加味桂枝茯苓顆粒對大鼠前列腺增生組織血管內皮生長因子和堿性成纖維細胞生長因子表達水平的影響

李 峰，鄭 仿，閆家文，趙書曉，黃 新，馬林楓，鄭 藝，鐘新蘭，趙軍輝，伍松合

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加味桂枝茯苓顆粒對大鼠前列腺增生組織血管內皮生長因子和堿性成纖維細胞生長因子表達水平的影響

李 峰，鄭 仿，閆家文，趙書曉，黃 新，馬林楓，鄭 藝，鐘新蘭，趙軍輝，伍松合

【摘要】目的通過加味桂枝茯苓顆粒對大鼠前列腺增生組織中血管內皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)表達水平影響的研究，探討加味桂枝茯苓顆粒對良性前列腺增生癥(BPH)的作用機制。方法2013年1月—2015年6月，選取90只雄性SD大鼠，采用隨機數字表法將其分成正常組(A組，25只)和模型組(65只)，A組隨機取20只，模型組在驗證造模成功后隨機取60只，模型組采用隨機數字表進一步分為對照組(B組，20只)、加味桂枝茯苓顆粒組(C組，20只)、非那雄胺片組(D組，20只)。A組大鼠正常飼養，模型組造模，之后B組大鼠0.9%氯化鈉溶液灌胃，C組大鼠加味桂枝茯苓顆粒溶液灌胃，D組大鼠非那雄胺片溶液灌胃。于末次灌胃治療結束24 h后進行前列腺組織標本采集。記錄各組大鼠前列腺體積、前列腺增生指數，采用免疫組化SP法檢測VEGF、bFGF表達水平。結果B組前列腺體積、前列腺增生指數大于A組(P<0.05)；C組、D組前列腺體積、前列腺增生指數小于B組(P<0.05)。B組、C組、D組VEGF、bFGF表達水平高于A組(P<0.05)；C組、D組VEGF、bFGF表達水平低于B組(P<0.05)。結論加味桂枝茯苓顆粒通過降低大鼠前列腺增生腺體組織中VEGF、bFGF表達水平，進而縮小前列腺體積，降低前列腺增生指數，從而達到治療BPH的效果。

良性前列腺增生癥(benign prostatic hyperplasia，BPH)是引起老年男性排尿障礙的常見泌尿系疾病之一，發病率隨年齡增長而增高，50歲發病率為30%～50%，到80歲可達90%[1]。隨著工業社會的發展與人口老齡化的到來，BPH已成為現代社會困擾老年男性的常見疾病，其發病率呈逐年增高的趨勢，給家庭及社會帶來了巨大經濟負擔[2]。因此，對于BPH治療方法的研究與突破就顯得尤為迫切。

桂枝茯苓丸組方為桂枝、茯苓、牡丹(去心)、桃仁(去皮尖，熬)、芍藥各等分，原方功效為活血化瘀、緩消癥塊，治婦人宿有癥病，但其不獨用于婦女，亦可用于男子[3]。本研究組在大量的前期臨床研究中發現，BPH患者多以血瘀為主要病理變化[4]，濕熱蘊結為主要兼證，桂枝茯苓丸可明顯改善BPH患者因濕熱蘊結、瘀阻下焦所引起的下尿路癥狀(lower urinary tract symptoms，LUTS)，部分患者在經過以桂枝茯苓顆粒辯證加味的治療后，增生的前列腺明顯縮小，以LUTS為主的臨床癥狀顯著減輕[5]。本研究通過復制SD大鼠BPH動物模型，觀察加味桂枝茯苓顆粒對前列腺腺體大小變化和相關病理改變的影響，對其藥理作用及可能作用機制進行探討；并進行細胞因子〔血管內皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)〕表達水平的免疫組化研究，試圖從免疫學角度進一步探討BPH可能的病理機制以及加味桂枝茯苓顆粒在其中的可能作用機制。

