我國骨腫瘤循證臨床診療指南2015最新解讀

費菲　趙海　曲莉莉

北京大學人民醫院骨與軟組織腫瘤治療中心主任郭衛教授率課題組歷經十余年，建立了全身各不同部位原發惡性骨腫瘤的規范化切除及功能重建方法，取得了系列成果，為6000余例患者成功保留了肢體功能。他開創性地解決了骨盆腫瘤整塊切除及骨盆環重建、兒童保肢、骶骨腫瘤整塊切除等世界性難題；在提高腫瘤治愈率的同時，最大限度地保留了患者的術后功能，顯著提高了患者的生活質量。

郭衛團隊承擔的研究項目“原發惡性骨腫瘤的規范化切除及功能重建系列研究”論文被美國《NCCN骨腫瘤治療指南》引用。國際首創一期后路全骶骨切除術式，大大縮短了手術時間，降低了手術風險。論文發表于國際知名的脊柱外科雜志《脊柱》（Spine）。課題組應用低位腹主動脈阻斷技術輔助完成骶骨腫瘤切除，該技術的應用使手術出血由原先的平均1萬毫升降至1500毫升，大大降低了術中輸血量，取得了很大的社會效益，并榮獲2014年國家科技進步二等獎。

日前，郭衛教授回顧了國內惡性骨腫瘤化療的情況。近 20 年來，惡性骨腫瘤的治療取得了很大進步，在很大程度上，這是由于化療的開展及逐漸完善，特別是新輔助化療（neo-adjuvant chemotherapy）的應用。以骨肉瘤、尤文肉瘤為代表的惡性骨腫瘤，在開展化療之前其主要治療是截肢或局部廣泛切除和足量的放療，這些治療常導致患者的終身殘疾，生存率不足 20%，且局部復發率高。直到在治療中增加了輔助化療，其預后才有了實質性的提高。

腫瘤化療的原則和方法來自于大量的臨床實踐，它們經歷了如下階段：最初的單藥輔助化療→多種藥物的聯合化療及最大耐受劑量（劑量-強度）的化療應用→臨床出現轉移性病變時的化療（輔助化療）應用→先于其他治療的化療（新輔助化療）應用。

北京大學人民醫院骨腫瘤科謝璐 郭衛——

在前面的報道中，我們已經介紹了腫瘤的細胞信號通路，下面我們來談談藥物，首先從骨肉瘤研究最多的小分子酪氨酸激酶抑制劑索拉菲尼（sorafenib）說起。索拉菲尼主要是兩種——Raf亞型激酶及VEFGR抑制劑。

Rizzoli發表在2011年《腫瘤學年鑒》（Annals of oncology）上的這篇文章雖然只有35例患者入組，但對二線骨肉瘤治療來說，已可謂是一座里程碑。但是主要作用于細胞膜表面的受體抑制劑有一個問題，即容易出現耐藥。這時，我們想到磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）通路，是通過對細胞內哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的下游靶點進行抑制，可以進一步以自噬、脂質代謝、抑制血管生成等過程抑制腫瘤發生，并促進腫瘤細胞凋亡。

在2013年《臨床癌癥研究》（Clincial cancer research）發表的一篇文章里，研究者Grignani談到索拉菲尼在體內骨肉瘤細胞系有抗腫瘤作用，但作用時間較短暫，并探討了其耐藥機制。他提出索拉菲尼治療后，mTOR復合物1信號通路減少了，但mTOR復合物2 卻增加了。而聯合使用索拉菲尼和mTOR受體抑制劑后，mTORC1和mTORC2均得到抑制，使細胞抗生殖和促進凋亡作用得到增強，腫瘤生長受損，加強了抗血管生成的作用，減少了遷移和轉移能力，因此提出mTOR復合物2的增加是索拉菲尼治療的逃逸點，聯合使用索拉菲尼和依維莫司能增加抗腫瘤效果。

此后2015年Grignani再次在《柳葉刀·腫瘤》（Lancet oncology）發表了Ⅱ期臨床試驗，2011～2013年38例患者入組，4個月無進展生存率（PFS）約為56%，6個月無進展生存率為45%，但因毒副作用較大，66%的患者減少藥量或中斷治療。多見的毒副作用依次為手足皮膚反應、皮疹、血小板減少和口腔黏膜潰瘍等。

