子宮內膜異位癥對卵巢功能及胚胎發育影響的研究新進展

王 婧(綜述)，黃向華(校審)

(1.河北省廊坊市人民醫院婦產科，河北 廊坊 065000；2.河北醫科大學第二醫院婦產科，河北 石家莊 050000)

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·綜 述·

子宮內膜異位癥對卵巢功能及胚胎發育影響的研究新進展

王 婧1(綜述)，黃向華2*(校審)

(1.河北省廊坊市人民醫院婦產科，河北 廊坊 065000；2.河北醫科大學第二醫院婦產科，河北 石家莊 050000)

子宮內膜異位癥；不育；胚胎發育；卵巢功能

子宮內膜異位癥是一種常見的良性婦科疾病，主要表現為不育和盆腔疼痛。10%～15%孕齡期婦女患有子宮內膜異位癥，不育患者約占50%。其中卵巢功能異常，包括下丘腦-垂體-卵巢軸調節、卵巢儲備、卵泡發育、排卵及黃體形成等障礙均是導致不育的重要原因。另外，受精卵形成之后胚胎質量低下以及腹腔微環境對胚胎的毒害作用也與子宮內膜異位癥患者不育密切相關[1]。現就子宮內膜異位癥對卵巢功能及胚胎發育影響的研究新進展綜述如下。

1 子宮內膜異位癥對卵巢功能的影響

卵巢是女性生殖功能得以實現的基本單位，下丘腦-垂體-卵巢軸功能正常，激素分泌協調，促進卵母細胞發育及正常排卵是妊娠的重要前提，因此除盆腔解剖結構異常及子宮內膜容受性降低等原因外，卵巢功能異常也是子宮內膜異位癥患者發生不育的重要原因之一。

1.1 子宮內膜異位癥患者下丘腦-垂體-卵巢軸改變 在月經周期正常的女性中，垂體分泌的促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，FSH)和促黃體生成素(luteinizing hormone，LH)協同作用調節卵巢內卵泡的發育，同時卵泡對垂體促性腺激素的分泌也具有反饋調節，以促進優勢卵泡及LH峰的形成，使卵巢最終排卵。但子宮內膜異位癥患者下丘腦-垂體-卵巢軸的功能存在異常，反饋調節障礙導致卵巢功能異常，卵泡期顯著延長，部分患者出現月經周期異常。研究顯示行體外受精胚胎移植(invitro fertilization and embryo transfer, IVF-ET)的子宮內膜異位癥患者其卵巢對促性腺激素反應性下降，顆粒細胞的分泌功能受損，其中P450芳香化酶的表達降低，使孕酮分泌減少，影響最終IVF-ET結局[2-3]。另外，子宮內膜異位癥患者LH峰值出現時間延后，LH水平降低，激素合成障礙，這些病理變化最終影響卵泡的發育及成熟。

1.2 子宮內膜異位癥對卵巢儲備功能的影響 眾所周知，異位的子宮內膜主要侵襲患者卵巢，形成卵巢巧克力囊腫，異位的子宮內膜組織自卵巢皮質向囊內不斷增長，誘發周圍組織的炎性反應，可能影響卵巢皮質的功能，降低卵巢儲備能力。卵巢皮質相關基質在卵泡發育過程中具有重要的營養和介導作用，患有卵巢子宮內膜異位囊腫的患者卵巢皮質內組織出現明顯纖維變性，皮質內卵泡數量顯著減少[4]。過多的活性氧使線粒體膜電位的去極化顯著增加，使子宮內膜異位癥患者卵巢內顆粒細胞嚴重受損[5]。即使子宮內膜異位癥患者僅存在微小病變及輕度病變，盆腔內異位病灶不明顯，卵巢功能也存在異常，表現為卵巢自身對促性腺激素等作用不敏感，卵巢反應性下降，自發排卵率降低。用腹腔鏡手術快速清除病灶是子宮內膜異位囊腫的有效治療方法，尤其對于重度子宮內膜異位癥患者。但在切除卵巢子宮內膜異位癥病灶的同時，手術本身也會對卵巢造成一定的損害，尤其是對卵巢儲備功能的不利影響。但在腹腔鏡手術治療1年之后，卵巢儲備改變程度與卵巢子宮內膜異位囊腫的單側病變或雙側病變無明顯相關性[6]。無論單側或雙側卵巢子宮內膜異位囊腫的手術治療均有較高的復發率，因此子宮內膜異位癥不孕的治療需要精細的手術操作技術，結合藥物治療或輔助生殖技術[7-8]。

然而，近期卻有學者研究顯示卵巢子宮內膜異位囊腫并不影響卵巢的自發排卵，如果果真如此，子宮內膜異位癥不育患者將不必為提高受孕率而承受手術的痛苦過程及手術給卵巢組織帶來的損傷[9]。

