慢性阻塞性肺疾病相關生物學標志物的研究進展

張蕾綜述，薛岑審校

（1.貴州醫科大學研究生院，貴州貴陽550004；2.貴州醫科大學附屬醫院呼吸內科，貴州貴陽550004）

慢性阻塞性肺疾病相關生物學標志物的研究進展

張蕾1綜述，薛岑2△審校

（1.貴州醫科大學研究生院，貴州貴陽550004；2.貴州醫科大學附屬醫院呼吸內科，貴州貴陽550004）

肺疾病，慢性阻塞性；生物學標記；呼吸道疾病；綜述

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是以持續氣流受限為特征的慢性氣道炎癥性疾病。近年來，由于環境污染日趨嚴重，COPD的發病率及死亡率也呈上升趨勢，已成為導致人類死亡的十大慢性疾病的第3位，占全球死亡總數的5.6%[1]。慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）是COPD的急性加重階段，是導致患者病情惡化，甚至死亡的重要原因。由于目前傳統的檢查手段所限，COPD/AECOPD的診斷及治療仍存在一定的難度。生物學標志物作為可客觀測定和評價某些病理、生理過程的特征性生化指標，其在COPD與健康人、COPD的不同時期的水平存在差異，或許可據此為COPD/AECOPD診斷及治療提供新的思路，本文就此作一綜述。

1 COPD相關生物學標志物的分類及優勢

目前，COPD的發病機制尚未完全闡明，現在普遍認為中性粒細胞、巨噬細胞等炎癥細胞引起的氣道、肺實質及肺血管的慢性炎癥使COPD的特征性改變。此外，蛋白酶-抗蛋白酶失衡、氧化應激等也與COPD的發生發展密切相關，故據此將COPD相關生物學標志物分為：（1）炎癥性生物學標志物，包括炎癥細胞及炎癥因子，如中性粒細胞、巨噬細胞、白介素（interleukin，IL）家族等；（2）蛋白酶和抗蛋白酶生物學標志，除較早即有報道的α-抗胰蛋白酶外，鎖鏈素、異鎖鏈素也是近年來國內外研究的熱點；（3）氧化應激類生物學標志物，包括過氧化氫、一氧化碳、一氧化氮等[2]。此外，不少研究還按照外周血液、痰液、呼出氣體、支氣管肺泡灌洗液等標本來源的不同將生物學標志物進行分類并取得了一定得進展。雖然目前尚不能根據生物學標志物來診斷COPD，但部分生物學指標的變化與COPD的病理改變一致[3]，且這些生物學標志物較少受到年齡、性別等因素的影響，在協助診斷COPD/AECOPD、判斷病情分級、評估預后等方面有著明顯優勢，這也是將生物學標志物應用于COPD/AECOPD中的理論基礎。

2 生物學標志物在COPD中的應用

目前，肺功能仍是COPD的診斷及分度的主要檢查手段，但對于合并肺大泡、重癥患者，肺功能檢查難以有效監測患者病情、評估預后等。是否存在更簡便易行、準確度更高的檢查手段來協助COPD診斷及分度，國內外學者對此進行了大量研究。

Wang等[4]比較了COPD患者、健康吸煙者、非吸煙者三組的血清IL-18水平后發現，與健康吸煙者及非吸煙者比較，COPD組IL-18水平明顯增高，且IL-18水平與肺功能呈明顯的負相關關系。Huang等[5]研究了COPD患者血清可溶性細胞間黏附分子-1（sICAM-1）的濃度，結果顯示，與健康對照組相比，COPD組血清sICAM-1水平明顯升高，并與COPD患者肺功能呈負相關，提示sICAM-1在協助COPD的診斷及分度方面具有良好的潛力。崔世超等[6]研究了轉化生長因子β（transforming growth factor β，TGF-β）在COPD患者、非COPD患者支氣管平滑肌細胞的表達水平，結果顯示與非COPD組比較，COPD組TGF-β水平明顯升高，并與第一秒用力呼氣容積占預計值的百分比（FEV1%）呈負相關，表明TGF-β可作為穩定期COPD患者病情評估的有效指標。另一項研究顯示，穩定期COPD患者血清IL-6水平越高，其全身炎性反應程度越重，且一秒呼氣容積（FEV1）下降程度與IL-6水平呈正相關，表明血清IL-6水平與COPD的發病密切相關[7]。上述研究表明，多種生物學標志物與COPD患者的肺功能存在相關性，在診斷及評估COPD等方面可能具有巨大潛力，但由于缺乏相關的定量研究，目前，尚難以將生物學標志物的水平作為COPD診斷及分度的標準，生物學標志物如何應用到COPD的診斷及分度中仍需進一步深入研究。

