TK—Ⅱ聯合allo—HSCT治療高危Ph染色體陽性白血病的療效

李斌

[摘要] 目的 探討第二代酪氨酸激酶抑制劑（TK-Ⅱ）甲磺酸伊馬替尼聯合親緣異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）治療高危Ph染色體陽性白血病的療效。 方法 將符合標準的48例高危Ph染色體陽性白血病患者隨機分成兩組各24例。觀察組給予TK-Ⅱ聯合allo-HSCT治療；對照組給予單純allo-HSCT治療。比較兩組患者造血重建、移植物抗宿主病（GVHD）、長期存活情況。 結果 觀察組患者急性GVHD總發生率為70.8%，顯著高于對照組的41.7%（P<0.05）。觀察組患者慢性GVHD中局限性發生率為16.7%，顯著低于對照組的41.7%（P<0.05）。觀察組患者慢性GVHD的總發生率為29.2%，顯著低于對照組的58.2%（P<0.05）。觀察組患者2年存活率為62.5%，顯著性高于對照組的33.3%（P<0.05）。 結論 TK-Ⅱ聯合allo-HSCT治療高危Ph染色體陽性白血病能夠有效促進手術的成功，提高患者的存活率與生活質量，降低疾病的復發率，值得在臨床上推廣使用。

[關鍵詞] 第二代酪氨酸激酶抑制劑；親緣異基因造血干細胞移植；白血病；Ph染色體陽性

[中圖分類號] R733.71 [文獻標識碼] B [文章編號] 2095-0616（2015）24-39-04

[Abstract] Objective To integrative clinical efficacy and safety of TK-Ⅱcombined with allo-HSCT in treatment of high risk Ph chromosome positive leukemia. Methods 48 patients with this disease were randomly divided into two groups.Patients in observed group（24cases） received the treatment of TK-Ⅱ combined with allo-HSCT，while others （24cases） received the treatment of allo-HSCT only. Results The total incidence of acute GVHD in observed group was 70.8% which was significantly higher than that of 41.7% in control group （P<0.05）.The incidence of chronic limited GVHD in observed group was 16.7%，which was significantly lower than that of 41.7% in control group （P<0.05）.The total incidence of chronic GVHD in observed group was 29.2%，which was significantly lower than that of 58.2% in control group （P<0.05）.The 2-year survival rate of the observed group was 62.5%，which was significantly higher than that of 33.3% in control group （P<0.05）. Conclusion TK-Ⅱ can effectively promote the success of the operation，improve the patients survival rate and life quality，reduce the recurrence of the disease.

[Key words] TK-Ⅱ；allo-HSCT；Leukemia；Ph chromosome positive

Ph染色體最早于慢性粒細胞性白血病中發現。上世紀70年代以來，在急性白血病、兒童急性淋巴細胞白血病、成人急性淋巴細胞白血病以及急性粒細胞白血病中均發現了Ph染色體，因此其近年來逐漸受到重視[1-3]。Ph染色體陽性白血病患者的完全緩解率極低，且患者的緩解期與生存期非常短。傳統的化療方法對該疾病的治療效果較差[4]。甲磺酸伊馬替尼是一種第二代酪氨酸激酶抑制劑，其具有高度特異性，主要用于Ph陽性的慢性髓系白血病以及Ph陽性的急性淋巴細胞白血病的治療[5]。目前臨床上認為治療Ph陽性白血病的唯一方法為造血干細胞移植[6]。本實驗研究了TK-Ⅱ聯合allo-HSCT對Ph陽性白血病患者的臨床療效，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2009年1月～2013年1月收治的Ph陽性白血病患者共48例。納入標準（1）患者經過骨髓常規檢查，標準核型分析、熒光原位雜交（FISH）、實時定量PCR分析確診Ph陽性白血病；（2）患者不存在其他會影響到實驗結果的嚴重疾病。隨機將48例患者分成觀察組與對照組兩組。觀察組24例，其中男15例，女9例；年齡14～56歲，平均（31.8±8.4）歲；急變期CML患者9例，加速期CML患者5例，ALL患者10例。對照組24例，其中男16例，女8例；年齡14～58歲，平均（32.4±8.6）歲；急變期CML患者11例，加速期CML患者2例，ALL患者11例。兩組患者在性別、年齡、疾病分型等方面無統計學意義，具有可比性（P>0.05）。所有患者及其家屬對本實驗知情同意，且本實驗已經經過醫院倫理委員會批準通過。

1.2 治療方法

在治療方法中，觀察組患者采用TK-Ⅱ聯合allo-HSCT進行治療；對照組患者單純采用allo-HSCT進行治療，其他方面與觀察組完全一致。具體的治療方法如下。

1.2.1 甲磺酸伊馬替尼的使用 觀察組24例患者在進行移植前接受了為期2～5個月的甲磺酸伊馬替尼膠囊（正大天晴藥業集團股份有限公司，H20133198）治療，治療劑量400～800mg/d，根據患者血象以及不良反應等情況調整實際劑量。在患者移植后，根據患者的實際情況，加用甲磺酸伊馬替尼300～400mg/d。對照組24例患者未使用甲磺酸伊馬替尼進行治療。

