基于知識發現的張云鵬治療非酒精性脂肪肝的組方規律研究＊

徐燎宇，周 晴，余恒先，王 勇，李國正

（1.上海市中醫文獻館 上海 200020；2.中國中醫科學院中醫藥數據中心 北京 100700）

基于知識發現的張云鵬治療非酒精性脂肪肝的組方規律研究＊

徐燎宇1＊＊，周 晴1，余恒先1，王 勇1，李國正2

（1.上海市中醫文獻館 上海 200020；2.中國中醫科學院中醫藥數據中心 北京 100700）

目的：本研究應用知識發現技術開展名老中醫診療的組方規律研究。方法：本研究結合現代信息技術研究名老中醫特色經驗，采用不均衡條件下頻繁項、關聯規則等算法開展了張云鵬教授治療非酒精性脂肪肝的組方規律研究。結果：通過對303例非酒精性脂肪肝患者臨床資料的深入分析，成功挖掘基本證型核心方及脂肪性肝炎熱毒內蘊證配伍規律。結論：數據挖掘及知識發現用于名老中醫學術經驗研究是一種可行的方法。

知識發現 非酒精性脂肪肝 組方規律

張云鵬教授是全國名老中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師、上海市名中醫，從事中醫臨床、科研與教學工作50余載，張云鵬教授在學術上師宗仲景，精通傷寒，兼善諸家，融會貫通，強調臨床實效，重視系統觀念，主張多元辨證。張云鵬教授在乙肝、脂肪肝、肝硬化等多種疾病的治療上頗具特色，別有心得，積累了豐富的臨床經驗。

知識發現是確定數據中有效的、新穎的、潛在有用的、可被理解的模式的過程[1]，數據挖掘是其核心，是運用聚類分析、關聯分析、機器學習等特定算法，從數據中提取知識[2]。臨床實際過程（不包含臨床試驗）產生的大量數據具有不完整性、非重復性和一定的模糊性等特點，該類“真實世界”數據用傳統方法進行統計分析存在較大難度，而數據挖掘和知識發現恰好提供了適合該類數據的處理方法。我們開發并采用不均衡條件下的頻繁項及關聯規則算法開展了張云鵬教授治療非酒精性脂肪肝的核心方和配伍研究，深入分析其用藥規律和診治經驗，探討知識發現技術在名老中醫學術經驗研究的應用。

1 材料與方法

1.1 診斷標準

按照中華醫學會肝臟學分會脂肪肝和酒精性肝病學組制定的非酒精性脂肪肝病診療指南中B超診斷標準[3]：肝區近場回聲彌漫性增強（強于腎臟和脾臟），遠場回聲逐漸衰減；肝內管道結構顯示不清；肝臟輕至中度腫大，邊緣角圓鈍；彩色多普勒血流顯像提示肝內彩色血流信號減少或不易顯示，但肝內血管走向正常；肝右葉包膜及橫膈回聲顯示不清楚或不完整。

1.2 納入標準

參考《非酒精性脂肪肝診療指南》[3]制定：符合上述診斷標準；年齡在35-70歲；無飲酒史或飲酒折含乙醇量男性每周＜140 g，女性每周＜70 g；血清轉氨酶可有輕至中度增高。

1.3 排除標準

參考《非酒精性脂肪肝診療指南》[3]制定：年齡＜35歲或＞70歲者；有飲酒使者或飲酒折含乙醇量男性每周＞140 g，女性每周＞70 g；孕婦和哺乳期婦女；除外酒精性肝病、病毒性肝炎、藥物性肝病等可導致脂肪肝的特定疾病；腎功能不全；合并其他嚴重軀體和精神疾病者；依從性差者。

1.4 一般資料

選取2007年12月-2012年12月之間張云鵬教授門診病例303例，其中男性128例，女175例；年齡35-70歲，平均（50.0±3.4平均）歲。

1.5 數據分析

本研究中，專門開發了基于張云鵬教授診療特色的數據資源系統TCM-PMES[4]。所有病例數據通過雙錄入交叉核對方式采集至該系統，完整真實保存張云鵬教授診療經驗信息，并對數據進行結構化規范處理。針對本研究特點，開發特征算法，進行特征抽取，開發關聯規則和復雜網絡聚類算法，進行核心方及加減規律分析挖掘。