3 生物學標志物在AECOPD中的應用

3.1 協助診斷AECOPD由于缺乏準確的實驗室及輔助檢查手段，目前，AECOPD的診斷還僅是依賴臨床表現，2016年GOLD指南將AECOPD定義為：短期內COPD患者的呼吸道癥狀加重，超出了其日常的波動范圍，需要更改藥物治療。這項定義對認識AECOPD有重要作用，但存在一定的主觀性，對于AECOPD診斷的準確性仍有不足。因此，國內外學者圍繞這一方面進行了大量的研究，發現生物學標志物水平可反映AECOPD的情況，在協助診斷AECOPD方面有著獨特優勢。

Kersul等[8]檢測了17例AECOPD患者的痰中和血漿中IL-1β的水平，結果發現，患者在急性加重期痰中IL-1β水平較穩定期明顯增高，且兩組患者均明顯高于健康對照組；而對于血中IL-1β水平，急性加重組、穩定期組、健康對照組之間差異均無統計學意義，認為痰中IL-1β水平升高是預測AECOPD的有效指標。但由于此研究樣本量較小，可能造成試驗誤差，故仍需大規模病例研究論證該觀點。Ju等[9]對AECOPD患者進行了研究，并監測COPD急性加重后第1、5、14、30天血漿中肺泡表面蛋白D（surfactant protein D，SP-D）的水平，結果表明，SP-D水平按對照組、COPD穩定期組、AECOPD組的順序逐漸增高，且在COPD急性加重后第5天血漿SP-D水平達到最高，在第14天時出現SP-D水平下降，且下降持續至第30天，提示SP-D水平上調可能是AECOPD的生物學標志物之一，循環中SP-D水平可反映整個COPD穩定期的病情嚴重程度。Maclay等[10]的一項病例對照研究認為，血小板活化的敏感指標——單核細胞-血小板聚集體在COPD患者血液中的水平較健康對照組升高，并且在急性加重期進一步升高，此研究表明，單核細胞-血小板聚集體濃度升高可作為協助診斷AECOPD的新型生物學標志物之一，并有望成為AECOPD治療的新靶點。Polatli等[11]對比了急性加重期、穩定期的COPD患者及健康對照組血漿中血管性血友病因子（von Willebrand Factor，vWF）及纖維蛋白原的濃度，結果顯示，COPD急性加重期患者及COPD穩定期患者的vWF和纖維蛋白原水平均較對照組增高，并且COPD急性加重期患者升高的更顯著，認為根據vWF、纖維蛋白原水平可協助診斷AECOPD。國內學者[12]通過ELISA法檢測了78例AECOPD患者，40例COPD穩定期患者血清高遷移率族蛋白（Highmobility group protein B1，HMGB1）水平后發現，COPD穩定期組血清HMGB1水平較對照組升高，AECOPD組與COPD穩定期組較血清HMGB1水平明顯升高，提示血清HMGB1水平升高可協助診斷AECOPD；侯嘉等[13]的類似研究也有相似的結論。

3.2 區分AECOPD的誘因并指導用藥目前，研究認為，除細菌、病毒等感染因素外，環境及理化因素改變、穩定期不規范治療等非感染因素也是導致AECOPD的誘因[14]，也就是說，并非所有AECOPD的患者都需要使用抗生素治療，濫用抗生素可能會導致細菌耐藥、菌群失調、真菌感染等，從而加重病情。因此，區分COPD急性加重的誘因是感染性的還是非感染性的，或鑒別感染是由細菌還是病毒引起對臨床合理用藥至關重要。

Falsey等[15]對224例COPD的患者進行了隨訪研究，并檢測這些患者急性加重期及穩定期的血漿降鈣素原（procalcitonin，PCT）水平，根據誘因的不同將AECOPD患者分組，結果發現，由細菌誘發的急性加重的患者，其血漿PCT水平明顯高于穩定期，而病毒及其他非感染因素引起的AECOPD，其PCT水平與穩定期比較，差異無統計學意義。另有研究發現，當PCT水平大于0.25 ng/mL時，認為患者可能存在細菌感染，建議使用抗生素治療，認為血漿PCT水平可用于判斷COPD急性加重是否為細菌性感染所致[16]。C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）是能夠反映感染和組織損傷的急性期蛋白，Bafadhel等[17]經過研究發現，當其濃度大于48 mg/L時，肺炎的可能性大于AECOPD，敏感度高達91%，考慮CRP可能是區分患者是AECOPD還是肺炎的有效指標。研究發現，AECOPD患者痰中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平較穩定期升高，且由細菌感染引起的AECOPD的TNF-α升高更明顯，提示TNF-α可能與細菌感染誘發的AECOPD相關，相關機制尚需進一步研究[18]。陸召輝[18]跟蹤隨訪了112例AECOPD患者，并比較了不同病原體的AECOPD患者血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A protein，SAA）水平，結果顯示，細菌感染組大于肺炎支原體組大于急性加重其他原因組（P＜0.05），提示血清SAA在判斷AECOPD的誘因方面的獨特作用。一項關于AECOPD患者鼻病毒數量與血液中干擾素誘導蛋白10（interferon-gamma-inducible protein 10，IP-10）關系的研究認為[20]，IP-10與鼻病毒感染導致的AECOPD有著密切的聯系，可能是判斷鼻病毒感染誘發的AECOPD的有效生物學標志物。