1.2.2 移植方式 所有患者中，HLA配型完全相合同胞間移植的患者共22例，其中外周血干細胞移植15例，骨髓加外周血混合移植7例；HLA配型不完全相合親緣間移植的患者共26例，其中外周血干細胞移植3例，骨髓加外周血混合移植23例。

1.2.3 預處理方案 對于HLA配型完全相合的同胞間移植患者，采用改良Bu/Cy方案；對于HLA配型不合親緣間移植患者采用GIAC方案。

1.2.4 GVHD預防方案 對于HLA配型完全相合的同胞間移植患者，均采用經典環孢素A+短程甲氨蝶呤方案；對于HLA配型不合親緣間移植患者，均采用環孢素A+短程甲氨蝶呤+抗胸腺球蛋白方案。

1.3 觀察指標

（1）比較觀察組與對照組兩組患者造血重建的情況。（2）比較兩組患者GVHD的發生情況。GVHD的分度按照美國Fred Hutchinson癌癥研究所的分度標準進行分度，分成Ⅰ～Ⅳ度。（3）比較兩組患者的長期存活情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS13.0統計學數據處理軟件進行資料分析，計量資料以（）表示，采用t檢驗，計數資料采用x2檢驗，P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者造血重建情況

所有患者均造血重建。結果如表1所示，比較了兩組患者白細胞中位最低值、白細胞中位最低持續天數、血小板中位最低值、血小板中位最低持續天數、中性粒細胞>0.5×109/L中位時間，兩組患者無統計學意義（P>0.05）。

2.2 兩組患者GVHD發生情況

結果如表2所示，觀察組患者急性GVHD總發生率顯著高于對照組，慢性GVHD局限性發生率和總發生率均顯著低于對照組（P<0.05）。

2.3 兩組患者長期存活情況

結果如表3所示，觀察組患者3個月、半年、1年存活率與對照組相比，無統計學意義（P>0.05），而2年存活率顯著高于對照組（P<0.05）。

3 討論

目前臨床上對高危Ph染色體陽性白血病的療效較差，完全緩解率相對較低，易復發，臨床上難以治療。異基因造血干細胞移植是目前臨床上公認的治療高危Ph染色體陽性白血病的最佳治療方法。造血干細胞能否成功植入與HLA的相合程度具有很大的關系，因此在植入前需要進行預處理工作，通過使用免疫抑制劑來促進植入的成功[7-10]。使用較強的預處理方法，增加免疫抑制劑的使用，能夠更好地抑制患者的免疫系統，促進植入的成功。

甲磺酸伊馬替尼是一種2-苯胺嘧啶復合物，其分子量相對較低。甲磺酸伊馬替尼能夠通過阻斷ATP結合位點，從而選擇性抑制BCR/ABL蛋白的酪氨酸激酶的活性，從而能夠抑制多種白血病細胞的增殖[11-12]。在移植前使用甲磺酸伊馬替尼，能夠最大限度地將患者體內的白血病細胞清除，從而為移植創造更好的條件；在移植后繼續使用甲磺酸伊馬替尼，則可以進一步清除患者體內的白血病細胞，促進患者在移植后免疫功能的重建，通過自身的免疫功能清除患者體內的殘留白血病細胞，從而進一步改善預后，提高患者的存活率[13]。相關研究表明，使用甲磺酸伊馬替尼聯合化療能夠取得較好的療效，其不僅能夠提高治療的疾病完全緩解率，同時也能夠減輕患者的腫瘤負荷，延長患者的存活期，并且為后期的造血干細胞移植創造良好條件[14]。

相關研究表明，影響高危Ph染色體陽性白血病患者長期存活率的主要原因是白血病的復發以及移植相關并發癥的影響，其中最主要的為GVHD。對于白血病的復發，首要的影響因素是移植前患者的生理病理狀態，其次的影響原因是在移植后能夠出現有效的移植物抗白血病（GVL）效應[15]。因此，手術前應確保患者生理病理狀態良好。而GVHD與GVL是伴隨發生的，因此在移植后可以通過誘導患者出現急性GVHD反應，從而利用其伴發的GVL來殺滅殘余的白血病細胞。在本次研究中，觀察組患者急性GVHD的發生率顯著性高于對照組，而觀察組患者的長期存活率也顯著性高于對照組，在一定程度上證明了以上觀點。

綜上所述，對于高危Ph染色體陽性白血病的患者，在治療前與治療后使用甲磺酸伊馬替尼，能夠有效促進手術的成功，減少GVHD的發生，并且能夠提高患者的存活率，提高患者的生活質量。該治療方法值得在臨床上推廣使用。

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（收稿日期：2015-11-05）