中藥“毒”與“效”的科學內涵及物質基礎探索＊

閆 蓉，張 雪，何國榮，張 莉，呂 揚，王振中，蕭 偉，杜冠華＊＊

（1. 中國醫學科學院北京協和醫學院藥物研究所 藥物靶點研究和新藥篩選北京市重點實驗室北京 100050；2. 中國醫學科學院北京協和醫學院藥物研究所 晶型藥物研究北京市重點實驗室北京 100050；3. 江蘇康緣藥業股份有限公司 中藥制藥過程新技術國家重點實驗室 連云港 222001）

中藥“毒”與“效”的科學內涵及物質基礎探索＊

閆 蓉1，張 雪1，何國榮1，張 莉1，呂 揚2，王振中3，蕭 偉3，杜冠華1＊＊

（1. 中國醫學科學院北京協和醫學院藥物研究所 藥物靶點研究和新藥篩選北京市重點實驗室北京 100050；2. 中國醫學科學院北京協和醫學院藥物研究所 晶型藥物研究北京市重點實驗室北京 100050；3. 江蘇康緣藥業股份有限公司 中藥制藥過程新技術國家重點實驗室 連云港 222001）

中藥使用歷經數千年，但對于中藥之毒性一直存在誤區，簡單認為“中藥有毒”、“中藥無毒”的描述同樣是片面的。本文分析了中藥和化藥關于“毒”的不同含義，認為傳統記載有毒的中藥可以分為“不良反應較多的中藥”和“具有機體損害作用的中藥”，前者主要指作用復雜且作用較強的中藥，后者則為含有明確毒性成分或強藥理效能成分的中藥，由此形成科學的表述方法，為中藥毒性的現代研究提供參考。中藥物質有效成分基礎研究應通過成分研究、組合成分研究、復方成分研究，對中藥“毒”與“效”的科學內涵和物質基礎進行了初步探討。

中藥 毒性 藥效 科學內涵 現代認識

中藥是中醫學的瑰寶，傳統藥物歷經數千年的實踐，形成了較為完整的理論體系，但也存在與現代醫藥科學不一致的概念和應用方式，影響著中藥的發展和應用，中藥的“毒”與“效”的內涵就是重要的內容之一。

1 中藥“毒”的內涵在發展過程中變化

1.1 古代中藥的“毒”即效

古代，“毒藥”是一切藥物的總稱，最早見于《周禮·天官記》：“聚毒藥以供醫事”[1，2]，這里所言之“毒”，不能理解為對機體有害之意，也不是指現代毒理學的“毒性”，而是泛指能夠對人體產生某種影響的所有中藥。直到明代，部分醫家仍稱“毒”為藥，張景岳認為“大凡可辟邪安正者，均可稱之為毒藥”等，將防治疾病的藥物謂之為“毒藥”。這說明藥物的治療作用和對機體損害作用通常是難以辨別，界線不清的，因此以“毒”命藥，告誡人們臨證用藥要謹慎，切忌草率魯莽從事。由此可見，傳統藥物的“毒”是和藥效密切相關的特征性內涵,“毒”與“效”是相通的。

《神農本草經》采用三品分類法，把中藥分為上、中、下三品，把攻病愈疾的藥物歸為有毒，而久服補虛的藥物為無毒，有毒的藥物服用后藥效強烈。金代張子和說：“凡藥皆有毒也，非止大毒，小毒謂之毒”，因此，所言之“毒”，不能理解為對人體的毒害之義，亦非指現代毒理學的“毒性”，應是傳承了藥效的內涵。

1.2 “毒”與“效”內涵的演變

中醫藥學發展到晉唐時代，毒的概念有了一定演變，開始朝著對人體有害或與治療無關的描述發展。《肘后備急方》關于“治卒服藥過劑煩悶方”等中藥不良反應的記載[3]。《諸病源候論》中“解諸藥毒侯”一章，稱“凡藥云有毒及大毒者，皆能變亂，于人為害，亦能殺人”[4]，這種認識與現代毒理學認識類似。明代《本草綱目》將47味有毒中藥分類，這時“毒藥”就是指那些藥性猛烈，過量或不當使用會產生毒副作用，甚至致死的藥物。以后的本草著作中，隨著醫療經驗的不斷積累，“毒”與“效”的認識逐漸深入，但依然沒有明確的區分。