1材料與方法

1.1實驗材料

1.1.1實驗動物SPF級雄性SD大鼠90只，體質量(220±25)g，購于廣西醫科大學動物實驗中心，動物編號為：SCXK(桂)2009-0002。

1.1.2實驗藥物加味桂枝茯苓顆粒：采用配方顆粒，由江蘇江陰天江藥業有限公司生產，原方為桂枝10 g、茯苓15 g、牡丹皮10 g、赤芍10 g、桃仁10 g，然后加入大黃6 g、王不留行15 g、澤瀉15 g組成；此處標注制劑單位為飲片劑量，其中配方顆粒1 g/袋，相當于中藥飲片劑量6 g。非那雄胺片：批號1010072，由Merck Sharp & Dohme Limited生產，由杭州默沙東制藥有限公司分裝，規格5 mg/片×10片/盒。制成粉狀物，溶于60 ℃蒸餾水，制成濃度為0.5 mg/ml飽和溶液，冰箱存儲。丙酸睪丸酮注射液：批號1104161，由天津金耀氨基酸有限公司生產，規格25 mg·ml-1·支-1×10支/盒，使用時溶于橄欖油中。橄欖油：西班牙生產，規格500 ml/瓶(作為丙酸睪丸酮的溶媒)。

1.1.3實驗試劑兔抗鼠VEGF單克隆抗體、兔抗鼠bFGF單克隆抗體、鏈霉菌素抗生物素蛋白-過氧化物酶(S-P)超敏試劑盒、二氨基聯苯胺(DAB)顯色試劑盒、磷酸鹽緩沖液(PBS)從北京中杉金橋生物技術有限公司采購。

本研究創新點：

良性前列腺增生癥(BPH)是引起中老年男性排尿障礙的最常見的一種良性疾病，BPH主要表現為組織學上的前列腺間質和腺體成分的增生。加味桂枝茯苓顆粒是根據廣西中醫藥大學唐乾利教授的經驗用方桂枝茯苓丸加減而成，為中成藥制劑，患者服用簡單，依從性較好，并且患者大多數為高齡男性，中成藥不良反應小，為廣大患者所接受。本課題將中醫治療女性疾病的理論應用于男性前列腺增生疾病的治療，以加味桂枝茯苓顆粒為被試因素，大鼠前列腺組織為受試對象，西藥非那雄胺為陽性參照，綜合應用分子生物學、生物化學等現代研究技術，在前期研究和臨床應用的基礎上，進一步探討加味桂枝茯苓顆粒對大鼠前列腺組織血管內皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)表達水平的影響，以期明確加味桂枝茯苓顆粒對前列腺新生血管產生和基質細胞生長干預的分子生物學機制，為中醫治療BPH提供理論依據，亦為中醫外科學的“活血祛瘀、以通為用”法則提供理論依據，為傳統中醫藥在該病的基礎研究提供新的思路。

1.1.4實驗儀器ACS-3A型電子計重稱(上海友聲衡器有限公司)，BH-2光學顯微鏡(OLYMPUS)，PHIAS-1000高清晰度彩色病理分析系統，Image-Pro Plus 6.0圖像分析軟件，恒溫箱(德國萊卡儀器公司)，全自動免疫組化染色儀(澳大利亞HESTION)。

1.2實驗方法

1.2.1分組2013年1月—2015年6月，將90只雄性SD大鼠在廣西中醫藥大學第一附屬醫院實驗中心適應性飼養(正常飼養，即將SD大鼠置于清潔鼠籠中，每日予以鼠糧及飲用水，無特殊藥物添加及人工干預)1周后開始實驗。采用隨機數字表法將其分成正常組(A組，25只)和模型組(65只)，A組隨機取20只，模型組在驗證造模成功后隨機取60只，模型組采用隨機數字表法進一步分為對照組(B組，20只)、加味桂枝茯苓顆粒組(C組，20只)、非那雄胺片組(D組，20只)。

1.2.2建立模型

1.2.2.1去勢A組大鼠正常飼養。模型組大鼠采用吳符火等[6]的方法造模，去勢〔參照原衛生部《新藥(西藥)臨床研究指導原則匯編》[7]〕，給予鹽酸氯胺酮注射液100 mg/kg腹腔麻醉，暴露陰囊；常規皮膚消毒，逐層切開大鼠陰囊，摘除雙側睪丸，殘端用1號無菌絲線結扎，止血徹底后，將陰囊全層縫合。

