痛風發病機制及藥物治療最新研究進展

劉秀嬋(綜述)，白人驍(審校)

(天津醫院感染免疫風濕科，天津 300211)

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·綜述·

痛風發病機制及藥物治療最新研究進展

劉秀嬋(綜述)，白人驍(審校)

(天津醫院感染免疫風濕科，天津 300211)

痛風；代謝；藥物治療；綜述文獻doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.09.031

痛風是由于嘌呤類物質在體內長期代謝障礙及紊亂，導致血液中其代謝終產物尿酸濃度持續增高，超飽和后形成的小針尖狀單鈉尿酸鹽結晶沉積在關節、腎臟、軟骨等處，引起軟組織損傷的一類嚴重代謝相關性疾病[1]。尿酸鹽結晶的臨床表現為痛風石、急性痛風性關節炎、痛風性腎病等，嚴重時可能會出現關節損毀、致殘和腎功能不全等。高尿酸血癥是引起痛風的重要生化基礎以及最危險的因素，其發病率存在地區差異，就國內而言，北京市東部地區患病率為3.2%，成都地區患病率為20.14%，而石家莊地區患病率為5.3%[2-4]。有研究表明5%～12%的高尿酸血癥患者因為長期不愈最終發展為痛風[5]。目前痛風還不能夠根治，痛風及其并發癥如高血脂、高血壓、糖尿病、性功能退化、動脈粥樣硬化等疾病給患者帶來巨大的痛苦，嚴重威脅著人類的生命健康[6]。因此，痛風的發病機制以及中西藥物治療越來越引起國內外學者的高度關注。現就痛風的發病機制和其藥物治療在近幾年的研究進展綜述如下。

1　高尿酸血癥和痛風的發病機制

1.1尿酸代謝與痛風尿酸是嘌呤物質在人體內的最終代謝產物，人體內尿酸的濃度過高是引起高尿酸血癥的原因，尿酸合成太多和經腎排泄過少都可造成血液尿酸濃度高，人體內尿酸約有70%是通過腎臟排出的，剩余部分通過腸腔分解成二氧化碳、氨氣等小分子物質。其中尿酸經腎排泄量不足是引發痛風的主要原因，占患者總數的80%～85%[7]。當血尿酸長期增高超過了標準值，在血液中達到飽和濃度，尿酸就以鈉鹽的形式存在，形成尿酸鹽結晶并沉積在關節滑膜、軟骨等組織中，而尿酸鹽結晶具有白細胞趨化特性，其在軟組織中會被白細胞和上皮細胞識別和吞噬，釋放出水解酶，引起白細胞破壞，產生滑膜血管擴張等多種組織非特異性炎性反應，最終導致痛風。

人體內尿酸的產生主要有2種途徑：一個是通過富含核蛋白等食物的攝入(外源性)，占人體內尿酸總量的20%；另一個是通過自身核酸的氧化分解(內源性)，占總量的80%[8]。嘌呤核苷酸在體內的合成包括從頭合成和補救合成2種途徑，不論是合成途徑還是分解代謝的異常都可以使體內血尿酸濃度增高。嘌呤代謝速度受到多種底物對酶負反饋調節，包括次黃嘌呤核苷酸、5-磷酸-1-焦磷酸、腺嘌呤核苷酸、谷氨酰胺、鳥嘌呤核苷酸。嘌呤代謝過程中某些酶基因缺失或者突變導致酶活性改變能使血尿酸升高。其中包括：①磷酸核糖焦磷酸合成酶(phosphoribosylpyrophosphatesynthetase1,PRPS1)活性過高，PRPS1的超活性可促進磷酸核糖焦磷酸與嘌呤核苷酸的過量合成，間接引起人體內的尿酸合成過多；②次黃嘌呤/鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(hypoxanthinephosphoribosyltransferase1,HPRT1)活性缺乏或者降低，HPRT1為細胞質酶，是嘌呤代謝中補救合成途徑的關鍵酶，催化次黃嘌呤和鳥嘌呤合成次黃嘌呤核苷酸和鳥嘌呤核苷酸，當其活性缺失或降低時，2種物質不能轉化為核酸，從而導致尿酸增加，有研究發現HPRT1功能缺陷導致過剩嘌呤分解成尿酸排出細胞外是血尿酸升高的重要原因[9]；③磷酸核糖焦磷酸酰胺轉移酶活性過高；④肌腺苷酸脫氨酶活性缺失也可導致體內尿酸濃度增加；⑤黃嘌呤氧化酶活性變異；⑥葡萄糖-6-磷酸酶對維持人體內正常血糖濃度起到重要作用，其活性的缺乏不能使6-磷酸葡萄糖轉化成葡萄糖，從而進入到旁路代謝，導致5′-磷酸核糖濃度增大，5′-磷酸核糖是合成磷酸核糖焦磷酸的基質，因此導致嘌呤合成增加。