2 結果與分析

2.1 基本證型的核心方挖掘

通過對病例數據的分析，所有病例均包含痰瘀互結、肝絡不和證，此為本病基本證型。用藥分析發現，共有169味藥，其中20味常用藥及其使用頻率（由于數據存在不均衡性，故此處采用歸一化后的頻率）列在圖1中：

通過特征抽取計算，可以看出藥品頻次到荷葉時為2.55，生山楂時為2.35，結合臨床，我們把前10味藥作為張云鵬教授治療該病的基本用藥。在此基礎上，采用復雜網絡聚類算法進行核心方分析，見表1和圖2。

表1 非酒精性脂肪肝肝絡不和證核心藥物組合表

圖1 非酒精性脂肪肝常用的20味中藥及其使用頻次

表1和圖2的結果顯示，痰瘀互結、肝絡不和證（基本證型）的核心方：郁金、決明子、連翹、荷葉、海藻、萊菔子、澤瀉、丹參。結合臨床進行結果分析發現，其他幾組藥物組合則分別與各兼夾證有內在關聯。

2.2 熱毒內蘊兼證的配伍規律

熱毒內蘊證（脂肪肝性肝炎階段）患者共有194例，在這些病案中除去核心方中8味，共用137味藥，其中常用20味藥及其使用頻率列在圖3中。藥品頻次到六月雪時為161，共2味，前2味變化較小；生山楂91次，發生銳減，提示前兩味藥是該證型最主要加減用藥。

通過對以上頻繁項進行關聯分析，將強關聯的藥物組合列在表2中。

從表2可以看出，垂盆草頻次最高，是熱毒內蘊兼證下的最常用藥物，垂盆草、六月雪頻繁關聯度最高，表明熱毒內蘊兼證時，該藥對組合概率最高，垂盆草、六月雪、龍膽草或垂盆草、六月雪、龍膽草、平地木關聯頻繁項數分別為89、56，顯示此三味或四味藥常組合使用，是熱毒內蘊兼證下的常用藥組。

在此基礎上，采用復雜網絡聚類算法進行分析，見表3和圖4。

圖2 非酒精性脂肪肝肝絡不和證核心藥物組合圖

表2 非酒精性脂肪肝熱毒內蘊兼證藥物關聯度表

圖3 非酒精性脂肪肝熱毒內蘊證常用的20味中藥及其使用頻次

表3和圖4的結果顯示，熱毒內蘊兼證核心加減處方是：垂盆草、六月雪、平地木、陳皮、龍膽草、生山楂，此結果與上關聯分析結果一致。聚類中出現的其他藥物組合也側證了臨床診治的復雜性，多種疾病重疊，證型往往兼夾，用藥也隨之靈活變化。

3 討論

脂肪肝是指肝細胞脂肪變性引起的病變。脂肪肝臨床分為3個階段：一是單純性脂肪肝階段；其次為脂肪肝性肝炎階段，常伴肝功能指標異常；第三為脂肪肝性纖維化階段，病理表現為肝小葉有纖維性修復和增生。張云鵬教授認為該病主要病機是痰瘀互阻、肝絡不和[5]，貫穿于整個脂肪肝發生發展的全過程。在單純性脂肪肝治療上，張云鵬教授抓住痰瘀互阻、肝絡不和這一基本病機，法寓活血化痰、疏肝和絡，調代謝，降血脂。前期報道以該法為主，多向調節進行臨床干預，療效確切[6]。張云鵬教授診治單純性脂肪肝，創制了降脂理肝湯：丹參、決明子、郁金、澤瀉、海藻、荷葉，其基本方意通貫于脂肪肝病程演化各階段診治中。該方組中的澤瀉、決明子有利水瀉濁之效，現代藥理研究表明兩藥有降脂作用[7-11]；丹參活血通絡，郁金疏肝化瘀；海藻化痰軟堅，荷葉升清降濁。六藥配合，以達調節機體整體代謝與局部攻堅相結合的療效。本次采用數據挖掘算法對張云鵬教授的臨床診治病例進行核心方挖掘，所得核心方為丹參、決明子、郁金、澤瀉、海藻、荷葉、連翹、萊菔子，與常用方相比，增加了萊菔子、連翹兩味藥。我們對此次研究結果進行了分析，并請教張云鵬教授。張師指出，這兩味藥雖未包含在此前的常用基礎方中，但確是其近年來臨床診治脂肪肝的常用藥物，是基礎方的發展。張云鵬教授認為萊菔子具有消食和降氣化痰之功效，《本草綱目》謂其長于利氣，與本病痰瘀互阻、肝絡不和的基本病機十分契合，且現代研究也表明從中分離出的β有谷甾醇成分具有降低血清膽固醇、預防冠狀動脈粥樣硬化的作用[12-13]。連翹可入心、肝、膽諸經，有清熱解毒、散結消腫功效，李東垣謂其可散諸經血結氣聚而消腫，對治脂肪肝痰瘀互結之證甚為合拍。張云鵬教授認為通過數據挖掘所獲得的結果有助于對其經驗更好地進行總結，能夠發現臨床習用但是未及時總結歸納的經驗，也能捕捉到醫家診療過程中稍縱即逝的臨證感悟或靈感。