1.3 子宮內膜異位癥對卵泡發育的影響 卵泡的正常發育過程受到激素水平的調節，垂體產生的FSH促進卵泡內雌二醇、激活素和抑制素的生成，同時這些激素又對下丘腦-垂體-卵巢軸的分泌功能具有負反饋調節。隨著卵泡發育，卵泡內細胞發生變化，并在初級卵泡晚期產生LH受體，卵泡內卵泡液增多，為排卵做準備。雌二醇是卵泡發育的重要激素，而抑制素主要在形成優勢卵泡的階段分泌，它能夠促進卵泡膜細胞合成LH，使雄激素和雌二醇分泌水平增加，為優勢卵泡的成熟和排卵做準備。激活素對顆粒細胞的分裂增殖功能具有重要作用，并可以促進雌激素合成，抑制孕酮合成，從而延緩卵巢顆粒細胞黃素化的進程。目前，越來越多的研究表明，子宮內膜異位癥患者卵泡的發育存在異常。在行IVF-ET的子宮內膜異位癥不育患者中，其與對照組相比需要高水平促性腺激素刺激，但最終采卵數量卻顯著降低，且子宮內膜異位癥患者體內17β雌二醇的水平、卵巢內卵泡數量及行體外受精(in vitro fertilization,IVF)時最終獲卵數均顯著降低，并伴有更多空卵泡和閉鎖卵泡發生[10-11]。另外，子宮內膜異位癥不育患者與輸卵管因素不育患者相比，其下丘腦-垂體-卵巢軸功能障礙，對激素敏感性降低，卵泡期延長，卵泡生長速度減慢，優勢卵泡減少。子宮內膜異位癥患者卵泡液中一些細胞因子和生長因子發生變化，這可能不僅促進子宮內膜異位癥患者異位病灶的增殖和存活，更改變了卵泡內的環境，使卵泡發育受到影響[12-13]。

1.4 子宮內膜異位癥對卵母細胞質量和排卵的影響 子宮內膜異位癥患者卵巢排卵數量顯著減少，其卵母細胞周圍丘顆粒細胞的凋亡增加，其對卵母細胞所提供的各種支持作用受損，進而導致子宮內膜異位癥患者卵母細胞質量及其成熟能力顯著下降[14]。

卵母細胞的形態包括第一極體形狀、細胞質中顆粒物質的量和分布以及卵周隙的大小，是衡量卵母細胞質量及其成熟能力的重要指標之一，在子宮內膜異位癥患者卵母細胞中第一極體的形狀異常，卵周隙顯著增加，細胞之內顆粒物質量多，分布不均，或集中或擴散。腫瘤壞死因子α含量則顯著增加并以濃度依賴性方式抑制卵母細胞成熟，破壞減數分裂中期卵母細胞微管和染色體，導致異常的減數分裂，最終卵母細胞數量減少[15-16]。紡錘體也是卵母細胞的重要組成部分，它可以調節卵母細胞染色體的平衡、運動、分配和極體的排出。其作用異常會導致減數分裂改變和卵母細胞的質量降低。有研究將子宮內膜異位癥患者卵泡液作用于牛卵母細胞，結果發現這些卵泡液可以阻礙卵母細胞的成熟及促進紡錘體異常發生率明顯增加[17]。另外，子宮內膜異位癥患者腹腔液及卵泡液中高濃度的瘦素不僅與卵巢異位病灶的發生密切相關，而且高水平瘦素促使卵巢在超排卵過程中對下丘腦產生負反饋，使卵母細胞成熟障礙，最終采卵數降低[18-20]。卵泡內巰基氧化還原系統、慢性炎癥生物標志物、視黃醇及其生物活性的代謝物、全反式維A酸等的變化，均顯示與子宮內膜異位癥不孕患者IVF過程中卵母細胞及胚胎質量相關[21-22]。因此，子宮內膜異位癥患者卵母細胞周圍丘顆粒細胞的凋亡增加，其對卵母細胞所提供的各種支持作用受損，進而導致子宮內膜異位癥患者卵母細胞質量及其成熟能力顯著下降，行IVF-ET時最終采卵數量顯著降低。

1.5 子宮內膜異位癥對黃體功能的影響 卵巢排卵后，顆粒細胞和卵泡膜細胞轉化為黃體細胞，并產生孕酮，為胚胎植入和妊娠提供必需條件。子宮內膜異位癥患者卵泡液中孕酮水平與對照組相比顯著降低，黃體細胞功能受損，這將影響IVF-ET的結局[2]。內皮素是內皮細胞產生的具有收縮血管作用的肽類物質，它不僅作用于血管平滑肌和內皮細胞，還存在于卵泡液和巨噬細胞中。子宮內膜異位癥患者腹腔中巨噬細胞的數量增多，活性增強，并可以促進白細胞介素生成，這些因子的改變，可顯著抑制卵巢顆粒細胞孕酮的分泌及黃體的形成，最終影響卵巢功能[20,23]。

