替格瑞洛對急性冠脈綜合征患者動脈炎性反應及心功能的影響研究

徐風燕，張保儉，趙文麗

作者單位：830000 新疆維吾爾自治區烏魯木齊市，新疆維吾爾自治區中醫醫院心血管內科(徐風燕，張保儉)；新疆維吾爾自治區胸科醫院心血管內科(趙文麗)

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替格瑞洛對急性冠脈綜合征患者動脈炎性反應及心功能的影響研究

徐風燕，張保儉，趙文麗

作者單位：830000 新疆維吾爾自治區烏魯木齊市，新疆維吾爾自治區中醫醫院心血管內科(徐風燕，張保儉)；新疆維吾爾自治區胸科醫院心血管內科(趙文麗)

E-mail：18999177497@163.com

【摘要】目的探討替格瑞洛對急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者動脈炎性反應、血小板聚集率(PAR)及心功能的影響。方法于2014年1月—2015年2月選取在新疆維吾爾自治區中醫醫院心血管內科住院治療的ACS患者80例，根據就診順序，將其分為對照組和觀察組各40例。對照組在常規治療基礎上口服氯吡格雷，觀察組在常規治療基礎上口服替格瑞洛，用藥時間均為1個月，隨訪6個月。比較兩組治療前后的炎性因子水平、PAR、心功能指標、治療和隨訪過程中的不良反應發生情況。結果兩組性別、平均年齡、合并癥、疾病類型及既往心肌梗死史比較，差異無統計學意義(P>0.05)。治療前兩組超敏C反應蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、基質金屬蛋白酶9(MMP-9)及白介素6(IL-6)比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組hs-CRP、TNF-α、MMP-9及IL-6比較，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后兩組hs-CRP、TNF-α、MMP-9及IL-6與治療前比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。治療前兩組PAR比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組PAR比較，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后兩組PAR與治療前比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。治療前兩組舒張早期充盈峰速度與舒張晚期充盈峰速度比值(E/A)、左心室舒張末期直徑(LVEDD)及左心室射血分數(LVEF)比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組E/A、LVEDD及LVEF比較，差異有統計學意義(P<0.05)；治療后兩組E/A、LVEDD及LVEF與治療前比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。治療及隨訪期間，兩組均無重大不良心血管事件發生。結論替格瑞洛可以減輕ACS患者的動脈炎性反應，增強抗血小板聚集作用，改善患者心功能，且不良反應較少。

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂或侵襲，繼發完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎的一組臨床綜合征[1]。目前，ACS的標準化雙抗療法為阿司匹林聯合氯吡格雷。既往研究顯示，氯吡格雷的抗感染效果較好，可延緩動脈粥樣硬化形成；但其為嘌呤能受體(P2Y12)阻斷劑，需經過肝酶細胞色素(CYP2C19)的激活，而CYP2C19的基因具有多態性，個體差異較大，導致部分患者容易出現氯吡格雷抵抗或低反應，影響治療效果[2]。新型可逆性P2Y12阻斷劑替格瑞洛的抗感染效果較好，起效較快、無須激活，且個體差異較小，預后較好[3]。本研究旨在探討替格瑞洛對ACS患者動脈血管炎性反應、血小板聚集率(PAR)及心功能的影響，以期為該類疾病的臨床合理用藥提供參考。

1對象與方法

1.1研究對象于2014年1月—2015年2月選取在新疆維吾爾自治區中醫醫院心血管內科住院治療的ACS患者80例。ACS診斷標準參照《非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南》中的相關內容[4]。納入標準：冠狀動脈造影示，存在至少1處冠狀動脈血管狹窄程度>50%。排除標準：(1)溶栓治療后的急性心肌梗死患者，或經皮冠狀動脈介入治療術(PCI)后患者；(2)伴其他可引起炎性因子水平升高疾病的患者，如病毒、細菌感染、心內膜炎、心肌炎、風濕性心臟病、腫瘤及免疫性疾病等。本研究通過了本院倫理委員會的批準，納入患者均知情同意。

1.2研究方法根據就診順序，將納入患者分為對照組和觀察組各40例。通過查閱電子病歷的方法收集患者的一般資料，包括性別、年齡、合并癥、疾病類型及既往史。記錄并比較兩組治療前后的炎性因子水平、PAR、心功能指標、治療和隨訪過程中的不良反應發生情況。

