多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后的影響因素研究

陸敏秋，褚 彬，白硯霞，左杏果，吳夢(mèng)青，

石 磊，付麗娜，高 珊，房立娟，項(xiàng)秋晴

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·論著·

多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后的影響因素研究

陸敏秋，褚 彬，白硯霞，左杏果，吳夢(mèng)青，

石 磊，付麗娜，高 珊，房立娟，項(xiàng)秋晴

【摘要】目的探討臨床特征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、治療方案對(duì)多發(fā)性骨髓瘤(MM)預(yù)后的意義。方法選取2000年1月—2012年3月北京積水潭醫(yī)院血液科確診的初治MM并行化療、有完整隨訪(fǎng)資料的患者202例為研究對(duì)象，均采用化療，42例合并放療。記錄患者的性別、年齡、分型、有無(wú)重度貧血、血β2微球蛋白水平、C反應(yīng)蛋白水平、有無(wú)低蛋白血癥、血鈣水平、乳酸脫氫酶水平、骨髓漿細(xì)胞比例、骨病分級(jí)(MBD分級(jí))、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體力狀況評(píng)分(ECOG評(píng)分)、有無(wú)復(fù)雜核型(G顯帶核型分析)、有無(wú)淀粉樣變、有無(wú)腎損傷、有無(wú)截癱及是否達(dá)到完全緩解(CR)、有無(wú)沙利度胺維持治療(治療≥6個(gè)月)。隨訪(fǎng)至2015年3月，隨訪(fǎng)時(shí)間1.0～180.0個(gè)月。采用多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析各因素及采用生存曲線(xiàn)分析DS分期、ISS分期與MM患者總生存期(OS)、無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)的相關(guān)性；19例患者在確診后6個(gè)月內(nèi)死亡，采用多因素Logistic回歸分析早期死亡的影響因素；根據(jù)OS和PFS的共同影響因素及ISS分期對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)因素分層，分為高危組、中危組、低危組，分析不同危險(xiǎn)因素分層患者的預(yù)后。結(jié)果202例MM患者中53例(26.2%)達(dá)到CR，96例(47.5%)達(dá)到非常好的部分緩解(VGPR)，29例(14.4%)達(dá)到部分緩解(PR)，總有效率為88.1%。截至隨訪(fǎng)時(shí)間死亡120例。1、3、5、10年生存率分別為80.7%、70.6%、36.1%、7.6%。OS為1.0～180.0個(gè)月，中位OS為51.0個(gè)月；PFS為1.0～91.0個(gè)月，中位PFS為38.0個(gè)月。多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析結(jié)果顯示，年齡、重度貧血、低蛋白血癥、復(fù)雜核型、淀粉樣變、截癱、沙利度胺維持治療與OS有回歸關(guān)系(P<0.05)；年齡、重度貧血、復(fù)雜核型、截癱、沙利度胺維持治療與PFS有回歸關(guān)系(P<0.05)。不同DS分期患者OS比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.710，P>0.05)。不同DS分期患者PFS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.222，P<0.05)。不同ISS分期患者OS、PFS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為15.037及32.222，P<0.05)。單因素分析結(jié)果顯示，有無(wú)重度貧血〔32%(8/25)與6.2%(11/177)，χ2=0.512，P=0.039〕、有無(wú)淀粉樣變〔66.7%(4/6)與7.7%(15/196)，χ2=11.460，P=0.007〕患者早期死亡率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，淀粉樣變是早期死亡的獨(dú)立影響因素〔β=2.178，SE=0.915，Wald χ2=5.669，P=0.017，OR=8.826,95%CI(1.470，53.002)〕。不同危險(xiǎn)因素分層患者OS、PFS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。結(jié)論MM患者預(yù)后影響因素復(fù)雜多樣，高齡、合并重度貧血、低蛋白血癥、復(fù)雜核型、淀粉樣變、截癱的患者預(yù)后較差，沙利度胺維持治療的患者可獲得更長(zhǎng)的生存期，ISS分期較DS分期更有預(yù)測(cè)預(yù)后的意義，合并淀粉樣變患者早期死亡風(fēng)險(xiǎn)大。根據(jù)OS和PFS的共同影響因素及ISS分期對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)因素分層對(duì)預(yù)測(cè)患者預(yù)后有意義。

