改善高血壓患者血管內皮功能的藥物治療進展

劉鑫　馬維紅

摘要：血管內皮是機體重要的旁分泌和內分泌結構，在多種生理活動中具有重要作用。血管內皮功能受損在高血壓的發生及發展中具有重要作用，積極治療血管內皮功能障礙對于高血壓及其并發癥的防治至關重要。筆者對高血壓患者血管內皮功能治療藥物進行綜述。

關鍵詞：血管內皮功能；高血壓；藥物

中圖分類號：R544.1 文獻標志碼：A 文章編號：1008-2409（2016）05-0121-04

高血壓是世界范圍內較為常見的疾病之一，血管內皮功能損傷在高血壓及其并發癥的發生、發展中發揮著重要作用。高血壓患者的血管內皮功能受到損傷，繼而導致內皮依賴性舒血管物質活性增加，進一步加重血管內皮功能損傷。臨床研究顯示，高血壓患者血管內皮功能損傷的作用機制可能與以下因素有關：血漿腎素濃度升高，導致腎素-血管緊張肽系統（RAS）激活；不對稱二甲基精氨酸（ADMA）合成增加，繼而導致一氧化氮（NO）含量降低；體內氧自由基過剩繼而引起氧化損傷。基于上述認識，近年來臨床提出了逆轉高血壓內皮功能損傷治療理念，其已成為高血壓藥物治療的新靶點。筆者就高血壓血管內皮功能治療藥物的研究現狀作一綜述。

1抗血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）藥物

1.1血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）與血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）

ARB與ACEI是當前臨床治療高血壓的常用藥物，能夠有效抑制血管內皮素（ET）以及血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的合成，促進緩激肽的生成，并且抑制AngⅡ所介導的氧化損傷，有效抑制NO的分解代謝，最終起到保護和改善血管內皮功能的作用。臨床研究發現，對高血壓患者應用ACEI類藥物治療能夠促進NO的生成，從而增強血管內皮功能。另有研究顯示，對高血壓患者應用氯沙坦治療，能夠有效降低去甲腎上腺素（NE）、ET以及醛固酮水平。由此可見，應用ARB以及ACEI類藥物治療高血壓均可通過抑制AngⅡ作用以及抑制交感神經活性等而起到保護血管內皮功能作用。

1.2 Ang-（1.7）

臨床研究發現，腎素血管緊張素系統（RAS）紊亂在高血壓的發生及發展中具有關鍵性作用。因Ang Ⅰ受到ACE作用能夠發生轉化而生成AngⅡ，同時還可受到肽鏈內切酶的作用而生成Ang-（1.7）。有研究顯示，Ang-（1.7）在特異性受體介導作用下，能夠產生AngⅡ拮抗作用，從而促進血管內皮細胞對NO的釋放，并可增強緩解肽的活性，起到擴血管作用。動物研究表明，在高血壓大鼠中應用Ang-（1.7）能夠通過調節一氧化氮合酶（NOS）表達而改善其血管內皮功能。但到目前為止，Ang-（1.7）尚未應用于臨床，其臨床推廣價值還有待進一步研究。

2外源性NO及NO前體物質

諸多研究資料顯示，NO缺乏在血管內皮損傷中具有關鍵性意義。由于血管內皮受損狀態下，血管平滑肌細胞對外源性舒血管物質具有的敏感性將極大提高。因此，有學者提出通過外源性補充NO或使用NO前體物質而增加NO含量，起到促進血管內皮損傷修復的作用。亞硝胺類藥物是一種含有亞硝基或者硝基結構的化合物，給藥后能夠快速代謝釋放出NO，從而增加NO含量，保護或增強大血管的彈性，但其對周圍血管阻力并無明顯影響，故對舒張壓并無明顯影響。這對選擇性調節脈壓及收縮壓治療具有重要意義，為高血壓的治療及藥物研究提供了新方向。左旋精氨酸是當前研究最多的胺類藥物之一，其進人體內后能夠在NOS的作用下發生轉化而生成NO，從而起到保護和改善血管內皮功能的作用。

