小兒丙型肝炎抗病毒治療進(jìn)展

喻增建綜述，金 生審校

（1.綿竹市人民醫(yī)院感染科，四川618200；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院/重慶醫(yī)科大學(xué)病毒性肝炎研究所，重慶400010）

小兒丙型肝炎抗病毒治療進(jìn)展

喻增建1綜述，金 生2審校

（1.綿竹市人民醫(yī)院感染科，四川618200；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院/重慶醫(yī)科大學(xué)病毒性肝炎研究所，重慶400010）

肝炎，丙型； 藥物療法； RNA，病毒； 兒童； 抗病毒藥； 治療應(yīng)用； 利巴韋林； 綜述

丙型肝炎病毒（HCV）感染無論是在成人還是兒童，都是全球嚴(yán)重的健康問題之一。據(jù)估計(jì)，全球約有2.5%的人群感染過HCV，而在發(fā)展中國家，其流行率可能更高[1-2]。在發(fā)達(dá)國家，相對(duì)于注射傳播，兒童HCV感染以垂直傳播更為常見；而在發(fā)展中國家，注射傳播仍是最常見的傳播途徑[1-2]。兒童期感染HCV自然清除率極低，54%～86%可形成慢性丙型肝炎（CHC），是慢性HCV感染的最主要原因[2]。兒童CHC常病情隱匿，僅有輕微的肝功能異常及炎性反應(yīng)和纖維化[2-4]。然而，隨著年齡的增長，纖維化的進(jìn)展，5%～10%可能在成長期發(fā)生肝硬化，2%～5%可能在成年期進(jìn)展為肝癌[2-3]。因此，堅(jiān)持有效治療兒童HCV感染，減輕其長期危險(xiǎn)和兒童慢性HCV感染是有必要的[5]。

1 治療對(duì)象和時(shí)機(jī)

兒童CHC通常表現(xiàn)為無癥狀感染，隨著時(shí)間推移有可能導(dǎo)致肝硬化和肝癌，其纖維化程度與年齡和感染時(shí)間有關(guān)[3]。對(duì)兒童CHC治療的目的是阻止疾病進(jìn)展及并發(fā)癥的發(fā)生，消除社會(huì)歧視，減輕托幼機(jī)構(gòu)壓力。從大眾保健角度看，兒童CHC雖并不能像成人CHC那樣給社會(huì)帶來嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)，治療CHC兒童仍可在一定程度上降低社會(huì)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[6]。目前被批準(zhǔn)的兒童抗病毒治療藥物作為干擾素（普通和聚乙二醇干擾素）。由于出生后前3年有自發(fā)血清轉(zhuǎn)化可能，因此不推薦對(duì)年齡小于2歲HCV感染者應(yīng)用干擾素治療；對(duì)轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高或有纖維化進(jìn)展的兒童，應(yīng)考慮治療[7]。

盡管有指南推薦，對(duì)于治療對(duì)象的選擇仍有爭議。不確定性即是原因之一，雖然兒童CHC可能會(huì)在治療中獲益，但大多CHC兒童并無臨床或?qū)嶒?yàn)室檢查關(guān)于炎癥或疾病進(jìn)展的證據(jù)。即便有輕到中度病變的兒童，其進(jìn)展至肝硬化和肝癌的概率仍然很低。雖然已證實(shí)部分兒童患者有治療應(yīng)答，也能耐受治療，但其費(fèi)用、療效、現(xiàn)有治療方案的不良反應(yīng)也會(huì)影響是否啟動(dòng)初始治療的決策，因而對(duì)治療對(duì)象的選擇仍有諸多問題需要解決。而且，在成人中新的治療方案不斷進(jìn)展，是否有望獲準(zhǔn)用于兒童抗HCV治療也值得期待，仍需臨床進(jìn)一步的證據(jù)積累。

2 治療方案

2.1 現(xiàn)有治療方案 對(duì)慢性丙型肝炎兒童，現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)方案是聚乙二醇干擾素α聯(lián)合利巴韋林（Ribavirin，RBV）口服治療24～48周。對(duì)HCV基因1和4型感染CHC兒童，推薦應(yīng)用RBV[15 mg/（kg·d）]聯(lián)合聚乙二醇干擾素（pegylated interferon，Peg IFN）α-2a每周180 μg/ 1.73m2或PegIFNα-2b每周60μg/m2，療程為48周；對(duì)HCV基因2和3型，方案與1和4型相同，療程為24周[3]。中國指南推薦，對(duì)于大于2歲的患兒，Peg IFN α-2a 104 μg/m2體表面積，Peg IFNα-2b 60 μg/m2體表面積，每周皮下注射1次，聯(lián)合RBV 15 mg/（kg·d），治療時(shí)間同成人[8]。謝新寶等[9]對(duì)7例1b型HCV感染患兒，根據(jù)年齡選用不同劑型的IFN-α治療，＞3歲選用Peg IFN α-2a，每周104 μg/m2皮下注射，療程為48周；≤3歲選用普通IFNα-2b，每次3 MU/m2，每周肌肉注射或皮下注射3次；RBV 10～15 mg/（kg·d），分2～3次口服，1例治療4周時(shí)HCV RNA＜1×103IU/mL，6例治療12周時(shí)HCV RNA＜1× 103IU/mL。

