不同蜂種蜂蟄傷致病及蜂毒毒理特點的研究進展

張 萍，宋小煒，楊麗南，張 凌，馬小平

不同蜂種蜂蟄傷致病及蜂毒毒理特點的研究進展

張 萍，宋小煒，楊麗南，張 凌，馬小平

蜂種；蜂蟄傷；毒理；特點；研究進展

蜂類是膜翅目中除外蟻科的昆蟲總稱，膜翅目又分為細腰目和廣腰目。蜜蜂和胡蜂均屬于同一門、同一綱的膜翅目，但分屬蜜蜂科和胡蜂科。胡蜂與黃蜂均屬于胡蜂科，但胡蜂屬廣腰亞目，黃蜂屬細腰亞目，是同一綱、目、科，不同亞目的蜂類。蜂毒是一種透明毒液，貯存毒囊中，由蟄針排出。其化學成分包括多肽類、酶類和非肽類物質。蜂毒對人體的損害機制包括直接毒性作用和其相關過敏反應引起的間接損傷，前者毒性與中毒劑量相關，即蜂蟄傷數目、蜂毒劑量與患者臟器損害程度呈正相關。不同蜂種蜂毒的半致死劑量不同，不同機體對同一蜂毒的敏感性也存在一定差異性。總體講，蜂蟄傷與蜂毒間具有劑量-效應關系。但是有少數機體對蜂毒特別敏感，甚至單個蜂蟄傷即可引起多器官功能衰竭[1]。

筆者對多個權威數據庫檢索發現，歐美等發達地區蜂蟄傷引起的多器官功能衰竭病例少見，對蜂蟄傷的研究方向集中在蜂毒引起的過敏反應、過敏性休克及其治療。而國內，重度蜂蟄傷呈地區性分布 （丘陵山區地貌省市高發），有明顯季節性（每年8～10月是高發期），故國內對蜂蟄傷致器官功能損害的報道研究較多，但主要是個案報道或對單一治療手段療效的研究，尚缺乏不同蜂種蜂蟄傷的器官功能損害程度對比及預后判斷。臨床中存在對不同蜂種蜂蟄傷可能導致的嚴重損傷早期病情評估不足、預后研判過于樂觀等問題[2]。因而筆者就不同蜂種蜂蟄傷臨床診治相關性與蜂毒毒理進行論述。

1 不同蜂種蜂蟄傷致病特點

襲人蜂類主要是社會性極強的蜜蜂科與胡蜂科，胡蜂科體型、毒性均遠遠大于蜜蜂科，更易引起重度蜂蟄傷。每年8～10月是為繁殖期，攻擊性最強。蜜蜂科毒液主要為多肽，呈酸性，僅工蜂（雌性）帶蟄刺，刺有倒鉤，僅蟄1次，蟄后毒囊殘留并持續釋放毒素；胡蜂科毒液以蛋白質為主，呈堿性，刺不帶倒鉤，可反復蟄刺人畜，毒性強于蜜蜂，攻擊性、護巢欲望強于蜜蜂[3]。

王興華等[4]報道了1項407例大樣本量蜂蟄傷研究，發現就蜂蟄傷致敏來說，蜜蜂組、胡蜂組和大黃蜂組的發生率差異無統計學意義（P＞0.05）；就多器官功能衰竭（肝腎功能衰竭、心肌損傷）來說，胡蜂組和大黃蜂組的發生率高于蜜蜂組（P＜0.05和P＜0.01），而同時大黃蜂組又高于胡蜂組（P＜0.05）。另外，該研究就266例有明確蜂蟄針數記錄的患者對比，發現就多器官功能衰竭發生率而言，蟄針＜5針組、5～15針組發生率僅為蟄針＞15針組的1/2 （P＜0.05）；就心肌損害發生率而言，＜5針組低于5～15針組（P＜0.05），與其他組別之間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

另外，上述報道[4]407例患者中，共死亡15例（3.69%），死因包括喉頭水腫窒息1例，急性肺水腫1例，顱內出血1例，過敏性休克2例，中毒性心肌炎、心律失常3例，多器官功能衰竭7例。可見過敏及多器官功能衰竭仍是蜂蟄傷的主要死因。但是，該研究中，重要臟器損害發生率依次為肝（46.19%）、心（37.59%）、腎（24.08%），這與主流觀點認為腎功能不全在蜂蟄傷中最常見的觀點相悖。因此，蜂蟄傷所致重要臟器損害是多樣性的，不同地區可能存在一定的差異性。