1.2.1治療方法兩組患者均進行常規治療，包括吸氧、臥床休息及低脂低鹽飲食，同時給予患者降低血脂、擴張冠狀動脈及抗凝血治療。對照組在常規治療的基礎上，口服氯吡格雷(杭州賽諾菲圣德拉堡民生制藥有限公司，生產批號：130723)，首次負荷劑量為300 mg，維持劑量為75 mg/次，1次/d；觀察組在常規治療的基礎上，口服替格瑞洛(瑞典AstraZeneca AB，90 mg/片，生產批號：131218-9)，首次負荷劑量為180 mg，維持劑量為45 mg/次，2次/d。兩組用藥時間均為1個月。

1.2.2實驗室檢查(1)炎性因子：抽取患者清晨空腹肘靜脈血3 ml，采用ELISA法通過日立7170全自動生化分析儀檢測患者的超敏C反應蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、基質金屬蛋白酶9(MMP-9)、白介素6(IL-6)。其中hs-CRP試劑盒由加拿大BioCheck公司生產，TNF-α、IL-6試劑盒由北京Biosource公司生產，MMP-9試劑盒由美國ADL公司生產，所有操作嚴格按照試劑盒說明書進行。(2)PAR：抽取患者外周血3 ml，采用比濁法通過SPA-4型多功能血小板聚集儀(上海科達測試儀器廠生產)進行檢測，選取的致聚集劑為二磷酸腺苷。

1.2.3心功能檢查采用心尖四腔切面彩色多普勒超聲儀(美國通用公司生產)，檢測患者的舒張早期充盈峰速度與舒張晚期充盈峰速度比值(E/A)、左心室舒張末期直徑(LVEDD)及左心室射血分數(LVEF)。

1.2.4隨訪方法由本課題組醫務人員采用電話詢問的方式對患者進行隨訪，隨訪頻率為1次/月，隨訪時間為6個月，觀察并記錄患者的不良反應發生情況。

2結果

2.1兩組一般資料比較兩組性別、平均年齡、合并癥、疾病類型及心肌梗死病史比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表1)。

2.2治療前后兩組炎性因子水平比較治療前兩組hs-CRP、TNF-α、MMP-9及IL-6比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組hs-CRP、TNF-α、MMP-9及IL-6比較，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后兩組hs-CRP、TNF-α、MMP-9及IL-6與治療前比較，差異均有統計學意義(P<0.05，見表2)。

2.3治療前后兩組PAR比較治療前對照組和觀察組的PAR分別為(57.8±9.7)%、(58.4±8.2)%，兩組比較差異無統計學意義(t=0.742，P>0.05)；治療后兩組PAR分別為(39.5±6.6)%、(26.7±5.4)%，兩組比較差異有統計學意義(t=9.464，P<0.05)。治療后兩組PAR與治療前比較，差異均有統計學意義(t值分別為6.724、8.463，P<0.05)。

2.4治療前后兩組心功能指標比較治療前兩組E/A、LVEDD及LVEF比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組E/A、LVEDD及LVEF比較，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后兩組E/A、LVEDD及LVEF與治療前比較，差異均有統計學意義(P<0.05，見表3)。

2.5兩組不良反應及預后情況比較(1)治療期間，對照組和觀察組均無重大不良心血管事件發生，發生心絞痛的患者數分別為4、1例，經對癥處理后均好轉。(2)隨訪期間，對照組中發生出血2例，分別為牙齦出血和鼻出血；觀察組中發生鼻出血1例，呼吸困難2例。均未經處理自行緩解。

3討論

冠狀動脈內不穩定斑塊破裂，血小板在破裂處黏附形成動脈血栓，引起冠狀動脈發生不完全或完全閉塞，最終導致ACS發生。既往研究證實，炎性病變在ACS發病中起到關鍵作用[5]，冠狀動脈斑塊內部的炎性細胞及其炎性產物會破壞粥樣斑塊脂質中纖維組織的完整性，并降解細胞外基質，造成斑塊不穩定，促使其破裂，同時炎性病變還可以活化血小板，介導血栓形成[6]。炎性細胞及其炎性產物貫穿于ACS的全過程，是動脈粥樣硬化、斑塊沉積、血栓形成的始動因素[7]。可見，ACS本質上是一個慢性炎性病變的急性惡化過程，炎性病變在斑塊穩定到不穩定過程中有著重要作用，減輕冠狀動脈內的炎性反應可有效減緩ACS進展。

表1　兩組一般資料比較

注：a為t值

表2　治療前后兩組炎性因子水平比較±s)

注：hs-CRP=超敏C反應蛋白，TNF-α=腫瘤壞死因子α，MMP-9=基質金屬蛋白酶9，IL-6=白介素6；與治療前比較，aP<0.05

表3　治療前后兩組心功能指標比較±s)