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一種血液系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤。由于血液中的漿細(xì)胞克隆性增生，導(dǎo)致體內(nèi)多器官損傷，患者最終出現(xiàn)骨質(zhì)破壞、貧血、腎功能不全、高鈣血癥及易感染等[1]。近年來(lái)，隨著硼替佐米、沙利度胺、雷利度胺等靶向新藥的應(yīng)用，MM患者總生存期(overall survival，OS)和無(wú)進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)較前延長(zhǎng)[2]。隨著療效及生存期的不斷延長(zhǎng)，需要重新評(píng)估MM的預(yù)后分層體系以及療效評(píng)判體系以指導(dǎo)治療。因此，了解新藥應(yīng)用情況下MM預(yù)后影響因素具有重要意義。本研究回顧性分析202例MM患者的臨床資料，統(tǒng)計(jì)OS和PFS，探討影響患者預(yù)后的主要因素。

1資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)(1)符合國(guó)際骨髓瘤工作組[3]診斷標(biāo)準(zhǔn)的初治MM患者。(2)有完整隨訪(fǎng)資料。

1.2臨床資料根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)選取2000年1月—2012年3月北京積水潭醫(yī)院血液科MM患者202例為研究對(duì)象，其中男127例，女75例；年齡29～84歲，中位年齡57歲；IgG型133例(65.8%)，IgA型28例(13.9%)，

本研究創(chuàng)新點(diǎn)：

隨著我國(guó)步入老齡化社會(huì)，多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)。近年來(lái)，多發(fā)性骨髓瘤的預(yù)后分層對(duì)治療的指導(dǎo)作用越來(lái)越受到重視。本研究的創(chuàng)新點(diǎn)在于：(1)對(duì)202例多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)15年的追蹤隨訪(fǎng)，完善臨床特征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，根據(jù)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞生物學(xué)特征并結(jié)合靶向新藥應(yīng)用來(lái)評(píng)估多發(fā)性骨髓瘤患者的預(yù)后和早期死亡的影響因素。(2)根據(jù)總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期的共同影響因素及ISS分期對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)因素分層，有效區(qū)分預(yù)后，指導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤的臨床治療，并指出以硼替佐米為主的化療方案可延長(zhǎng)高危組患者的無(wú)進(jìn)展生存期。(3)將沙利度胺維持治療納入到預(yù)后的相關(guān)性分析中，明確沙利度胺維持治療可有效改善生存期。此外，還對(duì)早期死亡患者的影響因素加以分析。本研究數(shù)據(jù)分析較為完整，全面深入地對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的預(yù)后因素進(jìn)行了評(píng)估，具有指導(dǎo)治療的價(jià)值。

IgD型9例(4.5%)，κ輕鏈型13例(6.4%),λ輕鏈型19例(9.4%)。

1.3治療方法均采用化療，其中42例合并放療。誘導(dǎo)化療方案：44例接受靶向藥物硼替佐米為主的PD化療方案(具體方案：硼替佐米1.3 mg/m2，第1、4、8、11天；地塞米松20 mg/d，第1、2、4、5、8、9、11、12天)；158例患者接受傳統(tǒng)化療方案，包括70例接受改良M2方案(具體方案：馬法蘭10 mg/d，第1～7天；洛莫司汀40 mg/d，第1天；長(zhǎng)春地辛4 mg/d，第1天；環(huán)磷酰胺600 mg/d，第2、4天；潑尼松60 mg/d，第1～7天)，48例接受VAD方案(具體方案：長(zhǎng)春地辛1 mg/d，第1～4天；吡柔比星15 mg/d，第1～4天；地塞米松20 mg/d，第1～4、9～12、17～20天)，40例接受MP方案(具體方案：馬法蘭10 mg/d，第1～7天；潑尼松60 mg/d，第1～7天)。患者接受化療1～12個(gè)療程。119例患者采用沙利度胺100～150 mg/d維持治療,24例患者采用干擾素300萬(wàn)U，1次/d，維持治療，14例患者采用雷利度胺15～20 mg/d維持治療，45例患者未采用維持治療。維持治療直至患者疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)。

