薄型子宮內膜治療的研究進展

白素寧，吳 琪(綜述)，閆 萍*，韓 華(審校)

(1.河北醫科大學研究生學院，河北 石家莊 050017;2.河北省人民醫院婦一科，河北 石家莊 050051)

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·綜 述·

薄型子宮內膜治療的研究進展

白素寧1，2，吳 琪1(綜述)，閆 萍1，2*，韓 華2(審校)

(1.河北醫科大學研究生學院，河北 石家莊 050017;2.河北省人民醫院婦一科，河北 石家莊 050051)

不育,女(雌)性；子宮內膜；綜述文獻

目前輔助生殖技術廣泛開展，為多數輸卵管原因導致的不孕患者解決了煩惱，但是目前對由子宮內膜過薄引起的不孕，尚缺乏有效的治療措施，且成為輔助生殖技術中胚胎植入困難的一個重要原因。薄型子宮內膜是指子宮內膜厚度低于達到妊娠的閾厚度，其病因可能與宮腔操作導致的宮腔感染、刮宮過度及內分泌等因素有關。但目前對薄型子宮內膜厚度尚無統一標準。不少研究者正在探索治療子宮內膜過薄的方法，現就其開展的治療子宮內膜過薄的方法進行綜述，希望為子宮內膜過薄不孕癥患者的臨床治療提供參考。

1 大量雌激素治療

雌激素可以促進子宮內膜腺體增生，在正常月經周期中，子宮內膜的增生依賴于體內雌激素的產生。雌激素主要通過促進子宮內膜基底層的血管增生同時促進子宮內膜細胞有絲分裂,使內膜基底層增厚,其目的是促進殘存的子宮內膜再生。有研究將正常排卵的婦女隨機分為2組，均在月經周期的2～6 d加用克羅米芬，其中對照組在月經周期的10～14 d給予維生素B，雌激素治療組每天給予6 mg雌激素治療，結果雌激素治療組與對照組比較子宮內膜較厚，而且對卵泡形成和排卵沒有影響[1]。但也有研究嘗試改變雌激素的給藥途徑，針對接受胚胎移植的患者，自第13天分為口服雌激素組(口服給藥組)和陰道補充雌激素組(陰道給藥組)，結果顯示需補充黃體酮時陰道給藥組較口服給藥組需要的藥物劑量大、給藥時間長，胚胎移植時內膜厚度較薄，但內膜厚度的增加量高于口服給藥組，而且胚胎植入率和妊娠率高于口服給藥組[2]。因此，經陰道給藥的臨床應用需要進一步的研究證實。但也有些頑固型薄型子宮內膜，經反復大劑量雌激素治療后仍表現為低反應或無反應，其原因可能與子宮內膜基底層細胞受損有關，具體機制尚不明確。

2 干細胞治療

干細胞具有多向分化的潛能，是目前各個領域研究的重點。有研究表明，人子宮內膜中存在干細胞，子宮內膜干細胞可分為上皮干細胞、間充質干細胞和邊緣干細胞，并可廣泛應用于再生醫學[3]。有研究發現，薄型子宮內膜組織中端粒酶表達下降，具有干細胞特性的邊緣群細胞數目減少，提示薄型子宮內膜可能與干細胞受損有關[4]。在一項大鼠薄型子宮內膜的研究顯示，從尾靜脈注入大鼠骨髓間充質干細胞與注入同等量生理鹽水相比，子宮內膜厚度及子宮內膜標記物(如細胞角蛋白、波形蛋白及整合素ανβ3、白血病抑制因子)表達明顯增強，而一些炎性因子，如腫瘤壞死因子α及白細胞介素1表達明顯降低，該研究者提到骨髓間充質干細胞可能通過遷移和免疫作用對薄型子宮內膜的修復產生積極的作用[5]。Singh等[6]研究表明，自體干細胞移植在治療Asherman綜合征方面具有重要的價值。Nagori等[7]報道1例Asherman綜合征患者經宮腔內注射自體骨髓干細胞促進子宮內膜再生，行胚胎移植成功妊娠。因此，干細胞具有高度的分化潛能、無免疫抗原性，發展前景廣闊,有望成為薄型子宮內膜治療，尤其是對雌激素無反應或低反應的薄型子宮內膜治療的新手段。

3 皮下注射或宮腔注入粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor，G-CSF)

G-CSF是一種糖蛋白，含有174個氨基酸，相對分子質量約為20 000。G-CSF主要作用于中性粒細胞系(lineage)造血細胞的增殖、分化和活化。有研究表明，對薄型子宮內膜的大鼠模型皮下注射G-CSF，與模型組相比，可以使子宮內膜增厚，波形蛋白的含量增高，但由于某種原因角蛋白的含量與對照組比較差異無統計學意義，表明G-CSF對子宮內膜的急慢性損傷具有一定的治療作用,可能與間質細胞增生和血管新生有關[8]。Gleicher等[9]將300 g/L G-CSF 1 mL注入宮腔治療4例患者，48 h內子宮內膜厚度均達到7 mm,最終4例患者獲得臨床妊娠。

4 宮腔內注入堿性成纖維細胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)

bFGF是一個傳遞發育信號、能促進中胚層和神經外胚層細胞分裂的多肽。具有強烈的血管生成作用。有研究表明，若在受損的子宮內膜宮腔中注入含有bFGF的膠原物質比單純注入等量不含bFGF膠原物質的子宮內膜更易修復[10]。其作用機制可能與促進子宮內膜血管形成及促進子宮內膜干細胞增殖、分化有關，但確切機制有待進一步研究。但該項研究的結果提示，研究一種能與bFGF結合，不發生任何化學反應，并且不與人體產生排異反應的物質，有可能成為解決子宮內膜損傷及過薄的新方法。