單純性脂肪肝發展到一定程度，細胞發生炎性反應而受損，肝功能指標出現異常，臨床進入脂肪性肝炎期，此時的中醫病機為邪盛正實。張云鵬教授認為脂肪性肝炎是以痰毒瘀毒為患，且常易從熱而化，故傳統的降脂治療是不夠的，主張抓其主要矛盾，分清先后，治療有序。急則治標，以降低炎癥反應，糾正生化指標為治療重點，提出化痰解毒為大法。該期患者在臨床上往往可見谷丙轉氨酶升高，多為熱毒內盛所致，故在降脂理肝湯的理法基礎上，使用清肝解毒中藥進行配伍，通過多向調節，以達到改善肝功能的目的。本次通過對臨床病例資料進行數據挖掘研究，發現垂盆草是本兼證下的常用藥物，垂盆草、六月雪是本證型下的常用藥對，垂盆草、六月雪、龍膽草或垂盆草、六月雪、龍膽草、平地木是本兼證下的常用藥物組合。垂盆草利濕退黃、清熱解毒，對降低血清谷丙轉氨酶有顯著療效，可以降低肝臟炎性反應，對肝細胞損傷有保護作用[14]。六月雪祛風利濕、清熱解毒，藥理研究表明六月雪水提取物對小鼠實驗性肝損傷有明顯保護作用[15]。龍膽草清熱燥濕、瀉肝膽火，《本草綱目》記載：龍膽之益肝膽之氣，正以其能瀉肝膽之邪熱也。平地木可清熱利濕、活血祛瘀，張云鵬教授臨床常用其治療急、慢性肝炎，著名醫家姜春華先生診治濕熱型肝炎的病案中，也常將該藥與田基黃、大青葉、馬蘭根等進行配伍，療效確切。

本研究采用了包括關聯規則、復雜網絡聚類等方法對張云鵬教授診治非酒精性脂肪肝的核心方及兼證配伍規律進行探索分析，結果顯示利用該類技術方法對名老中醫診療特色經驗進行總結有很好的輔助作用。有關研究報道也顯示數據挖掘和知識發現對于中醫藥研究開發具有良好的適應性和廣闊的應用前景[16-18]。運用數據挖掘和知識發現方法開展中醫研究過程中，數據分析人員和臨床研究者之間保持有效溝通是至關重要的，只有充分理解中醫臨床數據的特征和遵循中醫藥研究的基本規律，才有可能開發合適的算法對名老中醫學術經驗進行科學分析和總結。

表3 非酒精性脂肪肝熱毒內蘊兼證藥物組合表

圖4 非酒精性脂肪肝熱毒內蘊兼證藥物組合圖

參考文獻

1 邱曉輝.知識發現與數據挖掘分析.情報探索, 2011(1): 99-101．

2 陳克龍,樊永平.數據挖掘中的分類算法及其在中醫證候學中的應用.中華中醫藥雜志, 2011, 3(26): 469-471.

3 中華醫學會肝病學分會脂肪肝和酒精性肝病學組.非酒精性脂肪肝病診療指南.中華肝臟病學雜志, 2006, 14(3): 161-163．

4 You M Y, Ge L, Li G Z, et al. A TCM platform for maters' experience sharing, in: Proceedings of the international joint conference on bioinformatics. IJCBS, 2009(9): 388-391.