2015年版《中國藥典》收錄的具有毒性的中藥有83種，其中大毒10種，有毒42種，小毒31種[5]。對所載藥物未作分類，而是按藥名首字之筆劃作順序編次，關于中藥有毒、無毒的記載和毒性強弱程度的分級上，缺乏實驗數據和客觀的判斷標準，導致中藥毒性的評價不系統、缺乏科學的分級標準。中藥的毒性至今無統一定義[6，7]，這種現象嚴重制約了中藥的應用和發展前景。

2 現代對中藥“毒”的認識錯誤和偏差

圖1 中藥與化藥毒與效的異同

古代醫藥論述中的“毒”和“毒藥”是藥物作用和藥物的表達方式，這種表達持續了相當長時間，直到明代對藥物毒性的概念仍有這種表述。隨著藥物臨床應用經驗的積累和對其作用認識的深入，“毒”的含義開始發生變化，成為藥物產生有害反應的表述方法，直到西方醫藥傳入我國，中藥理論尚未形成完整的毒性作用的概念。

現代醫學對藥物毒性的研究形成了專門的學科——“毒理學”。毒理學是一門研究外源性化學物質對生物體的毒性反應、嚴重程度、發生頻率和毒性作用機制的學科，也是對毒性作用進行定性和定量評價的科學[8]。其中，藥物毒理學是毒理學的一個分支學科[9]，許多藥物的研發都是基于藥物毒理學展開的。毒理學用藥物中毒劑量、半數致死量以及最大耐受劑量來評價藥物的毒性，僅適合于化學成分明確的藥物。

中藥與化藥不同，中藥中成分復雜，各成分之間相互協同，相互制約，作用于多個靶器官，其藥效和不良反應不能單從某幾個成分的含量來判斷[10]。從20世紀70年代開始，芫花[11]、天花粉制劑[12]等傳統的妊娠禁忌藥，在臨床上廣泛用于中斷妊娠。隨著科技的發展，對有“毒”記載的中藥的開發引起了廣泛的重視，利用某些中藥“毒”性的特殊作用，如本草記載利用常山、瓜蒂的催吐作用[13]，治療痰飲停聚，胸膈痞塞等病癥；利用甘遂、大戟、巴豆、牽牛的致瀉，治療邪實病癥[14-17]；利用烏頭、馬錢子的麻痹作用，治療疼痛病癥，如神經痛、風濕痛等[18]。對蛇毒的開發，如眼鏡蛇毒制劑具有鎮痛作用及治療小兒麻痹后遺癥；蝰蛇毒制劑治療血栓、血友病等[19]。中藥砒霜（As2O3）在《綱目》中記載具有“蝕癰疽敗肉，枯痔，殺蟲”的作用，現代藥理研究發現，砒霜能干擾白血病細胞的核酸代謝，干擾DNA及RNA的合成、克隆、增殖能力，并能誘導白血病細胞凋亡。在臨床上，砒霜用于治療白血病也取得了卓越的成效，療效確切，這為中醫“以毒攻毒”提供了堅實的實驗數據和臨床依據[20]。

3 正確認識中藥“毒”是現代研究的要求

“毒”與“效”是藥物作用的基本特性，中藥“毒”是由古代文獻傳播、繼承下來，“毒”的概念是復雜的，與化藥的不同。目前，有關中藥的“毒”的界定不清，存在泛化或簡單化的傾向，影響了中藥的研究開展和深入，科學認識中藥“毒”物質基礎和作用，是我們面臨的重要任務。

3.1 不能把中藥記載中的“毒”等同于現代的毒性或毒藥

中藥“毒”性的特征、不良反應不清，毒性物質基礎不明。中藥應用幾千年，在長期臨床實踐中證明中藥是有效的，但確有療效的中藥毒性物質是復雜的物質體系，不能簡單的由化藥的方法評價中藥的安全性。根據現代研究分析，可以認為目前有毒性記載的中藥，可以分為兩類。

