《在2型糖尿病患者預混胰島素類似物起始、強化、轉換方案的臨床指導》解讀

姚斌

中山大學附屬第三醫院內分泌科

《在2型糖尿病患者預混胰島素類似物起始、強化、轉換方案的臨床指導》解讀

姚斌

中山大學附屬第三醫院內分泌科

預混胰島素治療方案是2型糖尿病胰島素治療中的常見方案。一項大型臨床研究調查了我國2009～2012年我國2型糖尿病患者的藥物治療情況：在我國口服藥和胰島素聯合治療的患者中，預混胰島素為最主要的胰島素治療方案，其次為基礎胰島素方案，餐時胰島素和餐時-基礎胰島素方案使用最少。可見，預混胰島素在臨床中占有重要的地位。預混胰島素包括預混人胰島素和預混胰島素類似物。

相比預混人胰島素，預混胰島素類似物更具優勢，其中的速效成分具有達峰時間更快、峰值濃度更高，而中效成分則能夠持續緩慢吸收，能夠更有效地控制餐后和空腹血糖。臨床醫生詳細掌握預混胰島素類似物的使用規則和方法，對提高糖尿病的治療大有裨益。國外權威雜志曾先后發表過類似共識和指南：2009年International Journal of Clinical Practice雜志發表了《門冬胰島素30在胰島素強化治療中的使用共識》，2015年Diabetes Therapy發布了《在2型糖尿病患者預混胰島素類似物起始、強化、轉換方案的臨床指導》，現重點將2015年預混胰島素類似物臨床應用指導的特點和主要內容做一簡要解讀，以饗讀者。

預混胰島素類似物在起始和強化胰島素治療及轉換治療方案中的證據

臨床中較常用的預混胰島素類似物包括門冬胰島素30和賴脯胰島素25/75。它們在胰島素的起始和強化治療以及轉換治療方案中均有充足的證據支持。

起始胰島素治療

1.預混胰島素類似物vs基礎胰島素類似物

一些研究比較了在起始胰島素治療中，起始預混胰島素類似物與起始基礎胰島素類似物的療效差異，為起始胰島素治療時選擇預混胰島素類似物提供了確鑿證據。

系統回顧研究顯示，起始胰島素治療時選擇預混胰島素類似物與基礎胰島素類似物相比，在整體血糖控制方面具有顯著的優勢。一篇基于八項研究的系統回顧顯示，起始預混胰島素類似物治療與起始基礎胰島素類似物治療相比，起始預混胰島素類似物降低糖化血紅蛋白的效果更具優勢。

2.起始預混胰島素類似物每日2次的證據

INITIATE研究納入了233例口服降糖藥控制不佳的2型糖尿病患者起始胰島素治療28周，門冬胰島素30組每日兩次注射(每次5～6IU)，甘精胰島素每次1次睡前注射(每次10～12IU)。結果顯示，與甘精胰島素相比，門冬胰島素30每日兩次治療組的平均糖化血紅蛋白水平更低(6.91% vs 7.41%，P＜0.01)，糖化血紅蛋白降幅更大(-2.79%±0.11% vs -2.36%±0.11%，P＜0.01)，糖化血紅蛋白達標率(≤7.0%)更高(60% vs 40%，P＜0.001)，且門冬胰島素30組無重度低血糖發生，與基礎胰島素組無顯著差異(基礎胰島素組1例)。

3.起始預混胰島素類似物每日1次的證據

OnceMix研究比較了2型糖尿病起始胰島素治療時，起始預混胰島素類似物門冬胰島素30和基礎胰島素類似物甘精胰島素每日1次的療效。26周后發現，門冬胰島素30組的糖化血紅蛋白平均降低1.41%，甘精胰島素組的糖化血紅蛋白平均降低1.25%，兩組差異有顯著意義(P=0.029)；并且門冬胰島素30組在晚餐后血糖和睡前血糖控制方面較甘精胰島素組有顯著優勢，晚餐后血糖門冬胰島素30組較甘精胰島素組降低0.52mmol/ L(P=0.04)，睡前血糖門冬胰島素30組較甘精胰島素組降低0.78mmol/L(P＜0.01)。

