仿制藥質量和療效一致性評價工作建議＊

寧 靜，葛廣波，吳敬敬，楊 凌

（中國科學院大連化學物理研究所 大連 116023）

仿制藥質量和療效一致性評價工作建議＊

寧 靜，葛廣波，吳敬敬，楊 凌＊＊

（中國科學院大連化學物理研究所 大連 116023）

目前，中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正處于蓬勃發(fā)展期，國家在此時推行仿制藥質量一致性評價對提升中國制藥行業(yè)整體水平，保障公眾用藥安全等具有重大意義。本建議針對當前中國制藥行業(yè)在藥品質量一致性評價中面臨的困惑，結合國外藥品評價相關制度和經(jīng)驗，從藥品分類及其申報原則、藥品終點評價指標及其科學內(nèi)涵、仿制藥生物等效性評價相關原則等方面進行了細致剖析，并歸納總結了藥品質量一致性和優(yōu)劣性的評價原則及注意事項。此外，作者還針對中國制藥行業(yè)的現(xiàn)狀和存在的一些具體問題，提出了仿制藥質量和療效一致性評價的一些具體工作建議。

仿制藥 新藥申報 一致性評價 終點指標 生物等效性

近年來，中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在研發(fā)、生產(chǎn)和監(jiān)管等方面均有長足發(fā)展。特別是近期國家食品藥品監(jiān)督管理局下定決心要解決醫(yī)藥監(jiān)管領域尤其是仿制藥監(jiān)管上的遺留問題，這使我們對中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展充滿信心。此次中國開展仿制藥質量一致性評價的核心是提高藥品的質量，并通過此次改革促進醫(yī)藥行業(yè)產(chǎn)業(yè)的結構調整和轉型升級，實現(xiàn)上市產(chǎn)品的有效性、安全性和質量可控性，能夠達到國際先進水平，滿足公眾的用藥需求。

在醫(yī)藥監(jiān)管領域，發(fā)達國家的先進經(jīng)驗值得認真學習。我們需要大量引進西方發(fā)達國家的專利過期藥物，從這些藥物的研發(fā)、生產(chǎn)、評審和監(jiān)管中，可以充分、合理、有效地借鑒國外的相關經(jīng)驗和原則，全面提升中國醫(yī)藥領域各方面的水平，促使中國逐步由落后、比肩、再到趕超國際先進水平。

從監(jiān)管科學的角度來講，我們需要樹立一個總體的科學原則，將仿制藥的與新藥研發(fā)的“評價和監(jiān)管”納入科學、統(tǒng)一的原則體系中。無論是新藥還是仿制藥，包括已上市藥物和擬上市的藥物都應接受橫向的相互比較，保障已上市藥物在市場中的安全性、有效性和優(yōu)質性等。從這個層面上來說，出臺的原則不應是“運動式”的，更不能在科學上有“原則性”和“邏輯性”的裂痕。

1 藥品申報分類原則

一個完善的新藥評價體系應該有其統(tǒng)一的科學原則、邏輯和連續(xù)性。根據(jù)市場上藥物“有無”和“優(yōu)劣”比較原則，可以將藥物申報分成全新、改良和仿制3類。申報上市的藥物都需要與已上市藥物進行橫向比較，該過程可促進中國藥物研發(fā)、制造、評價和監(jiān)管水平不斷提升，保證中國醫(yī)藥行業(yè)具有“優(yōu)勝劣汰”、“良性循環(huán)”的新陳代謝能力。

中國現(xiàn)階段的藥物研發(fā)水平基本處于改良或者仿制水平，改良藥物的研發(fā)建立于固定研發(fā)模式的基礎上。盡管由新化合物（新母體或者新衍生物）產(chǎn)生的治療藥物被視為新藥，但僅僅利用新化合物、仍然沿用已有研發(fā)“路徑和模式”獲得的產(chǎn)品，其創(chuàng)新性大打折扣。隨著全球藥物研發(fā)能力的提高，醫(yī)療水平的進步，在相同治療領域，現(xiàn)有上市藥物產(chǎn)品已經(jīng)出現(xiàn)高度重疊的現(xiàn)象。