1.2.2.2注射激素觀察7 d，模型組大鼠頸部皮下注射溶于橄欖油的丙酸睪丸酮(丙酸睪丸酮注射液與橄欖油的比例為4∶1，濃度為5 mg/ml)，5 mg/kg，連續給藥21 d，給藥期間每7 d稱重并調整藥物注射劑量。

1.2.2.3造模樣品檢驗A組和模型組隨機選擇2只大鼠，以離斷頸椎法處死，將其置于解剖臺，采集大鼠前列腺組織，采用ACS-3A型電子計重稱稱量大鼠體質量、前列腺濕重，以容積法測量大鼠前列腺體積，計算大鼠前列腺增生指數(前列腺增生指數=前列腺濕重/體質量×100%)，然后保存于甲醛溶液中固定，HE染色，利用PHIAS-1000高清晰度彩色病理分析系統行病理學檢查，確定模型組大鼠前列腺存在細胞數量增多、體積增大的現象，證明造模成功。

1.2.3藥物治療A組大鼠正常飼養；B組大鼠0.9%氯化鈉溶液灌胃，2 ml/d；C組大鼠參考管家齊等[8]的方法，加味桂枝茯苓顆粒溶液灌胃，2 ml/d；D組大鼠參照蔡冰等[9]的方法，非那雄胺片溶液灌胃，2 ml/d。除A組外其余各組均連續灌胃治療30 d，每周測量1次體質量，以便準確調整藥物劑量。

1.2.4前列腺組織標本采集于末次灌胃治療結束24 h后進行前列腺組織標本采集。各組大鼠稱重并記錄，然后以離斷頸椎法處死大鼠，將前列腺組織整體摘除。標記并測量各項指標，然后置入裝有甲醛溶液的密閉容器存儲，全自動免疫組化染色儀進行后續免疫組化檢測。

1.2.5觀察指標及方法

1.2.5.1大鼠前列腺體積、前列腺增生指數采用ACS-3A型電子計重稱稱量大鼠體質量、前列腺濕重，以容積法測量大鼠前列腺體積，計算大鼠前列腺增生指數。

1.2.5.2VEGF、bFGF表達水平采用免疫組化SP法檢測VEGF、bFGF表達水平。前列腺組織石蠟切片經3缸二甲苯脫蠟45 min(每缸15 min)；100%、90%、75%梯度乙醇水化共30 min；3%過氧化氫(H2O2)中12 min；蒸餾水中5 min；磷酸鹽緩沖液(PBS)沖洗3次，5 min/次；滴加1∶4的胰酶液，37 ℃恒溫箱內孵育15 min；PBS沖洗3次，5 min/次；滴加50 μl 1∶10的羊血清，37 ℃恒溫箱內孵育15 min；傾去羊血清，勿洗，滴加兔抗鼠bFGF單克隆抗體50 μl，4 ℃冰箱孵育過夜，PBS沖洗3次，5 min/次；滴加兔抗鼠VEGF單克隆抗體50 μl，37 ℃恒溫箱孵育30 min，PBS沖洗3次，5 min/次；滴加S-P 50 μl，37 ℃恒溫箱孵育30 min，PBS沖洗3次，5 min/次；滴加新鮮配置的DAB溶液，BH-2光學顯微鏡下控制顯色；背景染色出現前終止染色，自來水沖洗，蘇木素復染20 s，自來水充分洗滌；0.5%鹽酸乙醇分化至切片變為紅色，投入自來水終止；0.25%氣水返藍，投入自來水終止；75%、90%、100%梯度乙醇脫水，20 min；經3缸二甲苯透明，共30 min；中性樹膠封固。采用PBS對抗體進行稀釋，其中VEGF、bFGF的抗體滴度均為1∶100；生物素標記的二抗及辣根過氧化酶標記的鏈霉卵白素滴度為1∶100。VEGF陽性表達為細胞質呈棕黃色改變，主要位于血管內皮細胞及血管周圍基質細胞胞質中[9]。bFGF陽性表達為細胞質呈棕黃色改變，主要表達于前列腺間質細胞、平滑肌細胞及血管內皮細胞胞質中[10]。在相同光強度的光鏡下，每張切片選取5個含有陽性染色顆粒數目多的區域，10×40視野拍照截圖，采用Image-Pro Plus 6.0圖像分析軟件計算出陽性表達細胞的積分光密度(integrated optical density，IOD)，取平均值作為VEGF、bFGF表達水平。用已知標準陽性片做陽性對照，用PBS代替兔抗鼠bFGF單克隆抗體作陽性對照。