總體來說，胡蜂科蜂蟄傷比蜜蜂科更易造成多器官功能衰竭，因為胡蜂、大黃蜂毒液的毒性比蜜蜂強。大黃蜂組器官損害發生率稍高于胡蜂組，可能表明大黃蜂毒液的毒性比胡蜂毒液的毒性更強。但就蜂蟄傷致敏特點來說，胡蜂科與蜜蜂科無明顯差異；同時，蜂毒引起多器官功能衰竭發生率與蜂蟄針數目正相關。

目前尚無不同蜂種毒液的毒性強弱比較的文獻報道，王興華等[4]認為，器官損害差異性可能與不同蜂種毒液的毒性成分的差異有關。但張素方等[5]研究發現，屬于不同科的蜂種，它們的肥大細胞脫粒肽卻完全相同。筆者認為不同蜂種蟄傷導致損害差異性，還有待進一步對不同蜂種蜂毒成分進行分析研究。

2 蜂毒

2.1 毒理 蜂毒主要成分包括生物胺類，即組胺、乙酰膽堿等；肽類，即蜂毒肽（多肽溶血毒）、蜂毒明肽（多肽神經毒）、MCD肽等；酶類，有磷脂酶A2、磷脂酶B等。目前已知胡蜂科蜂毒肽含量較高，而蜜蜂科蜂毒的磷脂酶A2含量較高。國外有研究報道，小鼠靜脈注射蜂毒明肽的半數致死量（LD50）為4 mg/kg；國內有研究報道，小鼠腹腔注射蜂毒生理鹽水溶液和蜂毒肽的LD50為7.4 mg/kg和7.9 mg/kg。由于蜜蜂科、胡蜂科蜂類數量達數萬種，難以量化各蜂種蜂毒成分及含量對比。

2.1.1 蜂毒肽（melittin）[6]占蜂毒干重50%，其溶血機制為協同磷脂酶A2引起紅細胞膜脂質雙分子層形成小孔，致通透性改變。蜂毒肽是一種選擇性煙堿型膽堿能受體抑制劑，為蜂毒中分離的第一個廣譜殺菌的陽離子抗菌肽，可破壞代謝旺盛的微生物胞膜，致胞內溶物泄露，殺死致病細胞。

2.1.2 蜂毒明肽（apamin）[7]占蜂毒干重1%～2%，可通過血腦屏障，直接作用于神經中樞，興奮中樞，一方面介導免疫反應攻擊神經系統，另一方面直接破壞神經系統細胞外膜的磷脂膜，直接損傷神經，引起腦炎等疾病。

2.1.3 磷脂酶A2（phospholipase A）[8]占蜂毒干重12%，促進卵磷脂轉化為溶血卵磷脂，破壞血腦屏障，引起溶血。磷脂酶A2只有在蜂毒肽的協同作用下才能發揮溶血作用，促進紅細胞的溶解，故被稱為“間接的溶血毒素”。

2.1.4 透明質酸酶 (hyaluronidase)[9]占蜂毒干重2%～3%，是蜂毒的主要過敏原，也為蜂毒進入動物組織后滲透和擴散打開通道，具有很強的生物活性，被稱為蜂毒的“擴散因子”。

2.1.5 MCD肽 (mast cell degranulating peptide) 肥大細胞脫顆粒肽，占蜂毒干重1%～2%，可引起組胺釋放，低濃度MCD肽促進肥大細胞脫粒，進而引起炎癥反應。

2.2 病理生理 普通成人對蜂毒的敏感性波動于9.3%～28.7%[10]。蜂毒進入機體內后可通過血液和淋巴液吸收，主要分布于腎、肺、心、肝、小腸、關節、脾、肌肉忠，腦組織亦有少量分布。代謝后主要通過腎臟排泄，少量經糞便排出[2]。