胰島素優化治療

1.預混胰島素類似物vs基礎-餐時胰島素

GALAPAGOS研究對比了門冬胰島素30每日1次或每日2次與甘精胰島素每日1次，根據需要加一次谷賴胰島素(基礎-餐時模式)。門冬胰島素30組有52.6%的患者糖化血紅蛋白達標(≤7.0%)，基礎-餐時胰島素組有43.2%糖化血紅蛋白達標(≤7.0%)，兩組之間的差異顯著(P=0.005)。

PARADIGM研究中，預混胰島素類似物每日1次、每日2次、每日3次序貫治療與甘精胰島素聯合賴脯胰島素每日1次、每日2次或每日3次注射追加方案對比，48周后的結果顯示，兩組的血糖控制、體重改變、低血糖發生率、注射次數和劑量增加幅度均無顯著差異。

以上兩個研究證實，在胰島素進階優化治療中，預混胰島素類似物與基礎-餐時模式在血糖控制方面無顯著差異，兩種治療方案都是可選方案。

2.基礎-餐時胰島素治療方案轉為預混胰島素治療方案

基礎-餐時胰島素治療方案轉換為預混胰島素治療方案的臨床證據相對較少。A1chieve研究中的一個亞組評估了從以甘精胰島素或NPH胰島素為基礎的基礎-餐時胰島素治療模式向預混胰島素類似物門冬胰島素30轉換的控糖效果。觀察24周后發現，糖化血紅蛋白與空腹血糖均較基線時顯著降低(P＜0.001)，低血糖發生率顯著下降(P＜0.05)，并且無嚴重不良反應。

預混胰島素類似物的治療方法推薦

起始預混胰島素類似物

1.起始預混胰島素類似物需考慮的因素

通常在起始胰島素治療時需要考慮到患者的長期依從性和后續需要進一步強化方案的方便性。如果患者的預期壽命比較短，起始方案的選擇則不必考慮是否方便轉為胰島素強化治療。表1和表2概括了起始預混或基礎胰島素時需考慮的因素及建議，未來轉為胰島素強化治療時需要考慮的因素及建議。

表1 起始預混或基礎胰島素時需考慮的因素及建議

表2 將來采取強化胰島素治療時需考慮的因素

2.預混胰島素類似物每日2次起始的初始劑量、劑量調整原則

預混胰島素類似物每日2次注射方案是比較常用的方案。①推薦起始劑量為12IU，早晚餐前按50%：50%比例分配。②根據空腹和晚餐前血糖調整劑量，每周調整劑量一次。③每一周到兩周增加2IU，直到患者血糖達標或經歷低血糖；當自我血糖監測發現血糖一直在目標范圍內，劑量調整可以暫時停止。④如果血糖＜4mmol/L或發生低血糖，則減少2IU。如果低血糖持續存在，患者應及時就醫。

3.預混胰島素類似物每日1次的初始劑量、劑量調整原則

如果患者在開始時不能接受每天2次注射，也可采用每天1次注射。①起始選擇一定的劑量后，之后逐漸調整劑量，兼顧降糖的安全性和方便性。②起始預混胰島素類似物每天1次時，應在餐前或餐后立即注射(通常是晚餐前/后)。③起始劑量通常為10～12IU，之后逐漸調整。

劑量調整原則可以總結為表3。劑量調整原則可能與中國指南有所不同，臨床醫生可根據臨床情況采用不同調整原則。

表3 劑量調整原則

在起始時，根據最近的3次餐前血糖的最低值來決定是否需要調整劑量。如果總劑量超過40～50IU，則需考慮分次注射。當增加胰島素注射的劑量[＞1IU/(kg·d)]但血糖仍未達標，則需考慮患者的飲食、胰島素順應性、注射技巧、注射部位是否出現了問題。2015年發表的《門冬胰島素30每日1次起始方案的臨床使用專家意見》指出，當每日1次使用預混胰島素類似物時，日劑量超過30IU[或超過0.4～0.5IU/(kg·d)]時，血糖仍未達標(HbA1c≥7%)，即考慮轉為每日兩次治療。