1.4觀察指標(biāo)記錄患者的性別、年齡、分型、有無(wú)重度貧血〔血紅蛋白(Hb)<60 g/L〕、血β2微球蛋白水平、C反應(yīng)蛋白水平、有無(wú)低蛋白血癥、血鈣水平、乳酸脫氫酶水平、骨髓漿細(xì)胞比例、骨病分級(jí)(MBD分級(jí))[4]——根據(jù)全身骨骼X線(xiàn)片檢查結(jié)果分級(jí)、美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體力狀況評(píng)分(ECOG評(píng)分)[5]、有無(wú)復(fù)雜核型(G顯帶核型分析)、有無(wú)淀粉樣變、有無(wú)腎損傷、有無(wú)截癱及是否達(dá)到完全緩解(CR)、有無(wú)沙利度胺維持治療(治療≥6個(gè)月)等。療效判斷參照國(guó)際骨髓瘤工作組(IMWG)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[6]，分為嚴(yán)格完全緩解(SCR)、CR、非常好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)、CR后復(fù)發(fā)。總有效率=(SCR+CR+VGPR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.5隨訪(fǎng)所有患者隨訪(fǎng)至2015年3月，隨訪(fǎng)時(shí)間1.0～180.0個(gè)月，中位隨訪(fǎng)時(shí)間51.0個(gè)月。OS為患者確診至死亡或最后隨訪(fǎng)時(shí)間。PFS為患者開(kāi)始治療至PD或死亡時(shí)間。早期死亡為患者確診后6個(gè)月內(nèi)死亡。

2結(jié)果

2.1療效及患者生存情況202例患者中53例(26.2%)達(dá)到CR，96例(47.5%)達(dá)到VGPR，29例(14.4%)達(dá)到PR，總有效率為88.1%。截至隨訪(fǎng)時(shí)間死亡120例。1、3、5、10年生存率分別為80.7%、70.6%、36.1%、7.6%。OS為1.0～180.0個(gè)月，中位OS為51.0個(gè)月；PFS為1.0～91.0個(gè)月，中位PFS為38.0個(gè)月。

2.2預(yù)后分析

2.2.1OS的影響因素分析單因素分析結(jié)果顯示，不同性別、是否輕鏈型、不同C反應(yīng)蛋白水平、不同血鈣水平、不同乳酸脫氫酶水平、不同MBD分級(jí)、不同ECOG評(píng)分患者OS比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。不同年齡、有無(wú)重度貧血、不同血β2微球蛋白水平、有無(wú)低蛋白血癥、不同骨髓漿細(xì)胞比例、有無(wú)復(fù)雜核型、有無(wú)淀粉樣變、有無(wú)腎損傷、有無(wú)截癱、是否達(dá)到CR、有無(wú)沙利度胺維持治療患者OS比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表1)。

以單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量為自變量，以O(shè)S為因變量，代入多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，結(jié)果顯示，年齡、重度貧血、低蛋白血癥、復(fù)雜核型、淀粉樣變、截癱、沙利度胺維持治療與OS有回歸關(guān)系(P<0.05，見(jiàn)表2)。

2.2.2PFS的影響因素分析單因素分析結(jié)果顯示，不同性別、是否輕鏈型、不同血β2微球蛋白水平、不同C反應(yīng)蛋白水平、不同血鈣水平、不同乳酸脫氫酶水平、不同MBD分級(jí)、不同ECOG評(píng)分患者PFS比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。不同年齡、有無(wú)重度貧血、有無(wú)低蛋白血癥、不同骨髓漿細(xì)胞比例、有無(wú)復(fù)雜核型、有無(wú)淀粉樣變、有無(wú)腎損傷、有無(wú)截癱、是否達(dá)到CR、有無(wú)沙利度胺維持治療患者PFS比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表3)。

以單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量為自變量，以PFS為因變量，代入多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，結(jié)果顯示，年齡、重度貧血、復(fù)雜核型、截癱、沙利度胺維持治療與PFS有回歸關(guān)系(P<0.05，見(jiàn)表4)。

