恩替卡韋治療HBeAg陽性慢性重度乙型肝炎臨床療效觀察

曹曉青

·論著·

恩替卡韋治療HBeAg陽性慢性重度乙型肝炎臨床療效觀察

曹曉青

目的探討恩替卡韋(ETV)治療乙型肝炎e抗原(HBeAg)陽性慢性重度乙型肝炎的臨床療效。方法140例HBeAg陽性慢性重度乙型肝炎患者,隨機分為研究組與對照組,每組70例。對照組患者應用拉米夫定(LAM)治療,研究組予以恩替卡韋治療。分析對比兩組患者丙氨酸轉氨酶(ALT)復常、HBeAg轉陰、乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸(HBV-DNA)轉陰情況。結果研究組患者HBeAg轉陰、HBV-DNA轉陰、ALT復常情況均優于對照組,對比差異均有統計學意義(P＜0.05)。結論恩替卡韋治療HBeAg陽性慢性重度乙型肝炎效果明顯,值得臨床應用。

慢性重度乙型肝炎；乙型肝炎e抗原陽性；恩替卡韋

乙型肝炎病毒(HBV)感染若未得到及時有效治療,極易發展成肝硬化、肝臟衰竭,有的還會對患者生命造成嚴重威脅。經多年研究顯示,乙型肝炎病毒活動性復制是導致肝臟損傷及出現疾病的一個主要原因,所以對慢性乙型肝炎進行治療時的整體目標為：最大程度對HBV形成長期抑制或完全清除,緩解肝細胞炎癥壞死及肝纖維化,使得疾病進展得到有效延緩或完全阻止,降低和避免肝臟失代償、肝硬化等并發癥出現,由此可以明顯提高患者生活質量,增加生存時間。恩替卡韋作為一種環戊酰鳥苷類似物,在慢性乙型肝炎患者的治療中得到廣泛應用,對HBV 復制形成抑制作用,延遲病情進展,對患者生活質量具有明顯改善作用［1］。本文選取70例HBeAg陽性慢性重度乙型肝炎患者,經恩替卡韋治療效果明顯,現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2012年9月～2014年9月140例HBeAg陽性慢性重度乙型肝炎患者,隨機分為研究組與對照組,每組70例。研究組中男52例,女18例；年齡23～64歲,平均年齡(42.58±9.26)歲；病程4～13年,平均病程(6.52±1.31)年。對照組中男51例,女19例；年齡25～63歲,平均年齡(40.82±8.54)歲；病程3～12年,平均病程(5.92±1.28)年。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2臨床診斷慢性乙型肝炎標準［2］①患者存在乙型肝炎或乙型肝炎表面抗原(HBsAg)陽性既往史,病程＞6個月；②臨床中依然有肝炎癥狀及出現肝功能異常現象的病毒標志顯示陽性；③HBV-DNA 復制≥104copies/ml,病理組織學出現變化者。患者出現以上1項或幾項時均可判定為慢性乙型肝炎。有的患者并無將其確定的發病時間表述,可依照情況對其實施影像學、病理學檢查,有肝功能受到損害情況發生時,符合慢性肝炎病變診斷標準者也可對其進行診斷。

1.3排除標準［3］①動物實驗或非隨機對照試驗；②年齡＜16周歲；③合并出現人類免疫缺陷病毒(HIV)及其他類型肝炎癥狀；④其他原因導致的肝炎癥狀,包括藥物性肝炎疾病、酒精性肝炎癥狀等；⑤接受本研究前6個月經干擾素及其他核苷類似物抗病毒進行治療的患者；⑥已發展成肝硬化失代償期、肝衰竭或肝癌者；⑦治療過程中實施人工肝治療者。

1.4方法 兩組患者均采取慢性重度乙型肝炎的常規對癥療法,主要有輔酶Q10治療、補充維生素治療、肌酐類藥物治療等。研究組患者應用恩替卡韋進行治療,口服劑量0.5 mg/d。對照組應用拉米夫定進行治療,口服劑量100 mg/d。每組患者治療均持續48周。