3.1.1 獨立的毒性成分

有些可以引起機體毒性反應的中藥，其引起毒性作用的物質基礎是具體的有毒成分，而且其有毒成分又不是有效成分[21]，如馬兜鈴、尋骨風、天仙藤、細辛和木通中的馬兜鈴酸[22，23]。因此，對于含有這一類物質的藥物需要科學方法去除有毒物質。這些有毒成分也可能在特定條件下產生治療作用，需要大量的研究方可確定。

3.1.2 毒效共存的成分

這一類屬于作用突出，不良反應明顯，如烏頭中的烏頭堿，如巴豆中的巴豆油[24]、馬錢子中的馬錢子堿和分士的寧[25]，這些毒性是藥效的延伸，既是有毒成分，也是有效成分。因此，有毒的藥物用之得當可以防病治病，而用之不當則會發生嚴重的不良反應。中藥“毒”與“效”是對立統一的，必須對其有科學的認識和把握。

3.2 藥物作用和毒性的描述要全面完整

目前，關于中藥毒性的描述存在著兩方面的缺陷：一是毒性概念不清，既沒說明對機體危害的性質，也沒有危害的表現；二是分級不清，雖然《中國藥典》對中藥有“大毒”、“有毒”、“小毒”之分，但是并沒有區分的標準和科學的依據。因此，在現代毒性定義明確的科學環境下，采用傳統“毒”的模糊概念描述中藥，必然會產生誤解，也不能指導中藥合理的臨床應用。

中醫和西醫屬于不同的醫學體系，完全用化藥的毒理評價標準來評定中藥是不合理的。中藥毒性是指藥物的偏勝之性和藥物對機體不利、損害機體以及致死的作用屬性，其中包括治療作用、副作用、不良反應和損害作用等，和化藥毒性概念不同。因此，應引進先進技術和手段，建立適合中藥特點的毒性評價體系。

3.3 建立健全的中藥毒性理論體系，開展中藥毒性研究

根據上述分析可以認為，“有毒中藥”、“中藥有毒”以及“中藥無毒”的說法都是不正確的，是對中藥的錯誤分類和錯誤描述。因此，應明確中藥的毒性，不僅明確是否有毒，而且應該描述其毒性表現和量的管理，然后確定其毒性，可以將這類藥物描述為使用劑量達到一定程度可以產生某種反應。其他不具有毒理學特征的表現，應該將這些傳統的“毒”回歸到藥效的范疇，不能簡單以毒而論。

目前，對中藥配伍禁忌、妊娠禁忌、服藥時間和飲食禁忌等中藥毒性理論基礎研究不足。正確認識中藥的毒，應用現代技術方法進行區分和評價，形成比較客觀合理的表述方法，簡單認為“中藥有毒”或“中藥無毒”都是片面的。

3.4 認識中藥的物質基礎

藥物毒的定義對于指導臨床用藥具有重要意義，科學確定藥物的毒性則需要科學數據的支撐。隨著對中藥物質基礎研究的不斷深入，目前有多種研究模式：如傳統的植物化學模式、基于生物膜色譜解析的中藥物質基礎模式、結合生物效應的中藥組分/成分模式、基于成分敲出/敲入的中藥物質基礎辨識與質量控制模式等[26]。

4 “有毒中藥”毒效結合研究

中藥物質基礎研究是闡明中藥毒與效機制的先決條件，其物質基礎是眾多化學成分組成，而成分與成分之間的協同作用發揮著治療疾病的作用。因此對記載有毒的傳統藥物研究應進行如下研究：

4.1 成分研究

中藥效應物質是中藥發揮藥理作用的化學成分，是闡明中藥“毒”與“效”的關鍵。對于中藥物質基礎的研究，需要經過多種途徑分析有效成分的生物活性，確證藥物“毒”與“效”的作用機理[27]，在物質基礎研究的難點上取得突破，促進中藥成分研究的發展。