5 周韶虹.張云鵬辨治非酒精性脂肪性肝病經驗.上海中醫藥雜志, 2011, 45(2): 4-5.

6 陳理書,周琴花,陸瑾,等.多向調節治療脂肪肝的臨床觀察.中華中醫藥雜志, 2005, 20(7): 433-434.

7 程志紅,吳聞哲,于垂亮,等.澤瀉提取物對兩種高脂血癥大鼠模型的降脂作用的比較.現代中藥研究與實踐, 2010, 24(1): 40-42.

8 苑述剛,張莢杰,馬少丹,等.澤瀉調脂顆粒對于高脂血癥大鼠血脂調節最佳劑量配比實驗研究.中醫臨床研究, 2011, 3(l6): 5-7.

9 丁爽,趙笑東,謝梅林,等.調脂顆粒對小鼠高脂血癥的影響.中成藥, 2011, 33(9): 1483-1487.

10 亓國鋒.決明子降血脂有效成分的研究分析.光明中醫, 2011, 26(8): 1569-1570.

11 方雪琴.決明子研究進展.上海醫藥, 2011, 32(8): 391-394.

12 段禮新,蔡光明,陳芳,等.萊菔的研究進展.解放軍藥學學報, 2007, 23(3): 204-206, 232.

13 胡葉梅,韓軍花,王素芳,等.中藥降血脂類有效成分——植物甾醇的含量及分布研究.衛生研究, 2011, 40(3): 388-390.

14 李清,劉姣,曹秀蓮,等.垂盆草提取物對乙醇致小鼠肝損傷的保護作用研究.時珍國醫國藥, 2011, 22(1): 封3-封4.

15 劉春棋,卑占宇,李洪亮,等.六月雪水提取物對小鼠實驗性肝損傷的保護作用.贛南醫學院學報, 2006, 26(6): 824-825.

16 唐仕歡,陳建新,楊洪軍,等.基于復雜系統熵聚類方法的中藥新藥處方發現研究思路.世界科學技術-中醫藥現代化, 2009, 1 1(2): 225-228.

17 羅國安,王義明,梁瓊麟,等.新醫藥學與轉化醫學.世界科學技術-中醫藥現代化, 2011, 13(1): 1-8.

18 劉海波,彭勇,黃璐琦,等.中藥開放數據集建.世界科學技術-中醫藥現代化, 2013, 15(2): 183-188.

The Knowledge Discovery of the Prescribing Regularity of Nonalcoholic Fatty Liver Disease Based on Zhang Yunpeng’s Experience

Xu Liaoyu1, Zhou Qing, Yu Hengxian1, Wang Yong1, Li Guozheng2
(1. Shanghai Literature Institute of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 200020, China; 2. National Data Center of Traditional Chinese Medicine, China Academy of Chinese Medical Science, Beijing 100700, China)

This study aimed to investigate the prescribing regularity of traditional Chinese medicine (TCM) according to the experiences of well-known TCM physicians adopting knowledge discovery technique. Professor Zhang Yunpeng’s prescribing regularity in treating nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) was analyzed by combining modern information technological studies of the experience of noted TCM physicians and assuming algorithm of frequent items and association rules under unbalanced conditions. As a result, the core prescription of common TCM syndromes and the prescribing regularity of heat-toxicity syndrome of NAFLD were mined successfully based on the analysis of 303 NAFLD patients. In conclusion, it was demonstrated that knowledge discovery application and data mining were feasible in the study of academic experiences of noted TCM physicians.

Knowledge discover, nonalcoholic fatty liver disease, prescribing regularity

10.11842/wst.2016.06.019

R256.4

A

（責任編輯：朱黎婷，責任譯審：朱黎婷）

2016-05-19

修回日期：2016-05-27

＊ 上海市衛生局中醫藥基金資助項目（2008L040A）：名醫醫案數據分析與應用系統研究，負責人：徐燎宇。

＊＊ 通訊作者：徐燎宇，副主任醫師，主要研究方向：中醫內科、名老中醫學術傳承研究、中醫藥信息學。