貝伐珠單抗治療糖尿病性黃斑水腫的療效觀察

段直光，賈云琴，莫　逆，俞麗云，陳銀朝，劉　敏，蒲世雪，周　霞

（大理大學大理非直屬附屬醫院，云南大理　671000）

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貝伐珠單抗治療糖尿病性黃斑水腫的療效觀察

段直光，賈云琴，莫逆，俞麗云，陳銀朝，劉敏，蒲世雪，周霞

（大理大學大理非直屬附屬醫院，云南大理671000）

［摘要］目的：評價玻璃體腔內注射貝伐珠單抗治療糖尿病性黃斑水腫的臨床效果與安全性。方法：對接受玻璃體腔注射Bevacizumab（1.75 mg）治療的20例（26眼）糖尿病性黃斑水腫患者進行回顧性分析，對比分析治療前后1、2、3、6月最佳矯正視力、眼壓、黃斑中心凹厚度變化。對所有病例進行6月以上的隨訪觀察。結果：在20例（26眼）患者中平均年齡（57±18.56）歲。治療前患者的基線平均對數BCVA為（logMAR 0.82±0.63），CFT為（624.2±176.1）μm，注藥后1周CFT沒有顯著改善，但BCVA有顯著提高，經平均隨訪9.8 mo，BCVA，CFT均較基線有顯著改善，差異有統計學意義（P＜0.01）。終末隨訪時BCVA提高≥兩行有22眼（84.6%），穩定2眼（7.7%）。本組患者共接受了92次玻璃體腔內注射，平均每眼注射次數為（3.98±1.52）次。結論：玻璃體腔內注射bevacizumab可明顯改善糖尿病黃斑水腫患者的視力，減輕黃斑水腫，減少CNV滲漏，重復治療效果更佳。但遠期療效尚須進一步觀察。

［關鍵詞］貝伐珠單抗（阿瓦斯汀）；糖尿病視網膜病變；黃斑水腫；玻璃體腔注射

［DOI］10. 3969 / j. issn. 2096-2266. 2016. 04. 016

糖尿病視網膜病變（Diabetic retinopathy，DR）是糖尿病伴發的常見視網膜疾病，而糖尿病性黃斑水腫（diabetic macular edema，DME）是造成視力損害的最主要原因之一。研究證實，視網膜缺氧在DME發病中起積極的作用〔1〕，因缺氧而產生的血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）通過增加緊密連接蛋白的磷酰化〔2〕，增加了血管通透，外滲的液體和血漿成分進入視網膜致其增厚，發生DME。對DME的治療常規采用局部或格柵樣激光光凝治療，能在一定程度上減輕黃斑水腫，改善視力損害，但在彌漫性的DME治療中療效差。在對DR動物模型的許多研究中發現因視網膜缺氧導致的玻璃體腔內VEGF水平表達明顯升高，所以目前國內外應用抗VEGF藥物來治療DME的研究已成為熱點。

貝伐珠單抗（Bevacizumab，Avastin）是血管內皮生長因子抑制劑，是一種新型的抗VEGF人源化單克隆抗體，能與血管內皮生長因子的異構體結合，有效阻斷血管內皮生長因子與其受體的結合，使血管內皮生長因子濃度降低，血管滲漏減少，黃斑水腫明顯減輕〔3-4〕。我院眼科2011年開始應用Bevacizumab治療糖尿病性黃斑水腫20例（26眼），對病例資料進行回顧性、非對照性分析，評價Bevacizumab治療DME的有效性和安全性，結果如下。

1　臨床資料

1.1一般資料20例（26眼）DME患者，其中，男12例（16眼），女8例（10眼），左眼15眼，右眼11眼；年齡44～70歲，平均（57±18.56）歲，治療前常規進行眼科檢查、眼科B超、眼底彩色照相、FFA（眼底熒光素血管造影）及OCT（光學相干斷層掃描）檢查以明確診斷。患者從發病到接受初次治療的時間為0.2～18個月，平均為（3.9±5.8）個月。26眼接受了11批次，共92次Bevacizumab玻璃體腔內注射，注射頻次2～4次/眼，平均（3.98±1.52）次。距首次注藥隨訪時間6月以上。本組病例均未進行眼底激光或PDT等治療，部分患者口服過非特異性藥物。