從科學的角度而言，不以新靶點或者新適應癥（市場上“有無”藥物）來分類就不能算創(chuàng)新，盡管是新化合物，這樣的藥物最多能被稱之為“改良”藥物。堅守這一原則能幫助杜絕“貌似”新藥，但實質為仿制或改良的“新藥產(chǎn)品”。否則，由于指導原則的“漏洞”，國家醫(yī)藥監(jiān)管機構將花費大量精力去應對這種仿制“新藥”。

如表1所示，把藥物的適應癥（靶點）、活性成分或者活性部位、給藥路徑、劑量、規(guī)格、非活性部位如輔料共六方面的新穎性作為標準，全新的適應癥或者靶點顯然應歸為全新的“新藥”；新的活性成分、活性部位及給藥路徑歸為“改良”藥物，因為適應癥沒發(fā)生變化的情形下，比較的顯然是藥物的“優(yōu)劣性”；藥物在劑量、規(guī)格、非活性部位如輔料的變化應該歸入“仿制”的類別。

2 藥品終點評價原則

表1 藥物的分類原則

表2 藥物終點評價原則

藥品的評判有四大“終點評判”層次：藥學、藥代、藥效及毒性。監(jiān)管機構應該出臺經(jīng)過科學公認的“終點評判”指導原則，有關具體操作或技術過程不應僵化，應該盡量采用建議（而不是必須遵從）性指南或者公開征集專家的意見，專家應以其學術論文和成果作為話語權根據(jù)（見表2）。

在改良和仿制藥物中，特別是仿制藥物，目前的一致性評價最終原則仍然是治療等效性。然而，藥物的體內(nèi)暴露量（而非藥物劑量）才是真正與藥效呈現(xiàn)“量效關系”的物質基礎，因此只有劑量的“藥學評價”不能作為唯一的“終點評判”標準。

早在1984年，F(xiàn)DA就已經(jīng)出臺了以藥代動力學屬性（生物等效性）作為“終點評判”標準的指導原則[12]。生物等效性研究是一種比較兩種相同藥物產(chǎn)品的藥代動力學終點判斷的臨床試驗研究。美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）和歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）是以“待測藥物與參比藥物之間藥代動力學終點的Cmax和AUC平均平方根比值90%的可信區(qū)間落入0.8-1.25之間”為標準的。實驗設計選擇通過兩序列的交叉實驗設計和足夠的Wash-out時間，以保證兩種劑型成為“鏡像”式比較[3，4]。

與治療等效性相比，藥代動力學終點評判可以節(jié)省仿制藥大量的研制成本，以量效關系為科學依據(jù)，具有“橋接”藥學評價與治療等效性評價的能力[5]。迄今為止，該原則已在美國使用超過30年，許多發(fā)達國家也已效仿了20余年，積累了大量的經(jīng)驗。

在新藥申報原則中，藥學、藥效、毒性這3個層次的評價一直是作為“終點評判”標準來使用的[6]，但通常藥代屬性未被設立為新藥申報中的終點評判原則。沒有將藥代屬性優(yōu)劣性作為終點評判直接導致大量的高變異藥物（Highly Variable Drugs）得以上市[7,8]。據(jù)文獻報道，高變異藥物占據(jù)上市藥物的31%，其中，60%的高變異藥物源于其藥代動力學特性[9]。高變異藥物增加藥物使用的風險性，使藥物副作用和藥-藥相互作用頻發(fā)。而藥物副作用是導致住院患者致死的第3大原因[10]。面對臨床用藥風險層出不窮的挑戰(zhàn)，通常FDA的補救方式是將藥代屬性的“不良”以藥品說明書標簽的方式加以警示，為醫(yī)生用藥增加血藥濃度等指導性監(jiān)測[9]。然而，這些手段都過于被動，時下流行的“精準醫(yī)學”中的“精準藥學”也是不得已的應對手段[11]。顯然，這樣的方式是用大幅度增加醫(yī)療費用和成本來換取或抵抗高風險成本，對于發(fā)展中國家來說，這難于為繼。

