肝癌患者患癌前后的血清學指標水平對比研究

羅娜，張永宏，李寧

(首都醫科大學附屬北京佑安醫院，北京100069)

肝癌患者患癌前后的血清學指標水平對比研究

羅娜，張永宏，李寧

(首都醫科大學附屬北京佑安醫院，北京100069)

目的探討肝癌患者患癌前后血清學指標水平的變化，以盡早在肝炎肝硬化患者中篩選出易發肝癌的高危人群。方法選擇2006年1月至2013年6月我院隨訪的肝炎肝硬化相關原發性肝癌患者173例，均有完善的肝癌及患癌前肝硬化階段資料，其中原發性肝癌Ⅰ期66例，Ⅱ期47例，Ⅲ期40例，Ⅳ期20例。收集患者肝功能等血清學指標，分別比較Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期肝癌患者各血清學指標在患癌前和肝癌后的差異。結果肝癌Ⅰ期患者肝癌后DNA(500 copies/mL vs 47 350 copies/mL)、谷丙轉氨酶(ALT)(36.60 U/L vs 46.25 U/L)、谷草轉氨酶(AST)(40.35 U/L vs 52.30 U/L)、總膽紅素(TBΙL)(23.10 μmol/L vs 30.63 μmol/L)、直接膽紅素(DBΙL)(7.90 μmol/L vs 11.00 μmol/L)、谷氨酸轉肽酶(GGT)(42.45 U/L vs 52.90 U/L)水平比肝癌前降低，白蛋白(ALB)[(33.86±6.7)g/L vs(31.43±6.78)U/L)]、膽堿酯酶(CHE)(3 745 U/Lvs 2 961 U/L)比肝癌前升高，差異均有統計學意義(P＜0.05)；肝癌Ⅱ期患者患癌后DNA水平比肝癌前低(672 copies/mL vs 71 450 copies/mL)，甲胎蛋白(AFP)水平比肝癌前高(48.9 ng/mL vs 15.92 ng/mL)，差異均有統計學意義(P＜0.05)；Ⅲ期肝癌患者患癌后AFP(83.13 ng/mL vs 10.76 ng/mL)、AST(68.9 U/L vs 41.5 U/L)、TBΙL (38.10 μmol/L vs 26.00 μmol/L)、DBΙL(14.05 μmol/L vs 9.20 μmol/L)及GGT(62.8 U/L vs 43.60 U/L)水平均高于肝癌前，差異有統計學意義(P＜0.05)；Ⅳ期肝癌患者患癌后DNA水平比肝癌前低(654.51 copies/mL vs 7 200 copies/mL)，AFP (210.55 ng/mL vs 7.06 ng/mL)、ALT(54.70 U/L vs 37.35 U/L)、AST[106.70 U/L vs(70.13±50.50)U/L]、Tbil[58.10 μmol/L vs(31.59±14.3)μmol/L]、Dbil[23 μmol/L vs(12.41±6.85)μmol/L]及GGT(100.30 U/L vs 41.20 U/L)水平均高于肝癌前，差異具有統計學意義(P＜0.05)。結論DNA、AFP、ALT、AST、TBΙL、DBΙL、GGT等指標的變化對肝炎肝硬化患者預測肝癌有一定指導意義。

原發性肝癌；肝炎肝硬化；血清學指標

原發性肝癌是我國最常見惡性腫瘤之一，其死亡率位列惡性腫瘤患者病死率的第二位，原發性肝癌的預后主要取決于能否早期診斷及治療。由于原發性肝癌的影像學檢查在部分患者及疾病早期階段缺乏特征改變，難以做到早期診斷[1]。因此，探討肝炎肝硬化患者發生原發性肝癌的高危因素，實現對肝炎肝硬化高危人群的定期篩查，對于肝癌的早期診斷和改善原發性肝癌患者的預后及提高生存率具有重要意義。為配合我院進行肝炎肝硬化相關肝癌的慢病隨訪工作，筆者對已發現的肝炎肝硬化發生肝癌的患者進行了肝癌前后部分血清學指標的比較，進行了高危因素的篩選，為后續高危人群的隊列隨訪及相關指標的研究提供依據和方向。