注：E/A=舒張早期充盈峰速度與舒張晚期充盈峰速度比值，LVEDD=左心室舒張末期直徑，LVEF=左心室射血分數；與治療前比較，aP<0.05

王賀田等[8]通過研究發現，炎性反應細胞不僅出現在粥樣硬化斑塊中，全身血液循環中的炎性反應標志物水平也會升高，如hs-CRP、細胞間黏附分子-1(ICAM-1)、IL-6、TNF-α及MMP-9等，臨床上可以利用這些標志物來預測冠心病的嚴重程度和心血管意外發生風險。C反應蛋白(CRP)是一個傳統的炎性標志物，可與血管內皮細胞及其他細胞相互作用促進血管炎性反應，致使斑塊不穩定，引發血小板激活氧化、白細胞黏附、新血栓產生，因此CRP可被看做ACS的獨立預測因子[9]。hs-CRP以其較高的靈敏度和特異度，在炎性反應判斷、斑塊穩定性和心血管事件預測等方面具有很重要作用[10]。IL-6是一種白細胞趨化因子，能吸引嗜酸粒細胞、中性粒細胞、嗜堿粒細胞及T細胞等，誘導白細胞的趨附作用最強，是炎性反應的重要遞質之一。另外IL-6在白細胞免疫調節、血管內貼壁趨附遷移、炎性或毒物刺激反應及機體防御功能中起重要作用，而炎性反應白細胞的激活又可影響動脈粥樣硬化斑塊的穩定性[11]。有研究表明，IL-6參與了冠狀動脈粥樣硬化進程，是冠心病的獨立危險因素之一[8]。

替格瑞洛是一種新型抗血小板聚集藥，主要應用于治療ACS。與氯吡格雷不同，替格瑞洛是一種無需經肝細胞色素同工酶轉化的P2Y12受體拮抗劑，其與 P2Y12受體的結合是可逆的[12]，不會損傷血小板。當替格瑞洛在血液內代謝清除后，血小板的活性可恢復正常，從而減少消化道和顱內出血等并發癥的發生。此外，較多研究顯示，與氯吡格雷相比，替格瑞洛可顯著降低ACS患者的心源性病死率和卒中發生率，且不增加整體大出血發生率，在起效速度、血小板聚集抑制率及藥效維持時間等方面均優于氯吡格雷[13-14]，彌補了氯吡格雷個體差異大、起效慢、整體大出血發生率高等不足。也有研究顯示，替格瑞洛類抗血小板藥物可以有效抑制粥樣硬化斑塊進展[15]，其機制除抑制血小板聚集和血栓形成外，還可能與改善缺血低氧環境和抑制免疫反應有關。抗血小板藥物通過抑制炎性因子表達和免疫細胞遷移、增殖，減輕粥樣斑塊內炎性反應，同時延緩動脈粥樣硬化斑塊進展[16]。氯吡格雷同時具有抗感染作用，其機制可能是氯吡格雷能特異性阻斷血小板二磷酸腺苷(ADP)與受體結合，抑制血小板活化脫顆粒，進而抑制炎性因子釋放[17]。

本研究結果顯示，治療后觀察組患者的hs-CRP、TNF-α、MMP-9及IL-6水平均低于對照組，表明替格瑞洛的抗感染作用優于氯吡格雷。另外，治療過程中，對照組出現了4例心絞痛患者，而觀察組僅出現1例，說明替格瑞洛能有效降低患者的心血管事件發生率。隨訪過程中，對照組出現2例出血患者，觀察組出現1例，說明替格瑞洛不增加ACS治療后的出血事件。治療后觀察組患者的PAR低于對照組，說明替格瑞洛具有較強的抗血小板聚集作用；觀察組患者的E/A、LVEDD、LVEF也較對照組高，說明替格瑞洛可以改善患者的心功能。

綜上所述，替格瑞洛能降低ACS患者的炎性因子水平，減輕動脈炎性反應，增強抗血小板聚集作用，改善患者心臟功能，且不增加出血事件，值得在臨床上推廣應用。但由于本研究樣本量較小，隨訪時間也較短，故研究結論尚需大規模、多樣本、多中心，特別是針對我國居民的研究證實。

作者貢獻：徐風燕、張保儉進行試驗設計與實施、撰寫論文、成文并對文章負責；徐風燕、張保儉、趙文麗進行試驗實施、評估、資料收集；趙文麗進行質量控制與審校。

利益沖突：課題未涉及任何廠家及相關雇主或其他經濟組織直接或間接的經濟或利益贊助。無利益沖突。

作者聲明：文章為原創作品，數據準確，內容不涉及泄密，無一稿兩投，無抄襲，無內容剽竊，無作者署名爭議，無與他人課題以及專利技術的爭執，內容真實，文責自負。

參考文獻

[1]Zhang TT,Tian R,Zhang SY,et al.Clinical features of patients with premature acute coronary syndrome[J].Chinese Journal of Cardiology,2014,42(5):392-395.(in Chinese)

張婷婷，田然，張抒揚，等.早發急性冠狀動脈綜合征臨床特點分析[J].中華心血管病雜志，2014，42(5)：392-395.