2.2.3臨床分期與預(yù)后的相關(guān)性202例患者中DS分期Ⅰ期7例、Ⅱ期9例、Ⅲ期186例，中位OS分別為(114.0±54.0)月、(81.0±36.8)月、(72.0±5.2)月，3組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.710，P>0.05，見(jiàn)圖1)。中位PFS分別為(91.0±30.5)月、(30.0±7.5)月、(28.0±3.2)月，3組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.222，P<0.05)；其中Ⅰ期與Ⅱ期患者中位PFS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.012)；Ⅰ期與Ⅲ期患者中位PFS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.036)；Ⅱ期與Ⅲ期患者中位PFS比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.417，見(jiàn)圖1)。

202例患者中ISS分期Ⅰ期75例、Ⅱ期84例、Ⅲ期43例，中位OS分別為(106.0±14.0)月、(72.0±11.6)月、(49.0±7.0)月,3組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=15.037，P<0.05)；其中Ⅰ期與Ⅱ期患者中位OS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001)；Ⅰ期與Ⅲ期患者中位OS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；Ⅱ期與Ⅲ期患者中位OS比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.486，見(jiàn)圖2)。中位PFS分別為(48.0±7.1)月、(26.0±2.9)月、(16.0±3.8)月,3組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=32.222，P<0.05)；其中Ⅰ期與Ⅱ期患者中位PFS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；Ⅰ期與Ⅲ期患者中位PFS比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；Ⅱ期與Ⅲ期患者中位PFS比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.099，見(jiàn)圖2)。

2.2.4早期死亡的影響因素分析19例患者早期死亡。單因素分析結(jié)果顯示，有無(wú)重度貧血〔32%(8/25)與6.2%(11/177)，χ2=0.512，P=0.039〕、有無(wú)淀粉樣變〔66.7%(4/6)與7.7%(15/196)，χ2=11.460，P=0.007〕患者早期死亡率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以有無(wú)重度貧血(有=1，無(wú)=0)、有無(wú)淀粉樣變(有=1，無(wú)=0)為自變量，以是否早期死亡(是=1，否=0)為因變量，代入多因素Logistic回歸模型，結(jié)果顯示，淀粉樣變是早期死亡的獨(dú)立影響因素〔β=2.178，SE=0.915，Wald χ2=5.669，P=0.017，OR=8.826,95%CI(1.470，53.002)〕。

2.2.5不同危險(xiǎn)因素分層患者的預(yù)后根據(jù)OS和PFS的共同影響因素及ISS分期對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)因素分層：(1)ISS分期Ⅱ期及以上合并高齡(≥60歲)、重度貧血、復(fù)雜核型、截癱等因素之一的患者為高危組；(2)ISS分期Ⅱ期及以上不合并上述因素的患者為中危組；(3)ISS分期Ⅰ期不合并上述因素的患者為低危組。202例患者中高危組76例(37.6%)、中危組80例(39.6%)、低危組46例(22.8%)，中位OS分別為(44.0±4.1)月、(79.0±3.9)月、(114.0±12.8)月，3組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=25.360，P<0.001)；其中中危組、低危組患者中位OS較高危組延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；低危組患者中位OS較中危組延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001，見(jiàn)圖3)。中位PFS分別為(15.0±1.2)月、(36.0±4.4)月、(58.0±14.5)月，3組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=33.933，P<0.001)；其中中危組、低危組患者中位PFS較高危組延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)；低危組患者中位PFS較中危組延長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001，見(jiàn)圖3)。

±s，月)

注：Hb=血紅蛋白，MBD分級(jí)=骨病分級(jí)，ECOG分級(jí)=美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體力狀況評(píng)分，CR=完全緩解，OS=總生存期

表2MM患者OS影響因素的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析

Table 2Multivariate Cox proportional hazards regression analysis of influencing factors for OS MM patients

變量βSEWaldχ2值P值OR值95%CI年齡-0.4680.2075.1070.0240.627(0.418,0.940)重度貧血-1.0030.28012.816<0.0010.367(0.212,0.635)低蛋白血癥-0.4900.2204.9750.0260.613(0.398,0.942)復(fù)雜核型-0.9070.3606.3390.0120.404(0.199,0.818)淀粉樣變-1.4570.4918.8050.0030.233(0.089,0.610)截癱-1.1140.3549.8870.0020.328(0.164,0.657)沙利度胺維持治療1.1380.22226.322<0.0013.120(2.020,4.818)