3鈣通道阻滯劑（CCB）

CCB也是治療高血壓的常用藥物類型之一，其諸多通過抑制ET-1所具有的縮血管作用和增強血管平滑肌所具有舒血管作用而發揮降壓作用。近年來研究顯示，CCB具有一定的抗氧化能力，用于治療高血壓還可發揮一定的血管內皮功能保護作用，這對于預防或延緩部分高血壓相關性并發癥的發生及發展意義重大。

3.1抗氧化作用

研究顯示，機體氧化-抗氧化失衡在血管內皮損傷及高血壓的發生及發展中具有關鍵性作用。因抗氧化能力相對減弱以及氧化應激增強均是導致血管內皮功能受損的直接因素，主要特征為血管張力降低、順應性降低以及血管反應性降低等，臨床將上述病理生理變化過程稱為“血管功能重構”。另有研究顯示，體內活性氧含量增加與高血壓血管內皮功能失調具有顯著正相關性，NO降低以及氧自由基增加為其誘導因素。CCB具有抑制氧自由基以及其體內代謝產物等作用，從而抑制其所致血管內皮損傷。有動物實驗，CCB治療高血壓大鼠模型能夠通過提高谷胱甘肽過氧化物酶含量而發揮血管內皮保護作用。

3.2舒血管作用

CCB藥物可有效降低血管內皮細胞的通透性，并改善內皮依賴性血管的舒張功能，從而發揮治療作用。馮佩明等研究發現，對原發性高血壓患者應用CCB藥物硝苯地平能夠有效改善患者的內皮依賴性血管舒張功能，從而改善高血壓治療效果。

4抗氧化劑

氧化應激增強在高血壓及其血管內皮損傷中具有重要作用，因此，應用抗氧化劑輔助治療高血壓能夠起到保護血管內皮功能、改善臨床療效的作用。有研究顯示，包括抗氧化性維生素以及酶類在內的抗氧化劑用于治療高血壓能夠有效降低血壓水平，可抑制氧自由基的生成，重建氧化應激平衡關系，有效保護和修復血管內皮，從而阻礙或延緩高血壓及其靶器官損害的發生及發展。

5 B受體阻滯劑

p受體阻滯劑佐治高血壓能夠通過抑制ET-1的合成和釋放而起到保護和修復血管內皮的作用。臨床研究顯示，第三代非選擇性β受體阻滯劑卡維地洛具有強抗氧化性，其能夠促進NO的生成并抑制ET-1的釋放，維持體內NO與ET-1平衡，進而發揮保護和修復血管內皮的作用。奈比洛爾也可通過降低氧化應激水平以及氧化低密度脂蛋白（LDL）含量而發揮血管內皮保護作用。

6降脂藥物

近年來，臨床研究發現他汀類降脂藥物佐治高血壓能夠通過上調NOS而誘導內源性NO的釋放，且對于ET-1表達具有抑制作用，從而發揮保護和改善血管內皮功能作用。可能是由于他汀類藥物能夠下調LDL、血漿總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）等含量，減少其在血管內壁上的沉積，促進NO的合成并減少ET-1的合成。有研究顯示，對高血壓患者應用阿托伐他汀輔助治療，不僅能夠下調血脂水平以及血清炎性因子，還可調節NO與ET-1平衡，改善血管內皮功能。也有研究發現，辛伐他汀輔助治療高血壓合并高血脂不僅能夠下調血脂水平，且可降低ET并升高NO水平，且存在劑量依賴性，以辛伐他汀20 mg/d的ET、NO調節作用較優，這對于高血壓的治療決策具有重要參考價值。

血管內皮功能受損在高血壓及其靶器官損害的發生及發展中具有重要作用，早期評估和治療血管內皮功能受損對于高血壓的治療及改善臨床預后意義重大。藥物干預治療能夠在一定程度上保護血管內皮功能、逆轉血管內皮受損，從而改善臨床預后。目前，臨床用于保護或改善高血壓血管內皮功能的藥物種類頗多，臨床應根據患者的具體情況合理選擇用藥。