2結果

2.1大鼠前列腺體積、前列腺增生指數比較4組大鼠前列腺體積、前列腺增生指數比較，差異有統計學意義(P<0.05)。B組前列腺體積、前列腺增生指數大于A組，差異有統計學意義(P<0.05)；C組、D組前列腺體積、前列腺增生指數小于B組，差異有統計學意義(P<0.05，見表1)。

2.2VEGF、bFGF表達水平比較4組VEGF、bFGF表達水平比較，差異有統計學意義(P<0.05)。B組、C組、D組VEGF、bFGF表達水平高于A組，差異有統計學意義(P<0.05)；C組、D組VEGF、bFGF表達水平低于B組，差異有統計學意義(P<0.05，見表2)。

Table 1Comparison of prostate volume and prostate hyperplasia index among each group

組別只數前列腺體積(ml)前列腺增生指數(mg/g)A組200.75±0.162.15±0.19B組201.40±0.19a3.47±0.27aC組200.86±0.18b2.29±0.25bD組200.82±0.15b2.26±0.22bF值61.13140.41P值<0.001<0.001

注：A組為正常組，B組為對照組，C組為加味桂枝茯苓顆粒組，D組為非那雄胺組；與A組比較，aP<0.05；與B組比較，bP<0.05

Table 2Comparison of the levels of VEGF and bFGF in the prostate tissue of rats among each group

組別只數VEGFbFGFA組201162746±2579362379126±51625B組203728454±363375a5236782±73315aC組202416866±344389ab2896576±64928abD組202356173±256429ab2863582±63269abF值229.588109.83P值<0.001<0.001

注：與A組比較，aP<0.05；與B組比較，bP<0.05；VEGF=血管內皮生長因子，bFGF=堿性成纖維細胞生長因子

3討論

BPH是引起中老年男性排尿障礙最為常見的一種良性疾病，主要表現為組織學上的前列腺間質和腺體成分的增生、解剖學上的前列腺增大(benign prostatic enlargement，BPE)、LUTS為主的臨床癥狀以及尿動力學上的膀胱出口梗阻癥狀[9]。目前認為，BPH發生和發展的生物學基礎是間質和腺體上皮這兩種前列腺組分的差異性生長方式[11]。形態計量學研究表明，BPH是以基質增生為主的疾病，在正常腺體中基質與上皮增生的比例為2∶1，在BPH中這個比例則升高為5∶1；平滑肌細胞的明顯增殖是基質細胞組分變化的主要特點[12]。由于其發病原因尚不完全清楚，主要以對癥治療為主，可分為以下4種：等待觀察治療、藥物治療、手術治療和微創治療[13]。但每種治療均有明顯的局限性：等待觀察治療常適用于癥狀較輕且無其他并發癥的患者；西藥治療雖然可以取得良好的治療效果，但是服藥時間長，不良反應大；手術治療目前在前列腺增生癥治療中仍起著不可替代的作用，特別是在重度前列腺增生患者中尤為重要，但是出血多、創傷大、術后恢復慢等缺點為廣大患者所不能接受；隨著微創技術在泌尿外科學領域的應用，微創治療特別是經尿道前列腺電切術(TURP)為目前國際公認的治療BPH的金標準[14]，但是仍然存在著大量的BPH患者因心血管、腦血管等各種基礎疾病而存在手術禁忌證[15]。所以中醫中藥治療以其不良反應小、患者依從性好而逐漸走進人們的視野[15]。