總而言之，如不將藥代動力學屬性的好壞直接作為終點評判標準是要付出代價的，我們應該從西方的經(jīng)驗中汲取教訓，改變對藥物藥代屬性評價研究的輕視。改變對于藥物藥代屬性的基本認識，將其提高到與“藥學、藥效和安全性”這3個層次的評價等同的認識水平，杜絕中國醫(yī)藥產(chǎn)品中劣質藥物的層出。

3 生物等效性評價原則

仿制藥的“終點評判”國際上目前通行基于藥代動力學性質的優(yōu)劣作為標準，以原研藥為基準，比較仿制藥的相對生物利用度（Relative Bioavailability）或生物等效性試驗（Bioequivalence）[1，12]。其科學本質是仿制藥如果與原研藥相似，其在人體內(nèi)暴露數(shù)率和程度（Cmax／Tmax和AUC）就應該一致。

在新藥研發(fā)中，由于藥代屬性評判未作為終點評判標準，因此，通過新藥申報上市的藥物，其藥代屬性未必“良好”。這給仿制藥的評價帶來巨大挑戰(zhàn)[7]。

此外，該評判是以表觀藥代屬性的一致性為標準的。因此，當受試藥物的藥學相關指標全部通過時，能否或多大程度保證其與原研藥的人體藥代屬性的一致性？依據(jù)BCS分類進行一致性評價的科學內(nèi)涵？直接進行生物等效性試驗其風險有多大？會有哪些挑戰(zhàn)和科學問題？表觀藥代行為與藥代屬性的決定因素的關系？藥代動力學學科的研究水平在此時就顯得極其重要。

而仍需要說明的是，目前對仿制藥的質量評價通常是建立在基本生物等效性假設的基礎之上的，即如果兩種藥物制劑具有生物等效性，則它們就能夠達到質量等效。然而，生物等效性并不是治療等效的唯一必要條件，而治療等效的前提也未必是生物等效。因此，在未進行臨床治療等效性評價時，對仿制藥的質量評判也常常頗有爭議[13]。

通過生物等效性研究評判仿制藥一致性可能存在的情況：

（1）藥物生物等效，同時治療等效

（2）藥物生物不等效，但治療等效

（3）藥物生物等效，但治療不等效

（4）藥物生物不等效，治療亦不等效

考慮到“（2）”，則應該給予仿制藥研發(fā)公司申述及追加治療等效性評價的機會。而“（3）”則可能成為原研藥研發(fā)公司反駁監(jiān)管機構準許仿制藥上市的說辭，在該情況下，則可能需要完成治療等效性評價實現(xiàn)最為權威的評價。

在仿制藥一致性評價工作中，藥物生物等效性和治療等效性之間的矛盾是普遍存在的，可能導致一系列法律問題。而中國尚未有相關條例對此給予明確的說明和規(guī)范，亟需構建一套完善的法案進而規(guī)避可能引起的爭端。

4 具體建議

（1）擴充專家組成員，引入藥代動力學專家；

（2）征集藥代屬性及ADME屬性研究和評價的方法，特別是體外人源性ADME屬性研究和風險評價方法；

（3） 建立臨床I期規(guī)范性及方法，完善相關指導原則；

（4）征集實施“治療等效性”合理方案的建議；

（5）建立合理的申述機制，如生物等效性研究不合格或失敗時，廠家仍可申請補充追加進行治療等效性研究的權利等。

1 Drug Price Competition and Patent Term Restoration Act of 1984. United States Federal Law. Public Law,98-417.

2 Sokal M,Gerstenblith B A. The Hatch-Waxman Act: encouraging innovation and generic drug competition. Curr Top Med Chem,2010,10(18): 1950-1959.