1 資料與方法

1.1 一般資料選自北京佑安醫院2006年1月至2013年6月隨訪的肝炎肝硬化發生原發性肝癌的患者173例。所有患者均為在我院多次隨訪的患者，有完善的肝癌后及患癌前肝硬化階段資料。筆者選取資料時要求肝癌前資料距離確診肝癌達到一年左右，且是患者未曾治療用藥的數據，其中原發性肝癌Ⅰ期66例，Ⅱ期47例，Ⅲ期40例、Ⅳ期20例。男性141例，女性32例，年齡32～85歲，平均(54.7±10.0)歲，乙型肝炎肝硬化148例，丙型肝炎肝硬化25例，均根據血清AFP及病毒標志物檢測、B超、CT或MRΙ、選擇性肝動脈造影或組織學檢查確認，原發性肝癌的診斷符合2001年中國抗癌協會肝癌專業委員會修訂的《原發性肝癌的臨床診斷與分期標準》的第六版TNM分期[2]。本研究選擇患者初次發現肝癌時的化驗檢查資料以及肝癌發生前肝硬化階段化驗檢查資料進行分析比較。

1.2 觀察指標血清學指標包括谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、總膽紅素(TBΙL)、直接膽紅素(DBΙL)、總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、谷氨酸轉肽酶(GGT)、堿性磷酸酶(ALP)、膽堿酯酶(CHE)、總膽固醇(CHO)、α-L-巖藻糖苷酶(AFU)、甲胎蛋白(AFP)、乙肝病毒核酸(HBV-DNA)。

1.3 統計學方法應用SPSS11.5統計軟件進行數據分析，符合正態分布的計量數據以均數±標準差(±s)表示，變異過大的數據采用中位數M表示。肝癌前后差值為正態分布資料采用配對t檢驗，非正態分布資料采用配對秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 肝癌Ⅰ期患者肝癌前后血清學指標比較66例肝癌Ⅰ期患者的DNA、ALT、AST、TBΙL、DBΙL、GGT水平肝癌后比肝癌前降低，ALB、CHE肝癌后比肝癌前升高，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 肝癌Ⅰ期患者肝癌前后血清學指標比較(±s/M)

表1 肝癌Ⅰ期患者肝癌前后血清學指標比較(±s/M)

時間肝癌前肝癌后Z/t值P值DNA (copies/mL) 47 350 500 -2.02 0.043 AFP (ng/mL) 11.15 9.88 -0.306 0.76 AFU (U/L) 34.14±16.77 34.99±18.20 -0.415 0.678 ALT (U/L) 46.25 36.60 -2.451 0.014 AST (U/L) 52.30 40.35 -2.958 0.003 TBΙL (μmol/L) 30.63 23.10 -2.137 0.033 DBΙL (μmol/L) 11.00 7.90 -2.201 0.028 TP (g/L) 61.89±11.89 63.98±9.03 -0.635 0.525 ALB (g/L) 31.43±6.78 33.86±6.70 -2.065 0.039 GGT (U/L) 52.90 42.45 -2.23 0.026 ALP (U/L) 118.02±58.53 106.71±52.03 -1.143 0.253 CHE (U/L) 2 961 3745 -3.175 0.001 CHO (mmol/L) 3.34 3.39±0.86 -0.398 0.691

2.2 肝癌Ⅱ期患者肝癌前后血清學指標比較47例肝癌Ⅱ期患者的DNA水平肝癌后比肝癌前降低，AFP肝癌后比肝癌前升高，差異均具有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

2.3 肝癌Ⅲ期患者肝癌前后血清學指標比較40例肝癌Ⅲ期患者的AFP、AST、TBΙL、DBΙL、GGT水平肝癌后比肝癌前高，差異具有統計學意義(P≤0.05)，見表3。