桂枝茯苓丸出自《金匱要略》，是張仲景治療婦科癥瘕的名方[16]。加味桂枝茯苓顆粒在原方(桂枝茯苓丸)的基礎上加大黃、王不留行、澤瀉，用以活血通便、清熱利濕之效而寓“以通為用”的法則。方中桂枝辛甘而溫，入經絡而宣通血脈，消瘀祛滯；桃仁苦甘而平，活血祛瘀，除癥瘕，增強桂枝化瘀消癥功效；茯苓淡滲利濕，通利小便；丹皮辛、苦寒，涼血而不留瘀，通經絡，破積血；芍藥以調和氣血，行血中之滯；澤瀉利水通淋，通調水道。通過辯證加減，諸藥相配，相輔相成，補腎氣，除淤血，通調水道[17]?？紤]BPH與婦科癥瘕相似的病理機制，依據“異病同治”的理論以及現代的制藥方法[18]，本研究組采用加味桂枝茯苓顆粒來治療BPH。

前列腺正常體積和生理功能依賴于對其產生影響的生長促進因子和生長抑制因子的相對的、動態的平衡[19]。BPH的發生有賴于新生血管的形成，而新生血管的形成與VEGF、bFGF及血管生成素密切相關[20]。近來有學者認為，BPH中相關的因子如VEGF、bFGF、CD34可以被藥物非那雄胺所抑制，導致增生組織中血管密度下降，從而使增生的前列腺腺體和間質萎縮，前列腺整體體積減小，因而BPH癥狀能夠相對減輕和緩解[21]。因此，研究VEGF、bFGF誘發血管新生和促進間質增長的作用，對于揭示BPH病因、為臨床開辟新的防治途徑有重要意義。本研究結果顯示，B組前列腺體積、前列腺增生指數大于A組，C、D組前列腺體積、前列腺增生指數小于B組，B、C、D組VEGF、bFGF表達水平高于A組，C、D組VEGF、bFGF表達水平低于B組；C、D組前列腺體積、前列腺增生指數、VEGF、bFGF表達水平無差異。提示加味桂枝茯苓顆粒、非那雄胺能夠使腺體和間質均出現萎縮，明顯縮小前列腺體積、降低前列腺增生指數；加味桂枝茯苓顆粒在治療前列腺增生方面與非那雄胺有著相似的機制，其機制可能是通過抑制BPH組織中VEGF、bFGF的表達及分布，使新生血管增生被抑制，造成增生的間質組織及腺上皮萎縮，抑制bFGF分泌可使BPH組織中成纖維細胞、基質細胞、平滑肌細胞萎縮、減少，進一步通過上皮-間質相互作用機制和血供的減少造成腺上皮萎縮[22]。

當然，本研究尚存在一定局限性，主要是檢測范圍相對較小，僅局限于VEGF、bFGF兩個因子，可進一步檢測前列腺組織的抗凋亡基因bcl-2、促增殖基因c-myc等基因的調控，更全面地明確加味桂枝茯苓顆粒對大鼠前列腺新生血管產生和基質細胞生長影響的分子生物學機制，此外，今后繼續密切關注學術動態，選擇更有意義的切入點開展深入研究。

綜上所述，加味桂枝茯苓顆粒通過降低大鼠前列腺增生腺體組織中VEGF、bFGF表達水平，進而縮小前列腺體積，降低前列腺增生指數，從而達到治療BPH的效果。另外，加味桂枝茯苓顆粒及非那雄胺對大鼠BPH的治療效果無差異，其長期治療效果及不良反應有待長期臨床觀察研究。

作者貢獻：李峰、鄭仿、趙書曉、黃新進行實驗設計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責；閆家文、馬林楓、鄭藝、鐘新蘭、趙軍輝進行實驗實施、評估、資料收集；伍松合進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：崔麗紅)

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一項研究對第三代芳香化酶抑制劑(AI)治療進展后的晚期激素受體陽性乳腺癌患者驅動基因的突變情況進行了探討分析。結果顯示，ESR1基因突變出現在AI治療耐藥后，將對臨床實踐決策產生影響。

一項納入10項隨機對照研究的薈萃分析顯示，氟維司群二線治療絕經后雌激素受體陽性晚期乳腺癌，氟維司群500 mg較250 mg和AI的療效均更好，而與依維莫司聯合依西美坦療效相當但毒副作用更少。