[2]李韶南，劉震，羅義，等.細胞色素P450 2C19基因多態性與急性冠狀動脈綜合征患者氯吡格雷抵抗及預后關系[J].中華內科雜志，2013，52(11)：15-16.

[3]Steg PG,Harrington RA,Emanuelsson H,et al.Stent thrombosis with ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes:an analysis from the prospective,randomized PLATO trial[J].Circulation,2013,128(10):1055-1065.

[4]中華醫學會心血管病學分會，中華心血管病雜志編輯委員會.非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征診斷和治療指南[J].中華心血管病雜志，2012，40(5)：353-367.

[5]Wang XQ,Du NL.Inflammatory factors and acute coronary syndrome[J].New Medicine,2013,44(8):515-518.(in Chinese)

王曉琦，杜乃立.ACS相關炎癥因子研究進展[J].新醫學，2013，44(8)：515-518.

[6]Dang YP.Inflammatory markers,risk of mortality and non-fatal coronary events of acute coronary syndrome[J].Chinese Journal of Cardiovascular Research,2014,12(10):900-903.(in Chinese)

黨彥平.急性冠脈綜合征后炎癥標志物、死亡危險及再發非致死性冠狀動脈事件[J].中國心血管病研究雜志,2014,12(10):900-903.

[7]Li B,Lu CZ,Xia DS,et al.Variation and effect of the expression of platelet CD40ligand in patients with premature coronary heart disease[J].Shandong Medical Journal,2014,54(43):16-18.(in Chinese)

李彬，盧成志，夏大勝，等.早發冠心病患者血小板CD40配體表達變化及意義[J].山東醫藥，2014，54(43)：16-18.

[8]王賀田，李娟.急性冠狀動脈綜合征與炎性的關系[J].黑龍江醫藥科學，2010，30(6)：88-89.

[9]Chen SJ,Qi H,Wei M,et al.Investigation on correlation of senile acute coronary syndrome and C reactive protein[J].Chinese General Practice,2007,10(11):883-885.(in Chinese)

陳思嬌，祁虹，魏敏，等.老年急性冠脈綜合征與C-反應蛋白相關性研究[J].中國全科醫學，2007，10(11)：883-885.

[10]Jiao YG,Liu NF,Sun XN,et al.Significance of detecting serum soluble lectin-like oxidized low density lipoprotein receptor-I and high-sensitivity C-reactive protein in patients with acute coronary syndrome[J].Jiangsu Medical Journal,2014,40(20):2434-2437.(in Chinese)

焦云根，劉乃豐，孫曉寧，等.急性冠狀動脈綜合征患者血清sLox-1和hs-CRP檢測的意義[J].江蘇醫藥，2014，40(20)：2434-2437.

[11]章春艷.急性冠脈綜合征患者炎癥因子IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α及hs-CRP水平檢測[J].心腦血管病防治，2014，14(6)：488-489.

[12]Li J,Liu WX,Zhao YN,et al.The effect of ticagrelor on platelet aggregation ratio in patients with clopidogrel resistance[J].Chinese General Practice,2014,17(19):2231-2234.(in Chinese)

李江，劉文嫻，趙一楠，等.替格瑞洛在治療氯吡格雷抵抗患者時血小板聚集率分析[J].中國全科醫學，2014，17(19)：2231-2234.

[13]Li Y,Wang LZ,Zhang CL,et al. Effect and safety of tjcagrelor on patjents wjth unstable angjna undergojng selectjve percutaneous coronary interventjon[J]. Chinese General Practice,2015, 18(15): 1824-1827.(in Chinese)

李燕,王立忠,張春來,等.替格瑞洛對擇期行經皮冠狀動脈介入治療不穩定型心絞痛患者的療效及安全性研究[J].中國全科醫學, 2015, 18(15): 1824-1827.

[14]郭曉寧，牛永紅，逯春鵬，等.替格瑞洛對氯吡格雷抵抗的急性冠狀動脈綜合征患者臨床療效觀察[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2014，12(11)：1322-1323.