表2 肝癌Ⅱ期患者肝癌前后血清學指標比較(±s/M)

表2 肝癌Ⅱ期患者肝癌前后血清學指標比較(±s/M)

時間肝癌前肝癌后Z/t值P值DNA (copies/mL) 71 450 672 -2.059 0.039 AFP (ng/mL) 15.92 48.90 -2.936 0.003 AFU (U/L) 26.33±13.04 31.32±13.33 -1.511 0.131 ALT (U/L) 39.40 37.00 -1.394 0.163 AST (U/L) 51.30 46.00 -0.892 0.373 TBΙL (μmol/L) 32.40 33.60 -0.096 0.924 DBΙL (μmol/L) 10.50 10.70 -0.491 0.623 TP (g/L) 61.82±8.25 62.88±7.73 -1.016 0.310 ALB (g/L) 30.46±6.02 32.26±5.99 -1.693 0.090 GGT (U/L) 63.50 63.20 -0.29 0.772 ALP (U/L) 124.57±55.70 131.40±78.10 -0.35 0.726 CHE (U/L) 3270.6±1615.4 3289.1±1300.7 -0.127 0.899 CHO (mmol/L) 3.26 3.58±0.84 -1.163 0.245

表3 肝癌Ⅲ期患者肝癌前后血清學指標比較(±s/M)

表3 肝癌Ⅲ期患者肝癌前后血清學指標比較(±s/M)

時間肝癌前肝癌后Z/t值P值DNA (copies/mL) 74950 775 -0.089 0.929 AFP (ng/mL) 10.76 83.13 -3.582 0.000 AFU (U/L) 11.67±2.24 21.75±12.41 -1.572 0.116 ALT (U/L) 31.10 39.45 -1.34 0.180 AST (U/L) 41.50 68.90 -2.651 0.008 TBΙL (μmol/L) 26.00 38.10 -2.54 0.011 DBΙL (μmol/L) 9.20 14.05 -2.079 0.038 TP (g/L) 62.30±8.01 61.46±11.47 -0.126 0.900 ALB (g/L) 30.26±5.94 30.37±6.82 -0.014 0.989 GGT (U/L) 43.60 62.80 -2.391 0.017 ALP (U/L) 105.18±40.7 136.9±85.50 -1.803 0.071 CHE (U/L) 3032.68±1427.58 3033.22±2037.15 -0.52 0.603 CHO (mmol/L) 3.32±0.99 3.67±2.14 -0.558 0.577

2.4 肝癌Ⅳ期患者肝癌前后血清學指標比較20例肝癌Ⅳ期患者的DNA水平肝癌后比肝癌前低，AFP、ALT、AST、TBΙL、DBΙL、GGT肝癌后比肝癌前升高，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 肝癌Ⅳ期患者肝癌前后血清學指標比較(±s/M)

表4 肝癌Ⅳ期患者肝癌前后血清學指標比較(±s/M)

時間肝癌前肝癌后Z/t值P值DNA (copies/mL) 7200 654.51 -2.028 0.043 AFP (ng/mL) 7.06 210.55 -2.534 0.011 AFU (U/L) 23.83±13.5 51.6±28.58 -1.069 0.285 ALT (U/L) 37.35 54.70 -2.093 0.036 AST (U/L) 70.13±50.5 106.70 -3.018 0.003 TBΙL (μmol/L) 31.59±14.3 58.10 -3.421 0.001 DBΙL (μmol/L) 12.41±6.85 23.00 -3.079 0.002 TP (g/L) 59.44±8.5 59.74±9.7 -0.544 0.586 ALB (g/L) 29.22±6.4 29.22±6.18 -0.02 0.984 GGT (U/L) 41.20 100.30 -2.045 0.041 ALP (U/L) 113.95±50.99 158.72±104.76 -1.533 0.125 CHE (U/L) 2482 1922 -0.879 0.379 CHO (mmol/L) 3.11 3.12±1.12 -0.672 0.501