2.2.1 對血液系統的影響 蜂毒肽與磷脂酶A2協同作用，引起紅細胞膜脂質雙分子層形成小孔致通透性改變；同時MCD肽引起肥大細胞釋放組胺、肝素、5-HT，使血管通透性增加，紅細胞壁通透性增加，胞內膠體滲出，致紅細胞處于低滲狀態而破裂，引起膠體滲出性溶血[11]。蜂毒導致溶血非常明顯，在極低濃度（1/10 000）下，即可發生溶血[8]。

2.2.2 對心血管系統影響 治療劑量下蜂毒有正性頻率和負性肌力作用，促進自律細胞Ca2+內流，抑制心室肌細胞 Ca2+內流[6，12]，導致心率增加，而血壓不同時升高。Yang等[13]發現，蜂毒肽會抑制豬心肌細胞Na+，K+-ATP酶活性。同時，蜂毒會通過誘導炎性介質產生而促使外周血管擴張，引起血壓降低。中毒劑量下會直接抑制心臟活動。

2.2.3 對免疫系統的影響 蜂毒可顯著提高白介素和免疫球蛋白的含量，同時蜂毒可以刺激垂體-腎上腺素系統，引起糖皮質激素分泌增加，直接作用于細胞免疫，產生抗炎活性。

2.2.4 對泌尿系統的影響 在蜂毒引起的人體器官功能衰竭中，腎臟損傷排首位。一方面，蜂毒會直接攻擊損傷腎組織[14]；另一方面，在上述溶血機制下，紅細胞、橫紋肌細胞大量被破壞，血紅蛋白、肌紅蛋白外漏，在腎臟形成管型，致腎小管堵塞、缺血壞死。同時，蜂蜇傷后釋放組胺等生物活性物質導致血壓下降，一定程度上使腎臟血流灌注減少。臨床表現為早期血紅蛋白尿，隨病情進展發展為少尿、無尿，肌酐、尿素氮水平飆升[15]，若無及時對癥處理，腎功能將不可逆下降。

2.2.5 對消化系統的影響 主要表現為對肝臟的損傷[16]，蜂毒素及其代謝產物作為抗原沉積在肝小葉中央區，與抗體結合形成免疫復合物激活補體，介導中性粒細胞及其他免疫細胞參與，引起肝細胞出血性壞死，嚴重者出現肝功能衰竭。臨床上常見總膽紅素、直接膽紅素、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶明顯升高，嚴重者可出現急性肝功能衰竭。

2.2.6 過敏反應 初次接觸蜂毒，體內產生IgE；再次接觸抗原，則機體迅速致敏，抗原與肥大細胞膜上的IgE結合，導致組胺、趨化因子等釋放，引起平滑肌痙攣，血管擴張，重者引起呼吸道肌群痙攣，喉頭水腫致死。

值得一提的是，蜂毒在治療劑量下對一些慢性疾病的治療也非常有意義。張啟明等[17]發現胡蜂毒對小鼠腫瘤細胞有直接殺傷作用和一定的治療作用。有研究[18]也證明蜂毒對多種體外實驗性腫瘤有殺傷作用。Hood等[19]報道了一種基于蜂毒的艾滋病療法，發現艾滋病病毒會被蜂毒肽有效摧毀。故對蜂毒的進一步研究會非常有前景。

3 小結

綜上，蜂毒主要成分包括生物胺類、肽類及酶類，其對人體的損傷主要是直接毒性作用和過敏反應引起的間接損傷，對人體腎臟、肝臟、血液系統等損害非常嚴重，合并多器官功能衰竭患者死亡率高。因此，需要在蜂蟄傷早期準確預判，超前保護各臟器功能，避免或延緩發展至多器官功能損傷。就致敏反應來說，蜜蜂科與胡蜂科蜂蟄傷無明顯差異；而在同樣蜇刺數目的胡蜂科蜂蟄傷比蜜蜂科蜂蟄傷更易造成人體器官功能嚴重損傷，同時多器官功能衰竭與蜂蜇針數目呈正相關。

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R 994.5

A

1004-0188（2016）04-0447-03

10.3969/j.issn.1004-0188.2016.04.039

2015-12-30）

國家自然科學基金青年基金項目（81400746）

610021成都，解放軍 452醫院腎病內科（張 萍，宋小煒，楊麗南，馬小平）；四川大學華西醫學院腎病內科（張 凌）

馬小平，E-mail:mxp5612@sina.com