microRNAs在膿毒癥引起的炎癥反應中的調控機制

陳嬋，李鎖北，徐軍美，阮溦

(中南大學湘雅二醫院 麻醉科/中南大學麻醉研究所，湖南 長沙 410011)

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·綜 述·

microRNAs在膿毒癥引起的炎癥反應中的調控機制

陳嬋，李鎖北，徐軍美，阮溦

(中南大學湘雅二醫院 麻醉科/中南大學麻醉研究所，湖南 長沙 410011)

近年來膿毒癥的發病率及病死率逐漸增高，成為臨床上危重患者最常見的并發癥及主要死亡原因，為全球各國醫療保健體系中最昂貴支出的病種之一。因此，人們開始越來越關注膿毒癥的病理發展機制，以期能夠早期診斷并及時治療膿毒癥。膿毒癥指的是病原微生物侵入機體后，機體內出現大量的炎癥介質釋放，并且破壞了機體內抗炎反應與促炎反應的平衡，導致全身各個器官組織出現炎癥反應綜合征，最終發展為多器官功能衰竭。現階段并沒有切實有效的治療措施來治療膿毒癥，并且抗炎治療的效果十分不理想。microRNAs的發現及時補充了在轉錄后水平對靶基因mRNA進行精確有效的調節，以便為有效防治膿毒癥提供一個全新的靶點。因此，本文作者對microRNAs在膿毒癥炎癥反應過程中的發生機制進行了綜述。

microRNAs；膿毒癥；炎癥反應；機制；綜述

膿毒癥是由于病原微生物侵入機體所引起的全身炎癥反應綜合征，是臨床上危重患者常見的并發癥及主要死亡原因之一，大多數見于嚴重創傷、燒傷、外科手術患者等。在美國，每年大概有75萬人感染膿毒癥，病死率由16.6%增長至46.1%[1-2]，是2011年美國醫療保健系統內最昂貴的一項開支。膿毒癥的病因種類繁多、影響因素復雜、病情兇險，是患者體內所產生的一系列病理生理改變及臨床病情嚴重程度變化的動態過程，其實質是機體受到感染后釋放大量炎癥介質，從而引起全身炎癥反應不斷加劇、持續惡化的結果，最終會發生多器官功能衰竭，其發病機制涉及機體中復雜的炎癥級聯效應、免疫功能異常、凝血纖溶功能障礙、器官組織損傷、機體對不同病原微生物感染以及病原微生物釋放內毒素的異常反應等多個方面。現階段針對膿毒癥并沒有切實有效的治療措施，而且實施的抗炎治療效果十分不理想。然而，許多研究發現microRNAs能夠補充在轉錄后水平對靶基因mRNA 3′UTR端進行精確而有效的調節，能夠展現在細胞內全方位多層次的基因表達調控的網絡系統，為人類重要疾病的研究和治療提供新的技術和思路。因此，進一步探索并認識microRNAs在膿毒癥病理生理發展過程中的炎癥反應發生機制，具有重要的理論價值和臨床意義。現就microRNAs在膿毒癥的病理發展過程參與調控炎癥反應相關機制的研究作一綜述。

1 膿毒癥的最新證據

1.1 早期診斷

膿毒癥出現在對時間敏感的緊急情況下，因此在膿毒癥的早期，做好一系列確實診斷和治療是嚴重的膿毒癥和膿毒癥休克患者恢復最重要的措施；此外，預兆指標可能會幫助改善和分類患者的管理。因此，應更積極地對待有明顯生化器官衰竭的患者[3]。由于膿毒癥的預兆標志通常是隱蔽的、可變的，在膿毒癥發生的最初6 h，對患者進行積極管理是現有最主要的觀點，例如通過快速反應指標，可以明顯降低院內病死率[4-6]。這些也包括一些院前識別和治療，例如及時檢測乳酸[7-8]。乳酸是檢測組織灌注不足的推薦篩選標志，其變化是膿毒癥的主要特征[2]。高齡老年人常常處于免疫功能不全的狀態，而吸煙、酗酒和低教育的人也常常會增加膿毒癥的風險[9]，很多研究同時也明確了肥胖者、長期護理的人和急性腎損傷患者的膿毒癥預測值[10-12]，這些和其他研究將會促進膿毒癥感染知識的傳播，對于膿毒癥患者的早期診斷有著重要的證據意義，并能夠及時制定有效的治療策略。由于每個膿毒癥患者個體差異的特殊性及細菌培養陰性的高發生率，使得膿毒癥的發生十分隱蔽，不能及時診斷，導致病死率急劇增高。在膿毒癥起病早期，及時而精確的診斷非常重要，所以在基礎實驗和(或)臨床研究當中，越來越多的生化標志物被當作早期診斷的標志。