另一項納入全球范圍5項隨機研究，分別是二線內分泌治療的CONFIRM、China CONFIRM、FINDERI和FINDER2研究以及一線內分泌治療的FIRST研究。薈萃分析結果顯示，與其他治療手段相比，氟維司群500 mg能夠顯著提高晚期乳腺癌患者的臨床獲益率(CBR)達34%，OR=1.34。單獨分析其中二線治療的數據，也獲得了與總人群相同結果，OR=1.35。

(摘自《中國醫學論壇報》)

【關鍵詞】前列腺增生；加味桂枝茯苓顆粒；非那雄胺；血管內皮生長因子A；成纖維細胞生長因子2

李峰，鄭仿，閆家文，等.加味桂枝茯苓顆粒對大鼠前列腺增生組織血管內皮生長因子和堿性成纖維細胞生長因子表達水平的影響[J].中國全科醫學，2016，19(6)：693-697.[www.chinagp.net]

Li F,Zheng F,Yan JW,et al.Influence of flavored cassia twig tuckahoe particles on the expression of vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor[J].Chinese General Practice，2016，19(6)：693-697.

Influence of Flavored Cassia Twig Tuckahoe Particles on the Expression of Vascular Endothelial Growth Factor and Basic Fibroblast Growth FactorLIFeng,ZHENGFang,YANJia-wen,etal.DepartmentofUrologySurgery,theFirstAffiliatedHospitalofGuangxiUniversityofChineseMedicine,Nanning530001,China

【Abstract】ObjectiveTo explore the mechanism of flavored cassia twig tuckahoe particles in the treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH) by researching the influence of flavored cassia twig tuckahoe particles on the expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and basic fibroblast growth factor (bFGF).MethodsFrom January 2013 to June 2015,we selected 90 male SD rats.Using random number table method,we divided the rats into normal group (group A,n=25) and model group (n=65).After model building,we randomly selected 20 rats from group A and 60 rats from model group.The 60 rats selected from model group were further divided into three groups:control group (group B,n=20),flavored cassia twig tuckahoe particles group (group C,n=20) and finasteride group (group D,n=20) by randorn number table method.The rats of group A were normally fed;group B was given gavage with sodium chloride solution;group C was given gavage with flavored cassia twig tuckahoe particle solution;group D was given gavage with finasteride solution.Twenty-four hours after last gavage,prostate tissues were sampled,and we recorded the prostate volume and prostate hyperplasia index of each group;the expression levels of VEGF and bFGF were detected by immunohistochemical SP method.ResultsGroup B was higher than group A in prostate volume and prostate hyperplasia index (P<0.05);group C and group D were lower than group B in prostate volume and prostate hyperplasia index (P<0.05).Group B,group C and group D were higher than group A in the levels of VEGF and bFGF (P<0.05);group C and group D were lower than group B in the levels of VEGF and bFGF (P<0.05).ConclusionFlavored cassia twig tuckahoe particles can lessen prostate volume and prostate hyperplasia index by reducing the levels of VEGF and bFGF in the hyperplasia of prostate gland tissue of rats,thus achieving efficacy in BPH treatment.

【Key words】Prostatic hyperplasia;Flavored cassia twig tuckahoe particles;Finasteride;Vascular endothelial growth factor A;Fibroblast growth factor 2

(收稿日期：2015-06-02；修回日期：2015-12-15)

【中圖分類號】R 697.3

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.06.014

通信作者：鄭仿，530001 廣西南寧市，廣西中醫藥大學第一附屬醫院泌尿外科；E-mail：20611213@qq.com

基金項目：國家自然科學基金資助項目(81160485)
作者單位：530001 廣西南寧市，廣西中醫藥大學第一附屬醫院泌尿外科(李峰，鄭仿，趙書曉，黃新，馬林楓，鄭藝，鐘新蘭，伍松合)；廣西中醫藥大學外科學研究生(閆家文)；湖北民族學院附屬醫院 民大醫院耳鼻喉頭頸外科(趙軍輝)

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