1.2治療方法該研究已經獲得醫院醫學倫理委員會批準。治療前讓患者及其家屬知曉治療目的及可能出現的并發癥，并簽署治療的知情同意書。所有糖尿病性黃斑水腫病例均排除嚴重心腦血管疾病和眼表感染性疾病。術前3 d開始滴左氧氟沙星滴眼液，嚴格按照內眼術前準備，用林格試液+0.5%碘附行結膜囊沖洗，奧布卡因眼表麻醉，注射時按內眼手術消毒、鋪巾，1 mL注射器抽取Bevacizumab 0.1 mL（1.75 mg），距角鞏緣3.5 mm經睫狀體扁平部垂直眼球進針，將藥物注射于玻璃體腔，用無菌干棉簽按壓注射點，觀察患者眼壓及有無光感和指數視力，以排除急性動脈阻塞，術畢結膜囊內涂氧氟沙星眼膏，紗布包封至第2天。

1.3隨訪時間和內容分別于注射后1 d、1周，1、3、6、12月對患者進行隨訪。密切觀察注藥后視網膜脫離、眼內炎、玻璃體積血、高血壓和心腦血管疾病等并發癥發生。檢查患者視力、眼表情況、眼壓和不良反應。記錄裸眼與最佳矯正視力（BCVA）、眼壓（IOP），觀察眼底變化情況。治療后1、2、3月行眼底照相、眼底螢光血管造影（FFA）檢查及光學相干斷層掃描（OCT）檢查。平均隨訪（10.26±4.87）月。分別采用日本TOPCON公司免散瞳眼底相機進行眼底照相，記錄眼底病變的變化情況，用德國Zeiss公司OCT的“快速掃描模式”復查同一經線黃斑厚度，分析、記錄黃斑中心凹厚度。

1.4評價指標觀察注藥后1、7 d，1、3、6、12月和最終隨訪時的最佳矯正視力（BCVA）、眼壓（IOP）、黃斑中心凹厚度（CFT），來評價Bevacizumab治療糖尿病性黃斑水腫的藥物劑量、注射時間間隔、臨床治療效果、藥物安全性及不良反應。

1.5結果判定標準以末次隨訪時的BCVA和CFT作為療效評價指標。

1.5.1視力改善情況有效：視力提高2行以上，或視力＜0.1者，視力提高0.04；視力穩定：視力＞0.1者，視力提高或下降不超過2行；無效：視力下降不超過2行，視力＜0.1者，視力下降0.04。

1.5.2記錄觀察治療前后黃斑中心凹厚度和黃斑部形態改變OCT直觀觀察黃斑部形態變化，同時測量CFT，CFT降低，提示黃斑水腫有吸收，如果OCT示CFT及形態恢復正常，則提示黃斑水腫消退；FFA顯示黃斑區滲漏減少，提示黃斑水腫有吸收，FFA顯示黃斑區滲漏消失，提示黃斑水腫消退。

1.6統計學處理采用SPSS13.0統計軟件，結果采用（均數±標準差），P＞0.05為差異無統計學意義，P＜0.05為差異具有統計學意義。

2　結果

2.1觀察經治療后眼前后節變化及并發癥本組病例部分患者注射后出現輕微眼痛及眼部異物感，發生輕微結膜下出血5眼，出現輕度結膜充血和水腫3眼，于注射后3～4 d自行吸收、消散，在隨訪期間未發生注射口并發癥、玻璃體出血、眼內炎、視網膜裂孔、視網膜脫離、脈絡膜脫離及高血壓、心腦血管疾病等。

2.2治療前后視力變化分析對比分析26眼病例術前視力為FC/20 cm-0.2，其中＜0.1者20眼，0.1-0.2者6眼；將視力數指記為0.01，患者平均視力為（0.62± 0.183）（logMAR轉換）。治療后最終隨訪時視力均有不同程度提高，視力＜0.1（4眼），0.1-0.3（16眼），0.3-0.5（6眼），矯正視力平均為（0.64±0.43），其中有效22眼（84.6%），穩定2眼（7.7%），無效2眼（7.7%），治療后各隨訪時間點的最佳矯正視力與治療前相比有明顯提高，其基線BCVA范圍為0.01-0.5，末次隨訪最佳矯正視力基線平均對數為（logMAR 1.02± 0.56）與治療前患者的最佳矯正視力基線平均對數（logMAR 0.82±0.63）相比改善顯著，差異有統計學意義（P＜0.01）。在本組研究中我們將再次注藥前后的最佳矯正視力變化，作為基線水平來觀察評估再次注藥后效果，在再次注藥的26眼中有22眼（84.6%），1周后最佳矯正視力改善顯著（P＜0.01）。

2.3眼壓觀察治療前26眼眼壓12.8～19.6 mmHg （1 kPa=7.5 mmHg），平均為（14.6±2.5）mmHg。第2天隨訪眼壓平均為（19.4±6.5）mmHg，其中2眼（7.7%）＜8 mmHg，1眼為7.1 mmHg，3 d后提高至11.7 mmHg，10眼（38.5%）＞21 mmHg，未給特殊處理，3 d后恢復至注藥前水平，其余患者眼壓波動不明顯。最終隨訪時病例眼壓均在正常范圍內。