3.3 判斷AECOPD的嚴重程度AECOPD嚴重程度的評價應綜合考慮患者急性加重前的用藥史、癥狀、動脈血氣、并發癥及其他相關實驗室檢查等。ATS/ERS 2004年的共識報告按可在家治療、需住院治療、需入住ICU治療將AECOPD分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級；2007年美國胸科學會年會上，按是否可增加藥物來控制、是否需全身使用激素和（或）抗生素治療、是否需住院或急診治療將AECOPD分為輕、中、重三級。雖然上述2種定義在評價AECOPD的嚴重程度方面具有一定的指導意義，但同樣存在一定主觀性，所以是否存在更敏感、更特異的生物學指標來判斷AECOPD的嚴重程度，這也是近年來國內外研究所關注的內容。

Zhao等[21]對159例住院的AECOPD患者進行了為期6個月的隨訪調查，結果表明，高血清和肽素水平不僅與AECOPD的嚴重程度相關，還與AECOPD患者6個月內的全因死亡率相關，認為血清和肽素水平是可判斷AECOPD疾病的嚴重程度及預后的生物學指標。宋艷紅等[22]的研究顯示，AECOPD組的血漿脂聯素水平與穩定期組及對照組比較明顯升高，并隨著病情穩定逐漸下降至正常，提示血漿脂聯素水平與AECOPD病情嚴重程度呈正相關。Tufvesson等[23]對43例穩定期COPD患者進行了跟蹤調查，調查截止至COPD患者出現急性加重或追蹤已達6個月，并監測痰中白三烯B4、8-異前列腺素、髓過氧化物酶活性等生物學標志物水平，結果顯示，在25例出現急性加重的患者中，痰中白三烯B4濃度在急性加重期較穩定期明顯增高，8-異前列腺素、髓過氧化物酶活性雖也有類似的傾向但無此升高明顯，表明痰中白三烯B4升高可提示COPD患者病情的惡化；而8-異前列腺素、髓過氧化物酶活性與COPD的關系有待進一步研究。

3.4 評估AECOPD的預后隨著COPD的患病率不斷上升，AECOPD的病死率也呈逐年上升趨勢。據文獻報道，住院的AECODP患者死亡率高達4%～30%[24]。因此，是否存在預測AECOPD預后及病死率的生物學指標，以便早期采取合理、積極的個體化治療方案，從而達到改善AECOPD患者預后、降低死亡率的目的，這也是近年來國內外學者們研究的熱點之一。

一項對99例AECOPD患者的跟蹤隨訪顯示[25]，高靈敏性心臟肌鈣蛋白T（hs-cTnT）的血清濃度在小于14.0、≥14.0～39.9、≥40 ng/L分別對應的病死率為4.6%、30.2%、58.3%，這表明AECOPD患者血清hs-cTnT升高程度與病死率呈正相關，檢測血清hs-cTnT水平可判斷預后。Rammaert等[26]對入住ICU的160名AECOPD患者的PCT水平與死亡率進行了相關性分析，結果顯示，死亡患者往往有較高的PCT水平，認為PCT是預測AECOPD患者死亡的一個獨立預測因子[HR：1.01，95%CI（1.00～1.03），P=0.018]。鎖鏈素是肺彈性蛋白降解的生物學標志物，Rabinovich等[27]對1 177例COPD患者及110名健康人的血清鎖鏈素水平進行研究，結果顯示，合并心血管疾病及動脈粥樣硬化的AECOPD患者血清鎖鏈素明顯升高，并且血清鎖鏈素還是AECOPD患者全因死亡率的獨立預測因子（P＜0.005），認為血清鎖鏈素是預測AECOPD患者并發心血管疾病風險及病死率的良好生物學標志物。

4 小結

由于COPD的復雜性，無論是COPD還是AECOPD，在診斷、病情分級、分度方面仍缺乏相關實驗室指標及輔助檢查手段。從上述國內外學者的研究不難看出，多種生物學標志物在COPD及AECOPD的診斷及分度，判斷AECOPD病情嚴重程度、觀察病情變化及指導治療方案等方面具有巨大潛力。本文從生物學標志物在COPD、AECOPD中的實用性方面著手，對COPD相關生物學標志物進行大量的篩選研究，對于指導COPD的診斷及治療等方面具有一定的臨床價值。然而，上述病例多為橫斷面研究，并且單一的生物學標志物難以反映COPD復雜的疾病過程，所以通過結合臨床干預手段以完善研究設計、采取多種生物學標志物組合方式進行研究、定量研究生物學標志物與COPD、AECOPD的關系等方面著手，盡早將相關生物學標志物應用到臨床工作中，為COPD、AECOPD的診斷及治療提供新的思路。

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△通訊作者，E-mail：xuecyuan123@163.com。