根據中藥有效成分的化學結構，進行合成或改變部分化學結構，從而增強臨床療效，降低不良反應，是中藥開發的重要途徑之一。藥理學家陳克恢從麻黃中成功提取出了麻黃堿，是醫藥界的重大進步[28]。在此后相當長的時期內，借鑒了天然藥物的研發思路，從中藥材中提取單體化合物研制中藥一類新藥，是發現和新藥創制的重要方法，如青蒿素、聯苯雙酯、五味子素等，但這種方法也出現了“提取越純，越無活性”的現象。

4.2 組分研究

中藥組分是中藥中一類結構、活性相似的化學成分組合，這種化學成分的組合可以導致活性的降低或增強，不同的組分具有不同的選擇性和活性，作用強度和作用部位具有靶向性，例如，人參中有皂苷類和多糖類。

針對中藥“毒”與“效”的物質基礎研究，需要通過現代的科技手段，結合傳統中藥理論及現代科學理論，闡明藥效成分和不良反應成分的組成、結構、含量及相互作用。例如，木村正康研究發現，單獨使用芍藥苷或甘草苷在低濃度時對小鼠橫隔膜上神經肌肉結合部的阻滯無作用，但合并給藥卻出現顯著的阻滯效果[29]。

4.3 復方研究

復方研究是復雜的問題，也是中醫藥理論的核心內容。隨著化學分離提取技術的進步與發展，中藥復方現代研究從臨床有效方劑切入，基于相對清楚的藥效物質基礎與作用機理，減毒增效優化配比[30]，降低藥物不良反應，得到藥效穩定、機制明確和質量可控的有效復方組分，來用于治療臨床適應病癥[31]。

因此，中藥物質有效成分基礎研究通過成分研究、組合成分研究、復方成分研究，來評價藥物藥效和不良反應的關系，明確發生不良反應的物質基礎。單體本身的損傷，不僅為純粹的毒性，還有生物學表現的特點。

5 科學認識中藥的有效性和安全性是我們面臨的重要任務

隨著現代科技的發展，應取消現有“中藥有毒”和“有毒中藥”的說法，排除現代毒理學“毒性”概念的干擾，在古人用毒、防毒、抑毒的基礎上，加強中藥藥效學、藥代動力學及安全性評價的研究，認識中藥毒性的物質基礎、起效量、極量等，建立科學的中藥“毒性”概念及藥效評價體系，讓中藥在人類防病治病中發揮更積極的作用。

1 彭林.周禮.北京:中國人民大學出版社,2009.

2 俞文武.中藥“毒”的歷史淺析.浙江中醫學院學報,1995,19(1): 8.

3 葛洪.肘后備急方.天津:天津科學技術出版社,2015.

4 巢方元.諸病源候論.太原:山西科學技術出版社. 2015.

5 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（一部）.北京:中國醫藥科技出版社,2015.

6 吳克讓.試論中藥的毒性分級.中藥材,1989,12(5): 38.

7 李冀,楊蕾.中藥毒性三辨.中醫藥學報,2003,31(3): 20.

8 周立國.藥物毒理學.北京:中國醫藥科技出版社,2009.

9 梁琦,謝鳴.中藥毒性及其內涵辨析.中西醫結合學報,2009,7(2): 101-104.

10 劉樹民,羅明媚,李玉潔.中藥毒性理論及研究進展.世界科學技術-中醫藥現代化,2003,5(3): 45-79.

11 高君寧,韓坤.莞花注射液中晚期妊娠引產416例分析.遼寧中級醫刊,1981,2: 43-44.

12 仇偉欣.天花粉藥理學研究進展.中國中醫藥信息雜志,1996,3(6): 11-13.

13 王亞麗.試析催吐療法.遼寧中醫雜志,2005,32(4): 268-269.

14 修彥鳳,曹艷花,張永太.甘遂的藥理作用研究進展.上海中醫藥雜志,2008,42(4): 79-80.

15 何霖,王家葵,范春燕.大戟、京大戟的本草考證.中藥材,2009,32(5): 816-818.

16 萬莉,周振海.巴豆的藥理研究進展.江蘇中醫藥,2003,24(11): 60-61.

17 陳立娜,李萍.牽牛子化學成分研究.中國天然藥物,2004,2(3): 146-148.