2.2 療效監(jiān)測(cè) 對(duì)治療方案的選擇除及時(shí)檢測(cè)CHC兒童感染HCV基因型外，以下幾個(gè)應(yīng)答指標(biāo)也常用于評(píng)估和預(yù)測(cè)療效：（1）快速病毒學(xué)應(yīng)答（rapid virologic response，RVR）：治療4周時(shí)不能測(cè)出HCV RNA；（2）延長RVR（extended RVR，eRVR）：治療4、12周時(shí)均不能測(cè)出HCV RNA；（3）早期病毒學(xué)應(yīng)答：分為早期部分應(yīng)答（治療12周時(shí)HCV RNA下降水平超過2 log10）和早期完全應(yīng)答（治療12周時(shí)HCV RNA不能測(cè)出）。（4）持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答：治療24周時(shí)不能測(cè)出HCV RNA。對(duì)HCV感染兒童中的特殊人群，如合并HBV或HIV感染，肝移植后患者，肝硬化患者等，臨床證據(jù)有限，治療選擇時(shí)僅有成人臨床數(shù)據(jù)作參考。

2.3 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)及處理 雖然標(biāo)準(zhǔn)治療方案已被證實(shí)確切有效，但Peg IFNα和RBV均有明顯的不良反應(yīng)，對(duì)患者的健康、依從性和生活質(zhì)量可能有潛在的影響，因此，在治療過程中有必要對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)。

常見的不良反應(yīng)主要為流感樣癥狀、骨髓抑制、貧血、生長障礙等[10-11]。臨床常見的表現(xiàn)主要有（1）全身性：肌肉關(guān)節(jié)疼痛，發(fā)熱，乏力，頭痛，體質(zhì)量減輕，生長緩慢；（2）血液系統(tǒng)：貧血，血小板減少，中性粒細(xì)胞減少；（3）消化系統(tǒng)：厭食，惡心/嘔吐，腹痛，腹瀉；（4）內(nèi)分泌系統(tǒng)：甲狀腺功能亢進(jìn)癥，甲狀腺功能減退癥；（5）視覺系統(tǒng)：視網(wǎng)膜病變，視神經(jīng)病變/神經(jīng)炎；（6）精神障礙：情緒變化、易激惹、失眠、抑郁、自殺傾向；（7）皮膚：皮炎、瘙癢、脫發(fā)、注射點(diǎn)反應(yīng)等。

流感樣癥狀如發(fā)熱、頭痛、肌肉疼痛、疲乏等普遍于治療最初幾天發(fā)生，通常于治療2個(gè)月左右消失。部分患者應(yīng)用干擾素后發(fā)生驚厥，是由于干擾素所致發(fā)熱反應(yīng)而引發(fā)的熱性驚厥；因干擾素所致驚厥與發(fā)熱有關(guān)，不同個(gè)體對(duì)干擾素的耐受程度不同，因此，選用干擾素應(yīng)個(gè)體化；而且一切能誘發(fā)或加重發(fā)熱的因素都應(yīng)避免，如合并感染主要是上呼吸道感染、長途奔波勞累、增加干擾素使用劑量等[12]。

近30%的患者會(huì)出現(xiàn)聚乙二醇相關(guān)的骨髓抑制，典型的表現(xiàn)是中性粒細(xì)胞減少和白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低[13-14]。通常于治療8周時(shí)細(xì)胞計(jì)數(shù)降至最低，可通過減少聚乙二醇干擾素劑量促進(jìn)細(xì)胞恢復(fù)；溶血性貧血被認(rèn)為是對(duì)RBV的氧應(yīng)激，常發(fā)生于治療4周左右[11]。近70%患者生長速度受影響，體質(zhì)量下降，應(yīng)用抗病毒治療時(shí)通常應(yīng)避開快速生長期[14]。一旦出現(xiàn)體質(zhì)量或體質(zhì)量指數(shù)下降水平超過10%，推薦減少RBV和Peg IFN α的劑量[3]。神經(jīng)精神紊亂是嚴(yán)重的不良反應(yīng)，常表現(xiàn)為興奮、易激惹，偶有情緒低落，抑郁癥，嚴(yán)重者有自殺傾向[15]。在兒童中一旦出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀，強(qiáng)烈提示停止該藥物治療。皮膚、甲狀腺和視覺系統(tǒng)不良反應(yīng)一般不常見[11]。

現(xiàn)有的治療方案有一定的療效，但臨床工作中應(yīng)警惕不良反應(yīng)的發(fā)生并進(jìn)行對(duì)癥治療等恰當(dāng)處理，以安全順利地完成治療療程[9，12]。新的藥物和治療方案的研發(fā)應(yīng)致力于進(jìn)一步提高療效，減少不良反應(yīng)，防止病毒變異。