1.2痛風的分類根據發病原因，痛風可分為原發性和繼發性2種。通常所稱的痛風都是指原發性痛風。

1.2.1原發性痛風大多數的學者認為原發性痛風與遺傳基礎密切相關[10]，目前全基因組關聯分析檢出多個高尿酸血癥及痛風的易感基因，其中SLC2A9、SLC22A11、SLC22A12過度表達會加強尿酸重吸收，ABCG2、SLC17A1及SLX17A3基因功能缺陷型變異會降低腎臟和腸道對尿酸的排泄量。近年來研究發現，核苷酸結合寡聚化結構域樣受體(nucleotide-bindingotigomerizationdomin-likereceptorprotein3,NALP3)炎性體活化可促進白細胞介素(interleukin，IL)1β釋放，引起痛風炎癥反應，尿酸鹽結晶可使內質網中Ca2+釋放和胞外Ca2+內流，致胞內Ca2+濃度升高，從而活化NALP3炎性體，介導炎癥反應[11]。另外，肥胖、高嘌呤飲食及酒精均與高尿酸血癥和痛風相關。Hamajima等[12]研究發現，攝取酒精時LRP2基因可能會激活肝臟嘌呤或減少腎臟尿酸排泄。

1.2.2繼發性痛風繼發性痛風是其他疾病的病程中發生或是用藥的結果，利尿藥是目前人類繼發性高尿酸血癥的最重要原因之一，利尿藥引起血容量不足，導致尿酸鹽濾過減少及腎小管重吸收增多，這類藥物還包括乙胺丁醇、吡嗪酰胺、環孢素等。引起繼發性高尿酸血癥的疾病主要有糖尿病酮癥酸中毒、酒精性酮癥及任何原因引起的乳酸酸中毒、慢性鉛中毒、甲狀旁腺功能減退癥等。

2　高尿酸血癥和痛風的治療藥物研發現狀

2.1急性痛風的治療急性痛風發病后24h內應給予藥物治療。急性痛風性關節炎發作是由于尿酸濃度過高，在血液中呈飽和狀態，致使尿酸鈉微晶體在軟骨、滑膜及周圍組織沉積，刺激細胞膜釋放出花生四烯酸， 經環氧化酶氧化成致炎代謝產物，引起的非特異性炎癥反應。非甾類抗炎藥(Non-steroidalantiinflammatorydrugs,NSAIDs)、糖皮質激素、秋水仙堿是急性關節炎發作的一線治療藥物。

2.1.1秋水仙堿秋水仙堿是從百合科植物秋水仙的種子和球莖的提取出的一種生物堿[13]，能夠抑制紡錘體的形成，從而阻礙有絲分裂過程，可以減弱白細胞在關節等部位的趨化作用，抑制其吞噬尿酸鹽結晶，減少或終止炎癥介質的釋放，從而發揮抗炎作用，迅速終止大多數急性痛風發作，由于該藥有效劑量與中毒劑量相差甚小，很容易使患者產生不良反應，常見的有惡心、嘔吐、腹痛，甚至出現肝臟和神經系統毒性，因此在臨床上在用藥時要根據患者身體素質決定用量以免引發嚴重毒性反應。2012美國風濕病協會(AmericanCollegeofRheumatology,ACR)痛風指南[14]推薦的口服秋水仙堿方法：在痛風發作36h內開始使用，如果使用的是1.2mg/片制劑，則開始負荷劑量為1.2mg，lh后服用0.6mg，12h后按照0.6mg，1～2次/d服用；對于1mg/片制劑，開始負荷劑量為1.0mg，1h后服用0.5mg，12h后最多可用到0.5mg，3次/d；在臨床應用中須根據患者具體病情酌情改變用法用量。

2.1.2NSAIDsNSAIDs是治療急性痛風關節炎的首選藥物，可以有效緩解90%患者的疼痛，5～7d后癥狀緩解。這類藥物主要通過抑制環氧化酶的活性而發揮抗炎作用。傳統NSAIDs如萘普生、吲哚美辛、雙氯芬酸、布洛芬等，能夠在短期內有效地治療急性痛風引起的炎癥反應起到鎮痛效果，并且可以有效地防止關節等組織水腫。但其可引起腸胃道穿孔、腎臟損傷等多種不良反應，選擇性NSAIDs如環氧化酶2抑制劑使胃腸道不良反應降低了50%，而臨床療效不亞于非選擇性NSAIDs。因此，在傳統NSAIDs不耐受或有禁忌時，可使用環氧化酶抑制劑，如塞來昔布、美洛昔康、依托考昔等。在NSAIDs選擇上，美國食品和藥物管理局(FoodandDrugAdministration，FDA)已批準急性痛風是依托考昔的適應證。