1.5觀察指標 兩組患者每隔12周均檢測各項臨床指標,主要有：HBV血清標記物(采用免疫熒光法)、HBVDNA(采用熒光定量PCR法,下限500 copies/ml)、肝功能指標ALT(應用全自動生化分析儀檢測)［2］。

1.6統計學方法 采用SPSS17.0統計學軟件對研究數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差(±s)表示,采用t檢驗；計數資料采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1兩組患者ALT復常情況對比 研究組患者ALT復常率在治療后12、24、36、48周均明顯高于對照組,對比差異均有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

2.2兩組患者HBeAg轉陰情況對比 研究組患者HBeAg轉陰在治療后12、24、36、48周與對照組比較明顯上升,對比差異均有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

2.3兩組患者HBV-DNA轉陰情況對比 研究組患者的HBV-DNA轉陰在治療后12、24、36、48周與對照組比較明顯上升,對比差異均有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表1 兩組患者ALT復常情況對比［n(%)］

表2 兩組患者HBeAg轉陰率對比［n(%)］

表3 兩組患者HBV-DNA轉陰對比情況［n(%)］

3 討論

慢性重度乙型肝炎患者具有較為典型臨床病理特征,患者體內HBV病毒呈現較高活躍性,大量復制后會導致機體組織嚴重破壞。患者體內組織會針對HBV病毒編碼抗原而形成一系列免疫應答反應,對HBV 病毒進行清除過程中使得機體組織細胞受到一定損傷。目前臨床中對HBeAg 陽性慢性重度乙型肝炎進行治療時往往予以抗病毒藥物,但是長時間應用抗病毒藥物往往導致機體受到持續損傷。因此新型抗病毒藥物的出現及應用在臨床中具有重要價值［4］。

拉米夫定為20世紀90年代生產出的一種藥物,其化學名為為2’3’-雙脫氧-3’-硫代胞嘧啶。經長時間臨床應用實踐表明其可以對乙型肝炎病毒復制形成良好抑制作用,可以對病情發展產生阻斷作用,肝組織學得到有效改善,對患者血清學、血生化、病毒學指標進行檢查發現其均得到較為顯著改善。有臨床隨機對照試驗發現 HBV-DNA 、ALT 上升情況會發生在一些停藥患者群體中,而且耐藥性比例因服用時間的增加而逐漸上升［5］。通常HBeAg陽性患者經拉米夫定治療1年后其耐藥性出現幾率大約為15%,HBeAg陰性患者治療1年后出現耐藥性幾率大約為27%。應用拉米夫定對患者實施2年治療后,HBeAg陽性者出現耐藥性幾率上升至38%,HBeAg陰性者出現耐藥性幾率上升至48%,合并HIV感染者則上升至49%,5年后耐拉米夫定出現率上升至70%左右。與形成耐藥性的因素相關的主要包括患者治療時的HBV-DNA基線水平、ALT水平、肝炎活動、性別、身體質量指數和起始時病毒學應答等。拉米夫定對B基因型患者具有較理想的臨床治療效果,產生YMDD變異率低于C型［6］。