表4MM患者PFS影響因素的多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析

Table 4Multivariate Cox proportional hazards regression analysis of influencing factors for PFS MM patients

變量βSEWaldχ2值P值OR值95%CI年齡-0.4600.2094.8190.0280.632(0.419,0.952)重度貧血-0.9150.27311.2160.0010.400(0.234,0.684)復(fù)雜核型-0.9780.3448.0860.0040.376(0.192,0.738)截癱-1.2030.35411.5390.0010.300(0.150,0.601)沙利度胺維持治療1.0280.22421.146<0.0012.797(1.804,4.335)

注：OS=總生存期，PFS=無(wú)進(jìn)展生存期

圖1不同DS分期MM患者OS和PFS生存曲線(xiàn)

Figure 1Survival curves of OS and PFS of MM patients of different DS stages system

圖2　不同ISS分期MM患者OS和PFS生存曲線(xiàn)

Figure 2Survival curves of OS and PFS of MM patients of different ISS stages system

本組患者自2008年開(kāi)始使用以硼替佐米為主的PD化療方案，將2008年以后的患者(104例)進(jìn)行分析：高危組患者采用PD化療方案19例、未采用PD化療方案17例，中位PFS分別為(32.0±4.7)月、(18.0±2.1)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.896，P=0.015)；中危組患者采用PD化療方案17例、未采用PD化療方案19例，中位PFS分別為(33.0±10.3)月、(29.0±4.5)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.965，P=0.323)；低危組患者采用PD化療方案8例、未采用PD化療方案24例，中位PFS分別為(39.6±5.7)月、(41.1±3.6)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.563，P=0.437)。

±s，月)

注：PFS=無(wú)進(jìn)展生存期

圖3　不同危險(xiǎn)因素分層MM患者OS和PFS生存曲線(xiàn)

Figure 3Survival curves of OS and PFS of MM patients with different risk gradings

3討論

MM是增殖活性相對(duì)較低但不可治愈的漿細(xì)胞惡性腫瘤，患者的生存期差異很大，影響該病預(yù)后的因素很多，國(guó)內(nèi)外報(bào)道不一致[7-8]，目前還沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)的分層體系。而沙利度胺、雷利度胺、硼替佐米等新藥的應(yīng)用使一些常見(jiàn)的不良預(yù)后因素發(fā)生改變[9-10]。故在新的治療環(huán)境下如何進(jìn)行預(yù)后分層以指導(dǎo)治療，是目前研究的方向。本研究從臨床特點(diǎn)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，包括腫瘤負(fù)荷、遺傳學(xué)改變、疾病分期，并結(jié)合靶向新藥應(yīng)用來(lái)評(píng)估MM患者的預(yù)后。

本研究結(jié)果顯示，202例MM患者中88.1%的患者化療有效，其中26.2%達(dá)到CR。1、3、5、10年生存率分別為80.7%、70.6%、36.1%、7.6%，5年生存率與陶中飛等[8]的數(shù)據(jù)接近。單因素分析結(jié)果顯示，在腫瘤負(fù)荷和患者自身相關(guān)因素方面，年齡、重度貧血、低蛋白血癥、復(fù)雜核型、淀粉樣變、截癱與OS、PFS相關(guān)，其中年齡、重度貧血、復(fù)雜核型、截癱為OS和PFS的共同獨(dú)立影響因素，與國(guó)內(nèi)外的報(bào)道相似[7-8]，表明腫瘤負(fù)荷大小是決定生存期的重要因素。除常見(jiàn)的與腫瘤負(fù)荷相關(guān)的因素外，截癱也是患者OS、PFS縮短的獨(dú)立影響因素之一，本組14例患者因椎體破壞及椎旁腫物壓迫脊髓導(dǎo)致截癱，其中6例化療后肌力未能恢復(fù)，中位OS僅(14.0±6.9)個(gè)月，可見(jiàn)截癱后即使MM得到較好的控制，患者的生存質(zhì)量仍不可避免地下降。腎損傷被認(rèn)為是MM預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)后因素[11],本組資料雖顯示，腎損傷患者有更短的OS，但不是預(yù)后不良的獨(dú)立影響因素，目前研究認(rèn)為，這與硼替佐米及新一代的蛋白酶體抑制劑可克服腎損傷有關(guān)[12-13]，故在蛋白酶體抑制劑的新治療時(shí)代，腎損傷可能不再是獨(dú)立預(yù)后因素。