2.1.3糖皮質激素是一組類固醇藥物，是由腎上腺皮質束狀帶分泌的一類甾體激素，抗炎作用很強，如甲潑尼龍。但其并非是治療高尿酸血癥及痛風的常用藥，治療嚴重急性痛風發作伴有全身性癥狀效果明顯，也可用于在關節腔內注射進行治療。這類藥物可以與秋水仙堿或NSAIDs合用治療效果較好。但容易引起腎臟疾病、胃腸道疾病和出血、皮膚炎癥、高血壓、糖尿病、骨質疏松等并發癥，撤藥后易復發，出現停藥反應，不宜長時間使用。2012ACR痛風治療指南[14]推薦糖皮質激素可用于控制急性痛風性關節炎癥狀，1～2個大關節受累者可予關節腔內注射，多關節受累或關節位置不宜接受關節腔注射者可口服潑尼松，不能口服潑尼松者可予靜脈或肌肉注射甲潑尼龍；糖皮質激素推薦的劑量為潑尼松0.5mg/kg，連續用藥5～10d停藥，或者0.5mg/kg開始，用藥2～5d，7～10d內逐漸減量停藥。

2.1.4IL-1抑制劑尿酸鈉晶體被人體內免疫執行細胞所帶有的識別受體識別，啟動固有免疫，經胞內一系列的信號轉導，最終激活IL-1的釋放，誘導炎癥作用。IL-1受體拮抗劑就是針對急性痛風的新型高效抗炎藥物。IL-1抑制劑如阿那白滯素、人抗IL-1β單克隆抗體和利納西普已經在急性痛風患者中進行研究，并對痛風的急性發作有良好的治療作用。Schlesinger[15]通過對痛風患者皮下注射150mg人抗IL-1β單克隆抗體發現，用藥后可迅速減輕急性痛風患者的關節腫痛癥狀。此類藥物尤其適用于對傳統抗痛風藥不能耐受的患者，但其藥物成本較高，用藥方式有限，所以在臨床上的使用受到局限。

2.1.5氨基葡萄糖大量醫學研究表明，氨基葡萄糖可以幫助修復和維護結締組織，并能刺激軟骨細胞的生長。所以經常用于骨性關節炎的輔助治療，并且具有鎮痛消炎作用，該藥消炎作用與非甾體類相似[16]，且該藥耐受性較好，它能減輕痛風等引起的關節炎、關節腫脹等癥狀，明顯改善關節的功能，并且無胃出血等不良反應，減輕了患者病癥和痛苦。

2.2間歇期和慢性痛風的治療急性痛風性關節炎反復發作，可逐漸出現慢性多發性、破壞性關節炎伴痛風石形成和(或)尿酸性腎結石、腎功能不全，為了降低痛風急性發作頻率，加速痛風石溶解，延緩腎功能不全的進程，改善合并心力衰竭患者的預后，在間歇期和慢性痛風階段遵循尿酸“持續達標”治療的原則，“達標”即達到血尿酸控制標準，降尿酸治療應使血尿酸水平至少應降至357μmol/L以下，一般應<297.5μmol/L。或者說對所有痛風患者降尿酸目標是血尿酸<357μmol/L。但對于有痛風石的患者，應該降至297.5μmol/L以下[17]。目前降尿酸藥物主要包括三類：第一類是促進尿酸排泄的藥物，第二類是抑制尿酸生成的藥物，第三類是促進尿酸分解的藥物。

2.2.1促進尿酸排泄藥物主要分為兩類藥物。一類藥物主要靠抑制腎小管對尿酸的重吸收，增強各種參與尿酸排泄的轉運體和蛋白的活性，從而增加尿酸的排泄量，間接達到降低血液中尿酸濃度的目的；常見的包括丙磺舒、苯磺唑酮、苯溴馬隆等，主要適用于每日尿酸排泄量相對不多并且腎功能正常的患者，這類藥物最大缺點是容易產生尿酸鹽結晶沉積在尿路當中，對腎臟造成不同程度的損傷，腎功能不全者禁服用。另一類藥物是堿性藥物(碳酸氫鈉)，通過提高尿液的pH值來增加尿酸的溶解度，從而使尿酸排出；不足之處同樣是引起尿酸鹽結晶在尿路沉積，造成腎功能損害，故在服用時要多飲水、適當堿化尿液并定期檢查腎功能。

另外，氯沙坦是能降尿酸兼具降血壓的藥物，屬于非肽類血管緊張素受體拮抗劑，其原理是通過阻斷尿酸在腎臟中的重吸收，主要是降低尿酸在近曲小管的二次吸收，從而使促進尿酸排泄，達到降尿酸的目的。