2.4治療前后及相關時間點的CFT值對比分析26眼DME患者共接受了92次玻璃體腔內注射，平均（3.98±1.52）次。所有患者治療后各時間點的CFT值與治療前相比，均有下降，由治療前的CFT （624.2±176.1）μm，降至治療后l、3、12月CFT分別為（365.11±23.212）μm，（333.42±35.526）μm，（257.6±126.4）μm，相比差異有統計學意義（t=11.38，P＜0.01）。治療后6個月與3個月時相比，P＞0.05差異無統計學意義。12月后的OCT掃描顯示，18眼（69.2%）黃斑區無明顯囊樣積液，黃斑水腫（ME）完全緩解。8眼（30.8%）黃斑區積液仍明顯。CFT在注藥后1周沒有發生明顯降低。基線CFT 169-682平均（624.2±176.1）μm，雖然隨訪的時間點不同，統計學檢驗可能沒有意義，但注藥后均較注藥前有所降低，末次隨訪時CFT（254.8±141.2）μm，較基線有顯著性改善，較基線水平降低44.2%。在本組研究中我們對ME復發的患者再次注藥后，CFT值可恢復至復發前水平，將再次注藥前的CFT作為基線水平來觀察再次注藥的效果，在再次注藥的26眼中，有22眼（84.6%），1周后CFT又有顯著改善（P＜0.05）。

3　討論

貝伐珠單抗在眼科的應用是標示外的應用治療，雖因缺乏可靠的臨床試驗證據而尚未得到美國FDA批準，但因其在治療新生血管性疾病中的良好效果已被用來治療眼部新生血管性疾病〔5〕。目前國內外許多臨床及基礎研究對貝伐珠單抗治療新生血管性疾病做出了許多有效性和安全性的評價〔6-8〕。研究證實，組織缺血缺氧對VEGF的表達起到重要的調節作用，加速VEGF高表達。VEGF靶向作用于血管內皮細胞，促進血管內皮細胞的有絲分裂及增生，增加血管的通透性，促進新生血管的生成〔9〕。而貝伐珠單抗是人源化的VEGF單克隆抗體，與人體內各種VEGF亞型結合，從而抑制VEGF作用，所以玻璃體腔注射抗VEGF藥物，可以直接作用于視網膜，降低VEGF的濃度，有效減少血管滲漏，進而緩解糖尿病黃斑水腫，同時能促進黃斑形態和功能改善〔3-4，10-13〕。

本組病例中貝伐珠單抗治療DME取得了良好效果，注藥1周后，BCVA較注藥前有明顯提高。經過9個月的隨訪觀察，CFT降低明顯，末次隨訪時85.7%病例視力提高達2行以上，14.3%病例視力穩定，隨訪過程中視力無明顯波動。末次隨訪基線平均對數最佳矯正視力為（logMAR 1.02±0.56），CFT （364.84±150.79）μm，與治療前患者的基線平均對數最佳矯正視力（logMAR 0.82±0.63），CFT（626.5± 178.0）μm相比有明顯改善。治療結果與HARITOGLOU等〔13〕報道的結果相近。在再次或多次接受注藥的19眼中，1周后BCVA也提高顯著，有50.0%病例視力提高達2行以上，同時CFT也明顯變薄，黃斑形態改善顯著。

本組病例Bevacizumab的玻璃體注射劑量為1.75 mg，部分患者注射治療后ME可能復發，本研究病例6個月內大多數患者均接受重復注藥，經再次注藥后患者病情可得到及時控制，實現了治療效果延續性。目前我們治療的病例在注藥后4周內BCVA和黃斑病變程度保持穩定，所以我們選擇的治療間隔時間為6周左右。在再注藥和注藥頻率上，我們通過對患者的依從性和經濟承受能力及術后隨訪情況等綜合因素的評估，來得出再次注藥的相關指征〔14〕：①首次注藥1月后視力及黃斑形態無明顯改善，FFA示黃斑區脈絡膜新生血管（CNV）的滲漏無明顯改善，甚至加重，或者OCT檢查黃斑區無明顯改善。②注藥后視力曾經明顯好轉，黃斑形態改善明顯，同時CFT也變薄，但患者感覺視力下降，同時FFA和/或OCT提示病情反復。③眼底相關檢查發現有新生血管出現或黃斑下有出血灶，黃斑下持續滲漏。