4.其他降糖藥的聯合使用原則

（1）聯合使用原則應符合當地的指南和用藥原則及中國的藥品說明書。

（2）二甲雙胍應一直堅持使用，除非不能耐受或禁忌(如腎功能不全)。

（3）每次1次預混胰島素注射時，可以繼續服用磺脲類降糖藥。但服藥時間不能與預混胰島素注射時間相同。每日兩次注射預混胰島素時，應停用磺脲類降糖藥。

（4）α-糖苷酶抑制劑可以繼續聯合使用。

（5）噻唑烷二酮類與胰島素聯用可加重水腫。

（6）在起始胰島素治療時，應考慮盡量減少非胰島素藥物的用量，二甲雙胍除外。

預混胰島素類似物優化治療

優化治療包括從預混胰島素類似物每日1次或僅注射基礎胰島素，轉為每日2次預混胰島素類似物治療。

1.什么時候開始啟動強化預混胰島素類似物每日2次注射治療？

在考慮轉換方案之前，應該將原有方案劑量充分調整，才考慮進一步強化方案。當患者的HbA1c水平超過目標水平3～6個月，并且沒有其他可逆轉的因素，如使用類固醇激素或飲食等。當出現以下情況時應進一步強化胰島素方案：餐后2h血糖高于10mmol/ L(180mg/dL)，餐后2h血糖與餐前血糖的差值≥3mmol/ L(≥54mg/dL)，當每日1次注射預混胰島素類似物最大劑量超過40～50IU時。

2.治療方案調整的原則

圖1為基礎胰島素每日1次或每日2次注射向預混胰島素類似物每日2次注射的轉換原則。轉換的實施方法為：①基礎胰島素轉預混胰島素類似物每日2次：等量轉換為預混胰島素類似物，將總劑量按50%：50%平均分配在早晚餐前；并注意要向患者強調預混胰島素類似物是餐前或餐后立即注射。②從預混胰島素類似物每日1次轉為每日2次：把一次的劑量按50%：50%平均分配在早晚餐，隨后根據患者血糖調整劑量。

3.預混胰島素類似物強化方案

當每日2次預混胰島素類似物注射血糖仍控制不佳時，可以考慮每日3次的治療方案。但每日3次的治療方案相對于每日1次或2次注射的治療方案來說，使用的相對較少。根據楊文英教授的1707研究，門冬胰島素30每日3次，開始治療時劑量可分配為1：1：2，隨后根據血糖情況進行調整。通常情況下，低比例預混胰島素類似物對大多數患者來說是適用的。但當患者出現嚴重的餐后高血糖，可以考慮使用速效和中效成分各占50%的中比例預混胰島素類似物。

由基礎-餐時胰島素注射方案向預混胰島素類似物每日2次的轉換

長期采用基礎-餐時胰島素注射方案并不能使所有患者血糖達標。有些患者不能堅持每日多次的胰島素注射，有些患者不能堅持頻繁的血糖監測，或認為使用兩種胰島素注射裝置比較麻煩。這時，治療方案轉換為預混胰島素類似物治療也許會是一個正確的選擇。還有一些患者，住院的時候會使用基礎-餐時胰島素注射方案，而出院后并不需要強度如此大的治療方案，也會選擇預混胰島素類似物的治療方案。

轉換的具體實施方法為：①劑量調整需堅持個體化原則；②胰島素總劑量減少20%～30%；③將總劑量按50%：50%的原則平均分配至早晚餐前；④劑量分配的比例受平時進餐習慣的影響；⑤每周調整劑量1～2次，先調整晚餐前劑量，隨后調整早餐前劑量；⑥安全是關鍵，遵循緩慢降糖的原則。此轉換的原則為經驗的總結，目前尚無隨機對照研究支持，臨床指導中推薦的方法僅供參考。

綜上所述，結合循證學證據和臨床指導可發現，預混胰島素類似物無論是用作起始胰島素治療、強化治療，在控制餐后血糖和糖化血紅蛋白方面均可實現滿意的療效，可實現每日1次、2次、3次注射，注射方式靈活，并且操作方法簡單，轉換原則清晰，依從性好。預混胰島素類似物為滿足不同患者的個性化需求提供了多種選擇。

圖1 基礎胰島素向預混胰島素類似物每日2次注射轉換路徑

圖2 每日1次預混胰島素類似物注射向每日2次注射轉換路徑

（選登自《藥品評價》）

10.3969/j.issn.1672-7851.2016.10.006