3 討論

肝癌前后指標的比較發現：肝癌Ⅰ期患者DNA、ALT、AST、TBΙL、DBΙL、GGT肝癌后比肝癌前低，ALB、CHE肝癌后比肝癌前高；肝癌Ⅱ期患者DNA肝癌后比肝癌前低，AFP肝癌后比肝癌前高；肝癌Ⅲ期患者AFP、AST、TBΙL、DBΙL、GGT肝癌后比肝癌前高；肝癌Ⅳ期患者DNA肝癌后比肝癌前低，AFP、ALT、AST、TBΙL、DBΙL、GGT肝癌后比肝癌前高。

肝癌患者DNA指標的中位數均比肝癌前降低，其中肝癌Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅳ期差異均有統計學意義，可能原因一是在慢性肝炎發展到肝硬化和肝癌過程中，HBV復制有一個從高到低的過程，免疫清除過程使病毒載量減少，同時可使肝細胞受損；另一個原因是血清中HBV DNA量反映的是血清游離HBV DNA，不能反映肝細胞中HBV的整合狀態[3-5]。原發性肝癌患者HBV DNA整合率可達90.5%，而整合的HBV DNA更易誘發原發性肝癌[6]。HBV DNA隨著肝病的進展和年齡的增加逐漸減少，到肝硬化和肝癌時HBV DNA的復制已經顯著降低。機理是肝硬化時正常的肝細胞數量已經顯著減少，HBV失去了復制的場所，導致DNA降低。越是免疫耐受狀態，病毒復制越多，而肝纖維化反而不適宜病毒復制，此外肝癌大部分在肝硬化的基礎上發生，肝纖維化的發生使病毒載量也不高。

除肝癌Ⅰ期患者AFP外，肝癌Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者AFP的升高差異均有統計學意義，證實了以往的研究結論AFP的升高與肝癌的發生關系密切。進行性升高的AFP對于肝癌有很高預測價值，密切監測AFP的水平對于肝癌診斷的預測十分重要。本研究提示很多肝癌患者在早期AFP升高不明顯或不升高，血清AFP顯著升高時可能已到腫瘤中晚期，診斷不及時便會錯過肝癌的最佳治療時機[7]，但臨床醫生及研究者想提高早期肝癌的檢出率，單以血清學指標AFP的升高為依據是不夠的，還需要參考其他化驗指標以及影像學檢查結果綜合判斷。

從統計分析中筆者看出，對于肝癌Ⅰ期患者ALT、AST、TBΙL、DBΙL、GGT五個指標肝癌前肝硬化時期比肝癌后高，ALB、CHE比肝癌后低，這個結論說明患者發生肝癌前一般都是肝炎肝硬化活動期，病毒反復活動，肝臟反復破壞[8]，最終肝硬化進展為肝癌；肝癌Ⅱ期患者肝癌前后指標的比較中僅有DNA和AFP的變化有統計學差異，其他指標的改變均無統計學差異；但在肝癌Ⅲ期和肝癌Ⅳ期的患者出現了AST、TBΙL、DBΙL、GGT這幾個指標比肝癌前的顯著增高，在本次研究中這幾個指標相對應肝炎肝硬化階段的顯著升高是在癌癥中晚期出現的，在Ⅲ期和Ⅳ期的肝癌，因為癌組織的增長對肝臟也是一種破壞，所以代表肝功能的AST、TBΙL、DBΙL、GGT等指標呈上升趨勢。本次研究同以往研究相似，肝癌各期患者ALT多正常或輕度升高。

我們應該密切關注肝炎肝硬化患者血清學指標的變化，通過我們對這些患者特別是肝癌早期患者血清學指標的監測發現，患癌人群多為肝炎病毒反復活動、病情控制較差患者[9]，肝炎肝硬化患者密切監測血清學指標的變化，堅持抗病毒治療疾病控制尤其重要[10]。當肝炎肝硬化患者未經藥物治療情況下DNA突然降低，AFP進行性升高，ALT正常或輕度升高，ALT、AST、TBΙL、DBΙL、GGT幾個指標變化時，我們需要對患者進行全面細致檢查，以排除患者進展為肝癌的可能，我們認為這部分人為肝癌的高危對象，應該對他們進行追蹤、隨訪。

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Comparative study of serum indexes before and after cancer incidence in patients with liver cancer.