2 子宮內膜異位癥患者體內微環境變化對胚胎發育的影響

卵巢排卵后卵子受精，最終形成胚胎。近年來隨著輔助生殖技術的不斷發展，人們對子宮內膜異位癥患者胚胎質量的研究越來越深入。約有5%子宮內膜異位癥患者進行IVF-ET治療不育，但其卵子受精率低，胚胎發育潛能差，妊娠率較低。除了與卵母細胞本身質量差有關外，子宮內膜異位癥患者胚胎內細胞數量及質量異常可能是子宮內膜異位癥患者胚胎質量不良的重要原因，另外，還與胚胎形成過程中腹腔或卵泡內微環境的改變，周圍環境中諸多因子表達異常，導致胚胎質量受損有關。

2.1 子宮內膜異位癥患者自身胚胎質量異常 胚胎能最終發育為胎兒，與其自身細胞質量密切相關。諸多研究已經顯示子宮內膜異位癥患者胚胎內細胞數量降低，各細胞核、細胞質狀態異常，細胞質內碎片量增加，使胚胎質量顯著降低，進而引起子宮內膜異位癥患者不育。在行IVF-ET的子宮內膜異位癥患者中，卵母細胞與精子結合后形成受精卵并發育成胚胎，研究發現腹腔子宮內膜異位癥會降低卵母細胞質量，影響胚胎形成的細胞數量，進而降低受孕的成功率[24]。

2.2 炎性因子對子宮內膜異位癥患者胚胎的影響 子宮內膜異位癥患者腹腔微環境變化，暴露于其中的胚胎質量受損，功能缺陷。子宮內膜異位癥患者腹腔微環境中的炎性因子水平顯著增高，這將使胚胎發育受到負面影響[20]。在鼠科動物中，腹腔子宮內膜異位癥不僅會降低卵泡質量并減少最終胚胎形成數量，而且將鼠科動物的胚胎培養于含有子宮內膜異位癥患者腹腔液的培養基中，其胚胎細胞內DNA碎片及細胞凋亡率與對照組相比均顯著增加[24]。子宮內膜異位癥患者腹腔液或卵泡液中巰基氧化還原系統失衡，以及卵泡內微環境中炎性細胞因子水平升高，可以通過激活Casepase依賴的促進細胞凋亡的信號通路，使胚胎細胞凋亡增加，進而影響卵母細胞和胚胎質量[25]。因此，腹腔液中炎性因子分別對胚胎細胞的DNA擴增、細胞凋亡能力及囊胚的形成產生影響而抑制胚胎的正常發育[26]。

2.3 氧化應激對子宮內膜異位癥患者胚胎的影響 人體內存在氧化應激系統，腹腔液中的嗜酸性粒細胞、中性粒細胞和巨噬細胞等細胞可以產生活性氧化物，促進氧化應激反應的產生，并從多個方面影響胚胎質量。早期已有研究顯示氧化應激反應與子宮內膜異位癥患者不育的產生密切相關。子宮內膜異位癥患者腹腔微環境中活性氧化物顯著增多，而抗氧化應激物質減少，氧化應激除了可以損傷卵母細胞和精子功能外，還可以直接阻斷受精卵的早期發育，導致胚胎死亡，在子宮內膜異位癥不育患者腹腔液中，抗氧化應激物質減少，而一氧化氮等濃度增高，使受精率降低，胚胎受損，胚胎植入障礙[27]。

2.4 生長因子對子宮內膜異位癥患者胚胎的影響 細胞生長因子具有促進胚胎細胞增殖和分裂的作用，而子宮內膜異位癥患者腹腔微環境內一些細胞生長因子的表達異常，胚胎細胞增殖功能障礙。表皮生長因子及胰島素樣生長因子對調控女性生殖功能有重要作用，兩者能夠活化細胞外信號調節激酶，進而調節胚胎細胞的分裂增殖等生理過程，促進胚胎發育。研究顯示子宮內膜異位癥不育患者卵泡液中表皮生長因子A的表達與對照組相比顯著增加，且表皮生長因子A與子宮內膜異位癥患者妊娠率及內膜厚度之間呈負相關[28]。這可能與表皮生長因子激活細胞外信號調節激酶能力降低，卵裂率明顯降低有關，如細胞外信號調節激酶的上一級信號蛋白酶絲裂素原激活的蛋白激酶表達降低，不但阻礙卵母細胞的成熟，而且對胚胎發育產生毒害效應。因此，子宮內膜異位癥不育患者體內微環境中生長因子表達異常使胚胎質量顯著降低。

綜上所述，子宮內膜異位癥嚴重影響了女性生育過程，異位內膜的種植，激活了體內的免疫反應，同時也對卵巢功能及胚胎產生毒害作用，IVF-ET可從一定程度上使受精過程及受精卵早期免受毒害而提高妊娠率。因此，應全面認識子宮內膜異位癥對卵巢功能及胚胎發育影響的機制，以期進一步提高子宮內膜異位癥不育患者妊娠率。

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2015-10-12；

2015-10-21

王婧(1982-)，女，河北衡水人，河北省廊坊市人民醫院主治醫師，醫學博士，從事婦科疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail:huangxh2003@163.com

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.04.034

R711.7

A

1007-3205(2016)04-0486-05

許卓文)