18 李夢然,曲瑋,梁敬鈺.烏頭屬化學成分和藥理作用研究進展.海峽藥學,2010,22(4): 1-6.

19 趙軍寧,楊明,陳易新,等.中藥毒性理論在我國的形成與創新發展.中國中藥雜志,2010,35(7): 922-927.

20 王曉玲,李江濤,徐瑞榮,等.砒霜治療白血病的研究概況.遼寧中醫藥大學學報,2008,10(6): 74-75.

21 胡志祥,肖金蓮.含毒中藥毒理分析.時珍國醫國藥,1999,10(2): 96.

22 吳松寒.木通所致急性腎毒性功能衰竭二例報告.江蘇中醫,1964(10): 12-13.

23 原思通.對“中藥中毒病例攀升”問題的思考.中國中藥雜志,2000,25(10): 581.

24 金鋒,張振凌,等.巴豆的化學成分和藥理活性研究進展.中國現代中藥,2013,15(5): 373-374.

25 黃喜茹,曹冬.馬錢子研究進展.上海中醫藥雜志,2005,39(1): 62-64.

26 孔維軍.基于成分敲出/敲入的中藥(牛黃)藥效物質辨識和質量控制模式的初步研究.成都:成都中醫藥大學博士學位論文,2011.

27 劉華鋼,黃慧學,梁秋云.中藥成分分離技術應用進展.中國中醫藥信息雜志,2007,14(11): 89.

28 CHEN K K. A study of ephedrine. Br Med J,1927,2(3482): 593.

29 木村正康.芍藥甘草湯對骨骼肌松弛作用的機理.國外醫學·中醫中藥分冊,1983,7(6): 21.

30 張伯禮,王永炎,商洪才.組分配伍研制現代中藥的理論和方法.繼續醫學教育,2006,20(19): 89.

31 于友華,王永炎.論方劑“整體綜合調節”的作用方式.中國中藥雜志,2003,28(4): 289-291.Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 10050,China; 2. Beijing City Key Laboratory of Polymorphic Drugs,Institute of Materia Medica,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Peking 100050,China; 3. State Key Laboratory of New-Tech for Chinese Medicine Pharmaceutical Process,Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co. Ltd.,Lianyungang 222001 Jiangsu,China)

Exploration of the Scientific Content and Material Basis of Toxicity and Efficacy of Chinese Materia Medica

Yan Rong1,Zhang Xue1,He Guorong1,Zhang Li1,Lyu Yang2,Wang Zhenzhong3,Xiao Wei3,Du Guanhua1
(1. Beijing Key Laboratory of Drug Targets Identification and Drug Screening,Institute of Materia Medica,Chinese

Though Chinese materia medica has been utilized for thousands of years,its toxicity stays being misunderstood. Simply reckoning one as “toxic” or “non-toxic” is unilateral and subjective. In the sight of history and logic,we compared the different meanings of drug toxicity between western medicine and traditional Chinese medicine,and then tried to investigate and analyze the scientific content and material basis of the toxicity and efficacy of Chinese materia medica. Applying modern technology and methods to distinguish and evaluate it,we are committed to establishing a more objective and reasonable representation on this matter,with the goal of providing references for the studies in modern medicine toxicity.

Chinese materia medica,toxicity,efficacy,scientific content,modern interpretation

10.11842/wst.2016.05.004

R285

A

（責任編輯：朱黎婷，責任譯審：朱黎婷）

2016-01-13

修回日期：2016-03-09

＊ 科學技術部“重大新藥創制”國家科技重大專項資助項目（2013ZX09102106）：新型抗帕金森病藥物（化藥1.1類）百可利（Baicalein）的臨床前研究，負責人：杜冠華；科學技術部“重大新藥創制”國家科技重大專項資助項目（2013ZX09402203）：現代中藥創新集群與數字制藥技術平臺，負責人：王振中；衛生部港澳臺辦公室、港澳臺科技合作專項資助項目（2012DFH30070）：中藥經典方作用機制現代研究，負責人：杜冠華。

＊＊ 通訊作者：杜冠華，本刊編委，研究員，博士生導師，主要研究方向：藥物發現、高通量藥物篩選、神經藥理學和心腦血管藥理學研究。