近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，染色體異常在MM患者和骨髓瘤細(xì)胞株中有極高的發(fā)生率，且這些染色體的改變與MM的發(fā)病、分期、預(yù)后及耐藥之間有著密切聯(lián)系[14]。本研究結(jié)果顯示，復(fù)雜核型是獨(dú)立預(yù)后因素，本組患者共19例染色體為復(fù)雜核型，涉及多條染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)的異常，其中8例患者涉及1號(hào)染色體異常，5例患者涉及17號(hào)染色體異常，OS明顯低于其他患者。國(guó)外近年來(lái)通過(guò)熒光原位雜交技術(shù)(FISH)檢測(cè)也顯示不良核型，如涉及1號(hào)及17號(hào)等染色體異位及相關(guān)基因表達(dá)的患者預(yù)后差，對(duì)化療不敏感，病情易進(jìn)展[15]。為了進(jìn)一步區(qū)別高危患者的預(yù)后和治療，梅奧診所(Mayo Clinic)依據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué)提出了骨髓瘤分層及根據(jù)危險(xiǎn)程度的治療策略，將患者進(jìn)一步分為標(biāo)危組和高危組，予以不同的治療，于2014年再次更新[16]。故對(duì)高危遺傳學(xué)的患者給予強(qiáng)化鞏固化療，如予硼替佐米及自體造血干細(xì)胞聯(lián)合治療以改善預(yù)后。

本研究對(duì)藥物治療對(duì)MM的預(yù)后影響進(jìn)行了研究，通過(guò)長(zhǎng)達(dá)15年的資料分析顯示，靶向藥物沙利度胺維持治療患者的中位OS達(dá)(108.0±14.1)個(gè)月，中位PFS達(dá)(42.0±6.1)個(gè)月，OS及PFS均顯著延長(zhǎng)，影響MM患者預(yù)后。沙利度胺已被證實(shí)具有抗血管增生和免疫調(diào)節(jié)作用，不僅作用于骨髓瘤細(xì)胞，而且作用于骨髓造血微環(huán)境，已廣泛應(yīng)用于骨髓瘤的治療[17]。MM患者化療后予以沙利度胺維持治療有助于控制PD，與干擾素維持治療相比，患者使用更簡(jiǎn)單，易于被患者接受。此外，另一個(gè)重要的靶向藥物硼替佐米提高療效和CR率國(guó)內(nèi)外均有報(bào)道[18-19]，但其對(duì)長(zhǎng)期生存影響的報(bào)道也相對(duì)較少。目前認(rèn)為，硼替佐米的應(yīng)用可克服一些細(xì)胞遺傳學(xué)預(yù)后不良因素，延長(zhǎng)生存期[20]。有研究認(rèn)為，在加入硼替佐米的不同治療體系下，預(yù)后分層可能會(huì)發(fā)生改變[21]。本研究對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)因素分層后顯示，硼替佐米治療可改善高危組的PFS，表明硼替佐米可克服預(yù)后不良的因素，延長(zhǎng)PFS。本研究從療效上分析顯示，深度緩解有助于改善患者生存，達(dá)到CR的患者獲得更長(zhǎng)的OS和PFS，但達(dá)到CR并非獨(dú)立預(yù)后因素，這可能表明，達(dá)到深度緩解后的長(zhǎng)期維持治療對(duì)預(yù)后更為重要。