3 EMA,Guideline on the Investigation of Bioequivalence. Committee for Medicinal Products for human Use,2010.

4 FDA. Guidance for Industry,Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products-General Consideration. Center for Drug Evaluation and Research,2003.

5 LionbergerRA. FDA Critical Path Initiatives: Opportunities for Generic Drug Development,AAPS J. 2008,10: 103-109.

6 And LL,Atkinson J Aj. Use of biomarkers and surrogate endpoints in drug development and regulatory decision making: criteria,validation,strategies.Lesko and Atkinson,Ann Rev PharmacolToxicol,2001,41(41): 347-366.

7 Blume H H,Midha K K. Bio-International 2,Bioavailability,Bioequivalence and Pharmacokinetic Studies. J Pharm Sci,1993,82(11): 1186-1189.

8 Shah V P,Yacobi A,Barr W H ,et al. Evaluation of orally administered highly variable drugs and drug formulations. Pharm Res,1996,13(11): 1590-1594.

9 Davit B M,Conner D P,Fabian-Fritsch B,et al. Highly Variable Drugs: Observations from Bioequivalence Data Submitted to the FDA for New Generic Drug Applications. AAPS J,2008,10(1): 148-156.

10 Lazarou J,Pomeranz B H,Corey P N. Methods of using zonisamide as an adjunctive therapy for partial seizures. JAMA,1998,279(15): 1200-1205.

11 Xu J,Gong B,Wu L,et al. Comprehensive Assessments of RNA-seq by the SEQC Consortium: FDA-Led Efforts Advance Precision Medicine. Pharmaceutics,2016,8(1).pii: E.

12 Meersch AVD,Dechartres A,Ravaud P. Quality of reporting of bioequivalence trials comparing generic to brand name drugs: a methodological systematic review. PLoS One,2011,6(8): e23611.

13 Chow S C. Bioavailability and Bioequivalence in Drug Development. Wiley Interdiscip Rev Comput Stat,2014,6(4): 304-312.

A Suggestion for Qualityies of Generic Drugs and the Therapeutic Equivalence Assessment

Ning Jing,Ge Guangbo,Wu Jingjing,Yang Ling
(Dalian Institute of Chemical Physics,Chinese Academy of Sciences,Dalian 116023,China)

At present,the pharmaceutical industry in China is undergoing the state of vigorous development. It is a critical to improve the equivalence assessment of drug quality,in order to press ahead with the development of the pharmaceutical industry as well as strengthen the medication security and safety. This article focused on the perplexity of the drug quality and therapeutic equivalence assessment,combined with both domestic and foreign evaluation regulation and experience and conducted a profound analysis on the drug classification and relative application regulations,evaluation end points,scientific implications,bioequivalence assessment and relative regulations. In this study,the evaluation regulations and considerations was summarized. At last,aiming at the specific questions of the pharmaceutical industry in China,several suggestions for qualities of generic drugs and their therapeutic equivalence assessments were provided.

Generic drugs,new drug application,equivalence assessment,end point,bioequivalence

10.11842/wst.2016.05.003

R284

A

（責任編輯：朱黎婷，責任譯審：朱黎婷）

2015-04-20

修回日期：2016-04-20

＊ 科學技術部“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項（2012ZX09506001006）：早期ADME/Tox關鍵技術研究，負責人：楊凌；國家自然科學基金委面上項目（81573501）：細胞色素P450 3A亞型酶與配體間相互作用的結構和機制研究，負責人：楊凌；國家自然科學基金委青年基金項目（81503152）：蟾蜍甾烯類化合物結構-代謝穩(wěn)定性關系研究，負責人：寧靜。

＊＊ 通訊作者：楊凌，本刊編委，博士，研究員，主要研究方向：藥物代謝、藥物早期成藥性評估及新藥研發(fā)。