慢性粒細胞性白血病的患者多數均出現9號與22號染色體異位，導致Bcr-Abl融合基因的產生，該基因的蛋白產物顯示有增強的酪氨酸激酶活性，該基因產生的蛋白具有非主流通路的腫瘤激活作用；而2-苯胺嘧啶（伊馬替尼）被發現有潛在選擇性抑制Abl和Bcr-Abl酪氨酸激酶的作用。進一步研究發現，伊馬替尼還有抑制酪氨酸蛋白激酶家族成員c-KIT和血小板衍生生長因子受體（PDGFR）的作用；而c-KIT和PDGFR-α出現紊亂被認為是胃腸道間質腫瘤（GIST）產生的重要原因。因此，伊馬替尼對GIST的抑制，使該藥物有了更廣闊的應用空間。

2006年意大利研究者在《臨床癌癥研究》 （Clincial cancer research）發表的文章顯示，通過免疫沉淀反應、蛋白質印跡法（Western blot）聯合免疫組化染色，來測定31例脊索瘤患者標本中活化的PDGFR-β，PDGFR-α和KIT表達情況，PDGFR-β高磷酸化且高表達，而PDGFR-α和KIT受體表達沒那么高，但也被磷酸化而激活。

這些發現均提示，伊馬替尼可通過關閉以上3種膜的受體活化而產生抗腫瘤的作用。 2012年該中心開展了Ⅱ期臨床試驗，2004～2006年最后入組PDGF-β和或PDGFR-β陽性的50例進展期脊索瘤患者口服伊馬替尼，并采用實體瘤的療效評價標準（RECIST）和疼痛評分對臨床效果進行評估。他們定義的療效評價標準為，部分緩解（PR）為≥10%的腫瘤體積縮小，或15%的CT密度降低（靜脈相），或≥15%的T2相或T1延遲相核磁信號降低（無論體積有無增大），最大的標化攝取值（SUV值）下降10%以上；疾病進展（PD）被認為是體積增加10%以及出現新的病灶，而沒有PR的征象。這一研究的爭議點在于，對入組的脊索瘤腫瘤負荷情況沒有明確定義，以及PR的定義過于寬泛。因此，這樣的臨床受益結論是否真實可靠還有待驗證。

這個中心進一步研究發現，當伊馬替尼耐藥后加用西羅莫司可讓患者繼續受益。該研究對10例伊馬替尼耐藥患者進行上游及下游mTOR通路活化情況的檢測，并加用依維莫司，最后有9例入組。另外，幾個作用于脊索瘤的小分子酪氨酸激酶抑制劑（比如蘇尼替尼等）和索拉菲尼的作用相類似，也是廣譜作用靶點。

另一類是表皮生長因子（EGF）作用的靶點，主要說明的是表皮生長因子的自分泌環如何導致腫瘤發生和發展。EGFR含4個亞型，分別是EGFR本身ErbB1（EGFR/HER1），ErbB2 （HER2/NEU）， ErbB3 （HER3）， ErbB4（HER4），配體有6個亞型。對HER家族來說，主要的信號通路為MARK通路和PI3K通路。EGFR的阻抑，既可以通過阻抑細胞膜外EGFR受體的單抗（西妥昔單抗、曲妥珠單抗），也可以通過小分子酪氨酸激酶抑制劑抑制EGFR酪氨酸激酶，進而阻止信號通路的激活。厄洛替尼和拉帕替尼即為兩個可逆的、選擇性的小分子酪氨酸激酶抑制劑，其抑制的受體分別為1和1、2。

需要提到的是，近年來HER-2的表達情況在骨肉瘤細胞系研究中受到關注，目前它和P糖蛋白一樣，暫不能作為骨肉瘤治療過程的靶點和預后的標志。迄今開展的10余項研究因標本量小且研究不連續，得出了完全不同的結論。舒尼替尼、厄洛替尼和拉帕替尼3個藥作用于脊索瘤的臨床試驗結果為舒尼替尼組共9例入組，厄洛替尼只有單個病例報告，而拉帕替尼組也只有18例患者入組。有的認為HER-2陽性為骨肉瘤預后差的標志，有的認為與預后不相關，還有的認為是預后良好的標志。

再來簡要介紹一下腫瘤代謝通路及藥物在骨的惡性腫瘤的研究。胰島素樣生長因子1（IGF-1）通路調節了許多關鍵的生物學行為，如發育、穩態和衰老。該通路的紊亂可導致各種疾病的發生，如腫瘤、神經退行性疾病、代謝紊亂綜合征等。IGF-1 通過結合到膜受體后，使其自體磷酸化后而激活，進而磷酸化多個結合蛋白，活化兩個主要的促生長的信號通路——MARK通路和PI3K通路，導致腫瘤的發生。胰島素樣生長因子是一種人體經典的循環激素，通過內分泌系統發揮作用，其既是絲裂原又是促分化因子。后續研究發現，小分子干擾RNA可直接結合于IGF-1的3非編碼區而控制其表達水平。 □