本研究結(jié)果顯示，ISS分期與預(yù)后關(guān)系更密切，與Ⅱ期、Ⅲ期患者相比，Ⅰ期患者具有更長(zhǎng)的OS和PFS。而對(duì)于DS分期，Ⅰ期患者中位生存期雖長(zhǎng)達(dá)(114.0±54.0)個(gè)月，但與Ⅱ期、Ⅲ期患者并無(wú)差異，僅在PFS上與Ⅱ期、Ⅲ期患者有差異。表明在新藥治療時(shí)代DS分期對(duì)于評(píng)估預(yù)后的價(jià)值已明顯減小，但可用來(lái)評(píng)估腫瘤負(fù)荷，ISS分期對(duì)于評(píng)估預(yù)后更有意義。目前認(rèn)為，ISS分期的β2微球蛋白水平與患者腎功能有關(guān)[22]，腎損傷患者ISS分期晚，但由于蛋白酶體抑制劑在克服腎功能損害上具有優(yōu)勢(shì)，故在硼替佐米以及蛋白酶體抑制劑為主的治療方案中，ISS分期的預(yù)后分層意義未來(lái)可能會(huì)減弱。

本研究結(jié)果顯示，9.4%(19/202)患者早期死亡，略低于Beksac等[23]的報(bào)道。單因素分析顯示，淀粉樣變、重度貧血與早期死亡相關(guān)，多因素Logistic回歸分析顯示，只有淀粉樣變是早期死亡的唯一獨(dú)立危險(xiǎn)因素。MM合并淀粉樣變患者預(yù)后較差，尤其是淀粉樣變心臟受累，治療未緩解患者的中位OS僅為6個(gè)月[24]。有進(jìn)展性腎臟疾病及心臟淀粉樣變的患者，在血液學(xué)緩解后6個(gè)月器官病變才緩解[25]。有報(bào)道認(rèn)為，血β2微球蛋白水平是預(yù)測(cè)早期死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[26],血β2微球蛋白水平越高,早期死亡的可能性越大。一些染色體或遺傳學(xué)的異常，包括p53基因缺失等,也被認(rèn)為是MM早期死亡的危險(xiǎn)因素[27]。但在本研究中，并未得出這些結(jié)論，可能還要通過(guò)FISH檢測(cè)進(jìn)一步研究。

預(yù)后分層是為了使患者在規(guī)范化基礎(chǔ)上進(jìn)行個(gè)體化治療，以提高整體療效。隨著自體造血干細(xì)胞移植、硼替佐米、沙利度胺等靶向藥物的應(yīng)用，患者生存期得到延長(zhǎng)，從一定程度上可克服預(yù)后不良因素。這需要更多的數(shù)據(jù)去支持骨髓瘤的預(yù)后分層。

綜上所述，本研究從臨床特征和實(shí)驗(yàn)室檢查中顯示出，年齡、重度貧血、復(fù)雜核型、截癱為OS和PFS的獨(dú)立預(yù)后因素，達(dá)到深度緩解有助于改善預(yù)后，沙利度胺維持治療可明顯延長(zhǎng)OS和PFS；分期上ISS分期較DS分期評(píng)估預(yù)后更準(zhǔn)確；淀粉樣變是早期死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；根據(jù)OS和PFS的共同影響因素及ISS分期對(duì)患者進(jìn)行危險(xiǎn)因素分層，以硼替佐米為主的PD化療方案可延長(zhǎng)高危組的PFS。但本研究樣本例數(shù)較少，還需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步證實(shí)。以細(xì)胞和分子遺傳學(xué)為主的預(yù)后分層模式日益受到重視，本組資料僅有部分患者進(jìn)行FISH檢測(cè)，未來(lái)還需完善FISH檢測(cè)后進(jìn)一步總結(jié)并納入到分層體系中。

作者貢獻(xiàn)：陸敏秋進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集整理、撰寫(xiě)論文、成文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；禇彬、左杏果、吳夢(mèng)青、石磊、付麗娜、高珊、房立娟、項(xiàng)秋晴進(jìn)行試驗(yàn)實(shí)施、評(píng)估、資料收集；白硯霞進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。

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(本文編輯：陳素芳)