3 抗病毒藥物研究進(jìn)展

隨著對(duì)HCV分子結(jié)構(gòu)和生活周期研究的進(jìn)展，新的抗HCV藥物也不斷涌現(xiàn)[16-21]。這些藥物大致可以分為2類，一類是直接抗病毒藥物（directly acting antivirals，DAAs），直接靶向病毒復(fù)制；一類宿主靶向抗病毒（host targeting antivirals，HTAs），影響宿主細(xì)胞蛋白，最大限度地阻止病毒復(fù)制。

3.1 DAAs DAAs通過特異性作用于HCV復(fù)制周期，抑制病毒復(fù)制而發(fā)揮作用。包括3類：NS3/4A抑制劑、NS5A抑制劑和NS5B抑制劑。

以DAAs為基礎(chǔ)的抗病毒方案包括DAA聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)方案、DAAs聯(lián)合RBV及不同DAAs聯(lián)合或復(fù)合制劑，3種方案可涵蓋幾乎所有類型的HCV感染者。即使醫(yī)療資源有限，也要在考慮患者意愿、病情及藥物可及性的基礎(chǔ)上，再?zèng)Q定優(yōu)先接受抗病毒治療的患者[8]。對(duì)成人CHC初治患者，基因1、4、5、6型首推復(fù)方單片哈維尼（Harvoni）[雷迪帕韋（1edipasvir）+索非布韋（sofosbuvir）]治療，療程12周，合并肝硬化的患者療程增至24周；或選用索非布韋+RBV治療，療程24周，若加用西咪匹韋（simeprevir），療程縮至12周，干擾素耐受患者可加用聚乙二醇干擾素（索非布韋+Peg IFN+RBV）方案，現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)顯示基因1、4型也可選用片劑組合Viekira Pak（paritaprevir+ritonavir+ombitavir+dasabuvir，PrOD）+RBV或復(fù)方單片PrO（paritaprevir/ritonavir/ombitavir）+RBV，無肝硬化患者療程12周，肝硬化患者延至24周；基因2型使用索非布韋+RBV治療12周，肝硬化患者延長至16周；基因3型推薦索非布韋+Peg IFN+RBV治療12周。干擾素不耐受僅使用索非布韋+RBV治療患者，療程需增至24周[22]。

由于HCV在感染宿主后很容易發(fā)生變異，故在DAAs被批準(zhǔn)用于臨床抗HCV治療時(shí)，其耐藥變異尤其是預(yù)存耐藥變異也得到廣泛關(guān)注。預(yù)存耐藥變異是指患者在接受DAAs治療前即已經(jīng)存在DAAs耐藥相關(guān)性突變。有研究顯示，HCV的預(yù)存耐藥突變?cè)谌澜绲牧餍新矢哌_(dá)58.7%，而且與地區(qū)及病毒基因型無關(guān)[23]。因此，在患者治療前篩查預(yù)存耐藥位點(diǎn)具有一定的臨床指導(dǎo)意義。DAAs能否用于兒童抗HCV治療，是否能獲得更大的益處，尚需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

3.2 宿主靶向抗病毒藥物（HTAs） HTAs通過影響參與HCV生活周期的宿主細(xì)胞成分來阻止HCV復(fù)制，是對(duì)抗各基因型HCV的理想藥物組合[24]。目前主要有micro-RNA122抑制劑和親環(huán)素抑制劑如阿拉泊韋（alisporivir）等，其對(duì)抗HCV治療的意義尚在臨床試驗(yàn)或評(píng)估研究中。

4 小 結(jié)

小兒CHC抗病毒治療的標(biāo)準(zhǔn)方案仍然是聚乙二醇干擾素聯(lián)合RBV。相關(guān)文獻(xiàn)顯示，CHC小兒對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療方案耐受性好。目前，關(guān)注的重點(diǎn)是不同基因型HCV感染者其持續(xù)病毒應(yīng)答情況可能不同，基因1型HCV感染者一直備受關(guān)注[25]。

抗HCV新藥DAAs和HTAs具有更強(qiáng)效，基因型覆蓋更廣，耐藥屏障更高，不良反應(yīng)更輕的特點(diǎn)，近年有望大規(guī)模用于成人抗HCV治療。理論上說，無IFN的治療方案更適用于兒童。但對(duì)于CHC兒童，尚缺乏其藥代動(dòng)力學(xué)、療效和安全性的臨床資料；鑒于人群的特殊性，也缺乏嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)資料和應(yīng)用共識(shí)或指南；鑒于其與標(biāo)準(zhǔn)治療方案費(fèi)用的差距，也影響了其在臨床中的推廣。因此，在大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明DAAs治療小兒CHC能獲得更好療效和更小不良反應(yīng)前，標(biāo)準(zhǔn)治療方案仍是合理的選擇。

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