OCT檢查是目前黃斑部疾病的最主要檢查、診斷和評估手段之一〔15〕。如果伴發的視網膜下增殖嚴重，同時伴有視網膜神經上皮下或色素上皮下積液時可能在OCT自動測量中影響檢測效果，為使自動測量和檢測指標的一致性，我們將CFT用來評價黃斑厚度的指標。由于糖尿病性黃斑水腫患者常伴有視網色素上皮層脫離（PED）和纖維化，所以在檢測過程中OCT較FFA更具敏感性，病變更易被發現。所以在注藥后常規復查OCT，來動態觀察治療后ME的變化情況，評估療效，判斷是否進行再次注藥及注藥的時間間隔。

本研究證實玻璃體腔內注射Bevacizumab治療由VEGF表達水平增高導致的ME取得了良好的療效，患者視覺質量得到了明顯改善，CFT變薄，黃斑形態得到了改善，全身和眼局部未出現嚴重的不良反應，是目前治療黃斑水腫的安全有效的方法之一〔14〕。玻璃體腔注射貝伐珠單抗治療DME，操作簡單方便、安全、有效的，給眼底新生血管疾病的治療帶來了新的變革，同時由于便宜的治療費用給DME患者減輕了經濟負擔、帶來了治療的希望。目前幾種抗VEGF藥物中，Ranibizumab費用貴，高出Bevacizumab100倍左右，所以Bevacizumab價格優勢明顯，同時Bevacizumab半衰期更長，注射間隔時間可以更長，短期治療效果顯著，患者不僅視覺質量好轉快，黃斑形態及CFT的改善明顯，所以玻璃體腔內注射Bevacizumab仍然是當今眼科界尤其經濟欠發達地區的主流選擇，應用前景廣闊。但Bevacizumab作為標示外應用治療，我們在治療前不僅應評估好適應癥和治療利弊，更應讓患者及家屬知曉治療過程、療效和可能的并發癥，治療前后盡可能獲得患者的知情同意和積極配合，謹慎地開展好該項臨床研究。

由于本研究樣本量及觀察時間有限，Bevacizumab的安全性和有效性有待我們繼續探討，目前相關的研究大多都是借鑒歐美等國的成果，尚缺乏國內患者的高等級的循證醫學資料，我們仍需要長期、大樣本、前瞻性、隨機對照和多中心的研究，Bevacizumab長期療效、注藥間隔時間及頻率、藥物劑量、長期用藥的安全性等問題仍需要繼續探討和總結，需要進行更多更客觀的評估，充分證實眼內抗VEGF藥物治療的安全性、有效性，來進一步客觀評價其治療效果及安全性。

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（責任編輯董杰）

Clinical Observation of Bevacizumab in the Treatment of Diabetic Macular Edema

Duan Zhiguang，Jia Yunqin，Mo Ni，Yu Liyun，Chen Yingchao，Liu Min，Pu Shixue，Zhou Xia
（People's Hospital of Dali Prefecture，Dali，Yunnan 671000，China）

〔Abstract〕Objective: To evaluate the clinical effect and safety of intravitreal injection of bevacizumab in the treatment of diabetic macular edema. Methods: The records of 26 eyes of 22 patients treated with intravitreal injection of 1.75mg bevacizumab for diabetic macular edema were retrospectively analyzed. Best corrected visual acuity（BCVA），intraocular pressure，choroidal leaks，central retinal thickness（CFT）1，2，3 months and 6 months before and after the treatment were analyzed and compared. Follow- up observation were carried out among all cases after 6 months. Results: 26 eyes of 22 patients with the average of（57±18.56）years old were included. The mean baseline of BCVA，CFT were（logMAR 0.82±0.63），（624.2±176.1）μm respectively. Although there was no significant decrease in mean CFT one week after the injection，the mean BCVA had significant improvement. At the last visit of 9.8 months' follow up，BCVA and CFT showed significant improvements over baseline values，which had a significant difference（P＜0.001）. BCVA was improved by at least two lines in 22 eyes（84.6%），remained stable in 2 eyes（7.7%）at the last visit. A total of 92 injections were performed and the average number of injections was（3.98±1.52）in the group. Conclusion: Intravitreal injection of bevacizumab can improve the visual acuity，reduce macular edema and choroidal leakage in patients with diabetic macular edema. Repeated treatment has better effect，but a prolonged treatment effect needs further observation.

〔Key words〕bevacizumab（avastin）；diabetic retinopathy；macular edema；intravitreal injection

［中圖分類號］R774.1

［文獻標志碼］B

［文章編號］2096-2266（2016）04-0055-05

［基金項目］大理州科技計劃基金資助項目（20125）

［收稿日期］2015-09-22［修回日期］2015-12-30

［作者簡介］段直光，教授，主要從事玻璃體視網膜疾病和白內障研究.