【關(guān)鍵詞】多發(fā)性骨髓瘤；預(yù)后；影響因素分析

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Influencing Factors for the Prognosis of Multiple MyelomaLUMin-qiu,CHUBin,BAIYan-xia,etal.DepartmentofHematology，BeijingJishuitanHospital,theFourthMedicalCollegeofPekingUniversity,Beijing100035,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the significance of clinical features,laboratory indexes and treatment regimen on the prognosis of multiple myeloma(MM).MethodsEnrolled 202 patients who were newly diagnosed with MM and had complete follow-up data in the Department of Hematology of Beijing Jishuitan Hospital From January 2000 to March 2012.All the patients underwent chemotherapy.Among them,42 patients underwent chemoradiotherapy.The observed indexes included gender,age,typing,having severe anemia or not,blood level of β2-microglobulin,C-reactive protein level,having hypoalbuminemia or not,blood calcium level,lactic dehydrogenase level,proportion of bone marrow plasma cells,bone disease grading(MBD grading),ECOG score,complex karyotype(G banding karyotype analysis),amyloidosis,renal injury,paraplegia,whether treatment achieved complete remission(CR) and whether thalidomide maintenance therapy was conducted or not(treatment duration≥6 months).Follow-up ended in March 2015,lasting for 1.0-180.0 months.Multivariate Cox proportionnal hazards regression analysis and survival curves analysis were conducted on the correlation of DS staging,ISS staging and other factors with the overall survival(OS) and progression free survival(PFS)of MM patients.A total of 19 patients died 6 months after diagnosis,and multivariate Logistic regression analysis was employed to investigate influencing factors for early death.According to common influencing factors for OS and PFS and ISS staging,the patients were divided into three groups:high risk group,average risk group and low risk group.The prognosis of the three groups was analyzed.ResultsAmong 202 MM patients,53(26.2%)patients had CR;96(47.5%)had very good partial response(VGPR);29 (14.4%) patients had partial remission(PR);the overall effective rate was 88.1%.By the end of follow-up,120 patients died.One-year,three-year,five-year and ten-year survival rates were 80.7%,70.6%,36.1% and 7.6% respectively.OS was 1.0-180.0 months,and median OS was 51.0 months;PFS was 1.0-91.0 months,and median PFS was 38.0 months.Multivariate Cox proportional hazards regression analysis showed that age,severe anemia,hypoalbuminemia,complex karyotype,amyloidosis,paraplegia and thalidomide maintenance treatment had regression relation with OS (P<0.05);age,severe anemia,complex karyotype,paraplegia and thalidomide maintenance treatment had regression relation with PFS (P<0.05).Patients with different DS stages were not significantly different in OS (χ2=1.710，P>0.05).Patients with different DS stages were significantly different in PFS (χ2=12.222，P<0.05).Patients with different ISS stages were significantly different in OS and PFS (χ2values were 15.037 and 32.222，P<0.05).Univariate analysis showed that patients with severe anemia 〔32%(8/25) vs.6.2%(11/177)，χ2=0.512，P=0.039〕 and amyloidosis 〔66.7%(4/6) vs.7.7%(15/196)，χ2=11.460，P=0.007〕 were significantly different from patients without them.Multivariate Logistic regression analysis showed that amyloidosis was an independent influencing factor for early death 〔β=2.178，SE=0.915，Wald χ2=5.669，P=0.017，OR=8.826,95%CI(1.470，53.002)〕.Patients with different risk gradings were significantly different in OS and PFS (P<0.001).ConclusionInfluencing factors for the prognosis of MM patients are complex and diverse,including advanced age,combined severe anemia,hypoproteinemia,complex karyotype,amyloidosis and paraplegia.Patients receiving thalidomide maintenance treatment have longer survival time.ISS staging has greater significance than DS staging in the prognosis.Patients combined with amyloidosis have higher risk for early death.Risk grading by common influencing factors for OS and PFS and ISS staging are of significance in the prognosis of patients.

【Key words】Multiple myeloma；Prognosis；Influence factor analysis

(收稿日期：2015-09-06；修回日期：2015-12-20)

【中圖分類(lèi)號(hào)】R 733.3

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.06.008

通信作者：白硯霞，100035 北京市，北京積水潭醫(yī)院血液科北京大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院；E-mail:bzz0205@sina.com

基金項(xiàng)目：北京市醫(yī)院管理局臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展專(zhuān)項(xiàng)經(jīng)費(fèi)資助(XMLX201502)
作者單位：100035 北京市，北京積水潭醫(yī)院血液科北京大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院