5 宮腔放置惰性節育器

宮腔內放置節育器是避孕的一種有效方法，其避孕機制為：作為一種異物，機械性刺激、損傷子宮內膜，造成輕度、慢性、非細菌性炎癥反應，改變子宮內膜微環境，阻止胚胎的植入。機械刺激可調節毛細血管舒縮活動，增加子宮內膜血流，是改善薄型子宮內膜患者胚胎植入的方法之一。有研究結果表明，短期放置惰性宮內節育器能夠改善薄型子宮內膜患者子宮內膜容受性，從而達到妊娠的目的[11]。其機制可能與宮內節育器改善子宮內膜的血流有關。

6 子宮內膜輕創術

子宮內膜輕創術作為一種機械刺激是否能改善子宮內膜容受性目前尚有爭議。沈險華[12]對反復著床失敗的患者行子宮內膜輕創術后再行凍融胚胎移植進行觀察發現，子宮內膜輕創術對反復著床失敗者凍融胚胎移植可提高著床率。國外也有學者對行胚胎移植后反復流產的患者進行觀察發現，子宮內膜輕創術可以提高妊娠率[13]。但也有學者對子宮內膜輕創術可以改善子宮內膜的容受性提出了質疑，得出了相反的結論[14]。子宮內膜輕創術在改善薄型子宮內膜容受性方面的臨床應用有待于進一步大樣本的臨床試驗，其具體作用機制也有待進一步的研究證實。

7 子宮輸卵管碘油造影

子宮輸卵管碘油造影在診斷輸卵管阻塞部位方面有重要作用，目前也有報道稱子宮輸卵管造影可增加子宮內膜厚度。朱小鳳[15]對29例頑固性子宮內膜過薄的不孕患者進行子宮輸卵管碘油造影，有22例患者在排卵后子宮內膜厚度≥8 mm，有效率達到75.86%。提示子宮輸卵管碘油造影可有效改善子宮內膜厚度，其具體機制尚不明確，可能與以下因素有關：①造影劑對子宮腔機械沖洗及分離宮腔粘連的作用；②泛影葡胺造影劑中的碘對局部有殺菌、促進炎癥吸收作用，促進內膜增生。

8 高壓氧治療

賈學玲等[16]研究發現，對戊酸雌二醇+維生素E治療后子宮內膜厚度<8 mm的患者聯合高壓氧治療可以增加子宮內膜厚度，其作用機制可能為：通過增加子宮內膜組織血氧彌散和組織內氧的有效彌散距離提高子宮內膜血氧含量；對子宮內膜細菌有抑制作用；可促進子宮內膜細胞的合成和分解，促進細胞生長，促進側支循環的建立，增加子宮內膜的血管形成，提高子宮內膜容受性。高壓氧治療簡單方便，但目前對該種治療方法研究較少，其臨床療效有待進一步大樣本研究。

9 生長激素

現在普遍認為，生長激素可以以旁分泌和自分泌的方式在生殖過程中發揮作用。人和鼠的子宮內膜存在生長激素受體，在分泌中晚期子宮內膜腺細胞及早孕的蛻膜組織中呈強陽性表達，其在胚胎著床中起著非常重要的作用。楊柳等[17]就生長激素對體外受精-胚胎移植中子宮內膜發育不良患者有效性進行了Meta 分析，結果顯示，體外受精-胚胎移植子宮內膜發育不良患者在促排卵期輔助使用生長激素，可改善其子宮內膜容受性，提高臨床妊娠率，但確切的分子作用機制有待進一步的研究。

10 神經肌肉電刺激和生物反饋療法

Bodombossou-Djobo等[18]對41例既往體外受精-胚胎移植周期中子宮內膜<7 mm的患者，在胚胎移植周期中模擬中樞神經系統電脈沖，通過放置在陰道中的電極不間斷地刺激子宮平滑肌重復收縮，每次持續20～30 min。治療后子宮內膜明顯增厚[(5.60±0.82) mmvs(7.93±1.42) mm]，且較對照組增厚[(7.93±1.42) mmvs(6.78±0.47) mm]，治療后妊娠率與對照組(42%vs35%)比較差異無統計學意義。其機制可能是通過有效糾正子宮血流阻力，并可能通過內膜血管生成和血管化促進內膜血流灌注以增加外周組織的營養運送而發揮作用。

11 其 他

目前還有許多治療薄型子宮內膜的報道，包括中藥(如活血補腎助孕湯、補腎調經湯等)、枸櫞酸西地那非、維生素E與己酮可可堿、低劑量阿司匹林等，但其療效均需要進一步的臨床觀察證實。如何改善薄型子宮內膜的容受性，提高子宮內膜過薄患者的臨床妊娠率，是婦產科醫生面臨的嚴峻挑戰。目前關于薄型子宮內膜治療方法的研究較多，但其研究范圍均較小，缺乏大規模的驗證，且目前缺乏統一的診斷標準及治療后效果評價標準，這也限制了研究的開展及深入。因此，對薄型子宮內膜的研究仍需要大量的工作，將成為生殖領域研究的熱點及難點問題。

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2014-12-19；

2015-03-26

白素寧(1988-)，女，河北景縣人，河北省人民醫院醫學碩士研究生，從事婦科疾病診治研究。

*通訊作者

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.04.035

R711.6

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1007-3205(2016)03-0490-04

趙麗潔)