最近國際上研發出一種新的藥物lesinurad用于治療痛風[18]，其機制是通過抑制尿酸鹽轉運蛋白1的活性從而促進尿酸的排泄降低尿酸含量。目前最新的臨床研究結果顯示lesinurad和非布司他聯用與非布司他單藥相比，血尿酸達標率顯著升高且耐受性好，在臨床上有很好的應用前景[19]。

2.2.2抑制尿酸生成藥抑制尿酸生成藥物主要為別嘌呤醇及非布索坦。別嘌呤醇是目前應用范圍最廣的降尿酸藥，其基本藥理是通過競爭性拮抗黃嘌呤氧化酶的活性，使黃嘌呤、次黃嘌呤不能代謝為尿酸，因此限制尿酸的合成，從而降低血漿中尿酸的濃度。適用于尿酸生成過多、促尿酸排泄藥物無效以及不適宜用排尿酸藥物等情況。但是大約有2%的患者出現對別嘌呤過敏的現象，如發熱、皮膚出疹以及瘙癢等，引起的別嘌呤醇過敏綜合征對患者是致命的，在臨床上需密切觀察[20]。特別注意的是在痛風急性期不能使用別嘌醇來抑制尿酸生成，其不僅沒有抗炎鎮痛的作用，還會使軟組織中尿酸結晶迅速減少和尿酸濃度下降過快，導致關節內形成不溶性結晶，引起痛風性關節炎急性發作[21]。

非布索坦是目前國際上最新研制的一種非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑，其原理同樣是通過抑制黃嘌呤氧化酶的活性來抑制尿酸生成。因為該藥無嘌呤樣核心結構，其對黃嘌呤氧化酶的抑制作用較別嘌呤醇更具有特異性，從而治療效果優于別嘌呤醇。該藥是通過肝臟進行代謝，對腎臟不良反應很小，因此對輕度至中度腎功能不全患者安全有效。該藥不良反應主要是引起輕微的腹瀉、頭痛、肌肉骨骼系統以及關節等癥狀。

2.2.3促進尿酸分解的藥物尿酸氧化酶可將嘌呤代謝產生的尿酸迅速氧化成易溶于水的尿囊素，不再被腎小管吸收而排泄，人類缺乏尿酸氧化酶[22]，通過在人體中增加尿酸氧化酶，可將體內尿酸代謝為水溶性的尿囊素排出體外達到減少尿酸的濃度。尿酸氧化酶能夠加速痛風石的溶解，可用于治療其他降尿酸治療無效或禁忌的痛風患者。目前非重組尿酸酶耐受性差，可引起全身性蕁麻疹樣發癢等過敏反應，2010年美國FDA批準了一種高聚合的重組尿酸氧化酶普瑞凱希，經過臨床試驗研究證實其安全且療效好，因價錢昂貴，應用范圍受到很大限制。

2.3中藥及天然產物痛風從傳統中醫上講屬于“腳氣”、“癖證”、“歷節病”的范疇[23]。與西醫從分子細胞水平等多方面研究針對痛風的藥物療效及作用機制不同，我國中醫對于高尿酸血癥、痛風的臨床治療積累了非常豐富的經驗，具有藥效確切、方法多樣、不良反應小等優勢，所以近年來中草藥及天然藥物中治療痛風藥物受到越來越多學者的關注和研究。一些中藥可以通過抑制黃嘌呤氧化酶的活性發揮作用，如肉桂細枝甲醇提取物、野菊花、澤蘭、芹菜素等均有降尿酸作用。黃麗貞等[24]通過動物試驗發現，復方威茯顆粒具有明顯的抗炎鎮痛及抗痛風作用。

3　結　　語

近幾年來，隨著國內外研究者對于痛風發病分子機制的深入研究，也不斷研發出新的治療藥物，給痛風患者帶來福音。但由于藥物治療的不及時或合理性不夠，仍有一部分急性痛風轉為難治性痛風。大量臨床用藥觀察表明，目前治療痛風藥物均具有比較好的療效，但均存在不同程度的不良反應，所以尋找新型的、不良反應小、能從源頭上遏制痛風發生的藥物已經成為目前研究的焦點。隨著人類生活物質水平不斷提高及各種因素的影響，痛風發病率持續上升，發病年齡出現低齡化，故要重視與痛風發病相關的危險因素如肥胖、飲酒過量、吸煙、高血壓以及遺傳因素等，應將改善生活方式和研究痛風發病機制及治療藥物結合起來，才能更加有效地降低痛風的發病率，從而維護大眾的生命健康。

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(本文編輯：許卓文)

2016-05-18；

2016-09-04

劉秀嬋(1980-)，女，天津人，天津醫院主治醫師，醫學碩士，從事免疫風濕疾病診治研究。

R589.7

A

1007-3205(2016)09-1108-05