LUO Na, ZHANG Yong-hong,LI Ning.Beijing YouAn Hospital,Capital Medical University,Beijing 100069,CHINA

ObjectiveTo investigate the changes of serum indexes of cancer patients before and after liver cancer incidence,so as to screen the high-risk population of hepatocellular carcinoma(HCC)in patients with cirrhosis as early as possible.MethodsA total of 173 patients,who were diagnosed as primary hepatic carcinoma related to liver cirrhosis were selected,followed up in our hospital from January 2006 to June 2013.There were perfect staging data for liver cancer and liver cirrhosis,of which 66 cases of stageⅠliver cancer,47 cases of stageⅡ,40 cases of stageⅢ,20 cases of stageⅣ.The serological indexes in hepatic carcinoma patients of stageⅠ,Ⅱ,Ⅲ,Ⅳbefore and after liver cancer were collected and compared.ResultsAfter liver cancer incidence,The levels of DNA(500 copies/mL vs 47 350 copies/mL),alanine aminotransferase(ALT)(36.60 U/L vs 46.25 U/L),aspartate aminotransferase(AST)(40.35 U/L vs 52.30 U/L),total bilirubin(TBΙL)(23.10 μmol/L vs 30.63 μmol/L),direct bilirubin(DBΙL)(7.90 μmol/L vs 11.00 μmol/L),γ-glutamyl transferase (GGT)(42.45 U/L vs 52.90 U/L)in patients of stageⅠliver cancer were significantly lower than before liver cancer incidence (P＜0.05).The levels of albumin(ALB)cholinesterase(CHE)were significantly higher than before liver cancer incidence(P＜0.05).DNA level(672 copies/mL vs 71 450 copies/mL)in stageⅡliver cancer was significantly lower than before liver cancer incidence(P＜0.05).Alpha-fetoprotein(AFP)level(48.90 ng/mL vs 15.92 ng/mL)was significantly higher than before liver cancer incidence(P＜0.05).The levels of AFP(83.13 ng/mL vs 10.76 ng/mL),AST(68.90 U/L vs 41.50 U/L),TBΙL (38.10 μmol/L vs 26.00 μmol/L),DBΙL(14.05 μmol/L vs 9.20 μmol/L)and GGT(62.80 U/L vs 43.6 U/L)levels of stageⅢLiver cancer were higher than that of before liver cancer incidence(P＜0.05).DNA(654.51 copies/mL vs 7 200 copies/mL) level of stageⅣliver cancer was significantly lower than that of before liver cancer incidence(P＜0.05).The levels of AFP (210.55 ng/mL vs 7.06 ng/mL),ALT(54.70 U/L vs 37.35 U/L),AST[106.70 U/L vs(70.13±50.50)U/L],TBΙL[58.10 μmol/L vs(31.59±14.30)μmol/L],DBΙL[23 μmol/Lvs(12.41±6.85)μmol/L]and GGT(100.30 U/Lvs 41.20 U/L)were significantly higher than that of before liver cancer incidence(P＜0.05).ConclusionThe index changes of DNA,AFP,ALT,AST, TBΙL,DBΙLand GGT have some guiding significance for the prediction of liver cancer in patients with hepatitis cirrhosis.

Primary hepatic carcinoma;Cirrhosis;Serum index

R735.7

A

1003—6350（2016）13—2110—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.13.016

2016-02-17)

國際科技合作與交流專項(編號：2012DFA30850)；北京市臨床數據庫和樣本資源庫建設(編號：D09050703560902、D09050703560903)

李寧。E-mail：liningbjyah@vip.sina.com