[15]涂金生，黃春蘭.氯吡格雷對非ST段抬高冠脈綜合征患者炎性因子及預后的影響[J].臨床合理用藥雜志，2015，8(3)：84-85.

[16]Sun DJ,Xing B,Chen ZH,et al.Influence of clopidogrel on relative inflammation factor of in patients with acute coronary syndrome after PCI[J].China Journal of Modern Medicine,2013,23(24):37-40.(in Chinese)

孫定軍，邢波，陳志華，等.氯吡格雷對急性冠脈綜合征PCI術后血清炎性因子的影響[J].中國現代醫學雜志，2013，23(24)：37-40.

[17]Luo BH.Influence of clopidogrel on the levels of plasma inflammatory factor and platelet activating factor in patients with unstable angina[J].Journal of Clinical Medicine in Practice,2012,16(7):75-77.(in Chinese)

羅北海.氯吡格雷對不穩定型心絞痛患者血漿炎性因子及血小板活化因子水平的影響[J].實用臨床醫藥雜志，2012，16(7)：75-77.

(本文編輯：王鳳微)

·論著·

【關鍵詞】急性冠狀動脈綜合征；替格瑞洛；動脈炎性反應；心室功能

徐風燕，張保儉，趙文麗.替格瑞洛對急性冠脈綜合征患者動脈炎性反應及心功能的影響研究[J].中國全科醫學，2016，19(1)：73-77.[www.chinagp.net]

Xu FY,Zhang BJ,Zhao WL.Effect of ticagrelor on arterial inflammatory reaction and cardiac function in patients with acute coronary syndrome[J].Chinese General Practice，2016，19(1)：73-77.

Effect of Ticagrelor on Arterial Inflammatory Reaction and Cardiac Function in Patients With Acute Coronary SyndromeXUFeng-yan,ZHANGBao-jian,ZHAOWen-li.DepartmentofCardiovascularMedicine,ChineseMedicineHospitaloftheXinjiangUygurAutonomousRegion,Urumqi830000,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the influence of ticagrelor on arterial inflammatory reaction,platelet aggregation rate(PAR) and cardiac function in patients with acute coronary syndrome(ACS).MethodsWe enrolled 80 ACS patients who were admitted into the Department of Cardiovascular Medicine of Chinese Medicine Hospital of the Xinjiang Uygur Autonomous Region from January 2014 to February 2015.According to the sequence of visiting doctors,the patients were divided into two groups:control group(n=40) and observation group(n=40).The control group was orally administrated with clopidogrel on the basis of conventional treatment,and the observation group was orally administrated with ticagrelor on the basis of conventional therapy,and the medication lasted for 1 month and the follow-up lasted for 6 months.Comparison was made between the two groups in inflammatory factor level,PAR,cardiac function,adverse reactions during treatment and follow-up.ResultsThe two groups were not significantly different in gender,average age,complications,category of disease and the history of myocardial infarction(P>0.05);after treatment, the levels of hs-CRP, TNF-α, MMP-9 and IL-6 of the two groups were significantly different from those before treatment (P<0.05).Before treatment,the two groups were not significantly different in hs-CRP,TNF-α,MMP-9 and IL-6(P>0.05);after treatment,the two groups were significantly different in hs-CRP,TNF-α,MMP-9 and IL-6(P<0.05).After treatment,the levels of hs-CRP,TNF-α,MMP-9 and IL-6 of the two groups were significantly different from those before treatment(P<0.05).Before treatment,the two groups were not significantly different in PAR(P>0.05);after treatment,the two groups were significantly different in PAR(P<0.05);the two groups had higher PAR after treatment than those before treatment(P<0.05).Before treatment,the two groups were not significantly different in E/A,LVEDD and LVEF(P>0.05);after treatment,the two groups were significantly different in E/A,LVEDD and LVEF(P<0.05);the two groups had higher E/A,LVEDD and LVEF than those before treatment(P<0.05).No major adverse cardiovascular events were observed in the two groups during treatment and follow-up.ConclusionTicagrelor can significantly reduce the arterial inflammatory response in patients with acute coronary syndrome.It can improve anti-platelet aggregation and cardiac function and reduce the adverse reactions.

【Key words】Acute coronary syndrome;Ticagrelor;Inflammatory cytokine;Ventricular function

收稿日期：(2015-09-27；修回日期：2015-11-23)

【中圖分類號】R 542.2

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.01.014

通信作者：趙文麗，830000 新疆維吾爾自治區烏魯木齊市，新疆維吾爾自治區胸科醫院心血管內科；