恩替卡韋也稱作恩替卡韋水合物或者恩替卡韋-水合物,可以對乙型肝炎病毒多聚酶產生明顯抑制作用,可以使得磷酸化轉化成更富含活性的三磷酸鹽,三磷酸鹽可以使得病毒多聚酶活性受到明顯抑制［7］。病毒多聚酶活性主要為：啟動HBV多聚酶活性；產生前基因組mRNA 逆轉錄負鏈的活性；產生HBV-DNA正鏈的活性。恩替卡韋三磷酸鹽對細胞的αDNA多聚酶、βDNA 多聚酶、δDNA多聚酶有較低的抑制效果,使得線粒體 γDNA 多聚酶受到較低抑制力［8］。對比拉米夫定,兩者作用機理存在完全不同的特點,但在使用其治療后最終均可以對HBV 病毒形成有效的抑制作用。 恩替卡韋所產生的抗病毒活性對比拉米夫定顯著增強。有Ⅲ期臨床試驗發現,恩替卡韋經病毒學、血清學、組織學方面檢驗,對于慢性乙型肝炎 HBeAg(+)、HBeAg(-) 患者均明顯優于拉米夫定［9］。長期應用恩替卡韋進行治療能夠明顯抑制病毒。連續治療5年的HBeAg(+)患者,大約94%患者HBV-DNA 低于可檢測水平(300 copies/ml),經3年治療的 HBeAg(-)患者,大約95%患者 HBV-DNA低于可檢測水平。對HBeAg(+)患者實施治療過程中,連續性病毒抑制會導致血清學反應上升,治療時間多于96周時,HBeAg血清學轉換率為31%,HBsAg陰轉率為5%。治療到96周時,HBeAg(+)患者依然會繼續進行治療,HBeAg 血清學轉換率為23%,HBsAg陰轉率為1.4%［10］。HBeAg為pre-C 基因表達的一種蛋白質,HBeAg抗原缺失往往使得免疫調節功能提高,對HBV-DNA 復制形成抑制作用。HBeAg 血清學轉換為療效反應的一項關鍵指標,與臨床預后的顯著改善具有一定相關性。在HBeAg陽性患者治療中,其為一個較為重要的臨床改善指標,顯示出患者能夠得到連續性免疫反應。相關統計分析表明對 12、24、48、96周的時間點進行觀察,HBeAg陰轉率和血清轉換率兩組對比均無顯著差異,由此可知,恩替卡韋和拉米夫定在改善 HBeAg 陽性慢性乙型肝炎患者血清學指標方面,并無較為顯著差異［11］。

恩替卡韋在拉米夫定產生耐藥性的慢性乙型肝炎患者中存在一定治療效果。有臨床試驗發現,經拉米夫定治療超過24周,但是HBV-DNA依然顯示陽性或出現YMDD變異的乙型肝炎患者,采用恩替卡韋治療后,HBV-DNA轉陰率提高,由此可知,恩替卡韋對于拉米夫定產生耐藥性的突變株HBV 依然存在較為明顯抗病毒效果,與拉米夫定對比,恩替卡韋存在更為理想的抗乙型肝炎病毒效果［12］。

經本文研究可知,研究組患者經治療后HBeAg轉陰、HBV-DNA轉陰、ALT復常情況均優于對照組,對比差異均有統計學意義(P＜0.05)。

總之,恩替卡韋治療HBeAg陽性慢性重度乙型肝炎效果明顯,臨床應用價值較高。

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Observation of clinical effect by entecavir in the treatment of HBeAg positive chronic severe hepatitis B

CAO Xiao-qing.Henan Shangqiu City First People’s Hospital,Shangqiu 476000,China

ObjectiveTo investigate clinical effect by entecavir (ETV) in the treatment of hepatitis B e antigen (HBeAg) positive chronic severe hepatitis B.MethodsA total of 140 patients with HBeAg positive chronic severe hepatitis B were randomly divided into research group and control group,with 70 cases in each group.The control group received lamivudine (LAM) for treatment,and the research group received entecavir for treatment.Analysis and comparison were made on normalization of alanine aminotransferase (ALT),and negative conversion of HBeAg and hepatitis B virus deoxyribonucleic acid (HBV-DNA).ResultsThe research group had all better normalization of ALT,and negative conversion of HBeAg and HBV-DNA than the control group,and their differences all had statistical significance (P＜0.05).ConclusionEntecavir provides remarkable effect in treating HBeAg positive chronic severe hepatitis B,and it is worth clinical application.

Chronic severe hepatitis B; Hepatitis B e antigen positive; Entecavir

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.04.001

2015-11-11］

476000 河南省商丘市第一人民醫院分院