1.2 膿毒癥生物標志物

隨著膿毒癥病理發展過程中出現的生物標志物，常常用于判斷膿毒癥是否存在以及其嚴重程度，并且能夠區分細菌性、病毒性或真菌性感染引起膿毒癥的病原體，指導抗生素的使用，評價患者對于治療的反應及恢復情況，可以預測膿毒癥的并發癥和器官功能不全的發展，還可以判斷患者的預后情況。國內外大量的研究希望能夠在膿毒癥早期識別高敏感性和特殊性生化標志物，在病理發展過程中常常會涉及到多個促炎癥細胞因子，如TNF-α、IL-1、IL-6、高遷移率族蛋白B1(HMGB1)等；其中早期促炎細胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6等會通過促進機體內大量的氧自由基、緩激肽、組胺等物質的產生，激活補體等來加重機體重要組織器官的損傷，而HMGB1是一類晚期促炎細胞因子，能夠破壞炎癥反應中促炎細胞因子和抵抗炎癥的抗炎細胞因子之間的動態平衡狀態，參與晚期膿毒癥的病理發展過程。正常人群體內存在的IL-4、IL-10、轉化生長因子-β(TGF-β)是重要的抗炎細胞因子，膿毒癥發生時機體內IL-4、IL-10、TGF-β等抗炎細胞因子濃度顯著升高，能夠有效地抑制膿毒癥產生的炎癥反應，保持炎癥反應和抗炎反應之間的平衡狀態；但是，重癥膿毒癥患者往往由于機體內的炎癥細胞不能被有效激活，抗炎因子的產生不足以抵抗炎癥反應，機體發生免疫抑制，從而導致膿毒癥病情加重[13]。Ⅲ型前原骨膠原氨基端肽原和炎癥細胞間的生物標志物(IL-6、E選擇素和細胞間黏附分子-1)的大量出現以及血管內皮細胞的激活并且出現細胞凋亡意味著嚴重膿毒癥的產生[14]。在膿毒癥眾多的生物標志物中，C反應蛋白及降鈣素原的應用最廣泛，其中C反應蛋白的升高通常預示著機體器官的衰竭和死亡，在體內的變化直接反映患者對膿毒癥治療的反應，但不能準確地診斷膿毒癥的發生[15]。IL-12、CD64、CD11b、干擾素誘導蛋白-10、Ⅱ類磷脂酶-2在膿毒癥早期診斷中的敏感性和特異性均大于90%，此外一些研究還發現在膿毒癥患者機體內存在的一類樹狀細胞可以作為小兒膿毒癥的預后指標[16-17]。但是，這些大量的有希望的生物標志物僅僅是停留在實驗研究層面，并沒有被用作臨床的診斷及治療預后指標，若這些生物標志物指標能夠用于臨床，將能夠為膿毒癥的早期診斷做出巨大貢獻，并且能夠作為進一步的研究調查膿毒癥病理生理的指導措施[18-19]。

1.3 膿毒癥的機制

一直以來膿毒癥被公認是由于機體受到感染導致的失控性炎癥反應，即機體對病原體侵入的過度反應，并且伴有感染的全身炎癥反應綜合征(SIRS)。革蘭陰性菌細胞壁上存在的脂多糖(LPS)是強烈的炎癥啟動因子，也是細菌的主要致病成分，能夠誘導幾乎所有的真核細胞生物發生形態、代謝和基因表達的變化。當遭受到細菌侵襲時，機體免疫防御系統會被激活，中性粒細胞會游動、浸潤并滯留在器官組織內，中性粒細胞被大量激活并過度釋放的氧自由基、蛋白水解酶等炎癥介質會導致組織間促炎細胞因子的失控性表達，繼而出現嚴重膿毒癥、膿毒性休克或多器官功能障礙等并發癥；多項臨床試驗研究數據表明糖皮質激素、腫瘤壞死因子拮抗劑、抗內毒素抗體、IL-1受體拮抗劑等能夠阻斷病原體感染后出現的一系列炎癥“連鎖反應”，由此可以推測膿毒癥患者有可能死于機體內失控的炎癥反應[20]。在膿毒癥炎癥反應中，主要參與細胞有中性粒細胞、肺泡巨噬細胞、淋巴細胞、肺血管內皮細胞及肺泡上皮細胞等。由于肺臟是膿毒癥發生時最早出現并且起著至關重要的器官，在觀察肺臟炎癥反應的過程中，可見肺組織內肺泡巨噬細胞會被激活，釋放大量前炎癥細胞因子，同時中性粒細胞會大量游動遷移聚集在肺組織內，導致炎癥細胞因子過度表達，使大量血管內皮細胞出現凋亡現象，損傷肺泡上皮及內皮細胞完整性，導致肺泡膜的完整性遭到破壞，擴大了肺泡動脈氧梯度和促進間質性肺水腫的發展，導致急性肺損傷。在機體受到炎癥刺激后，會釋放多種促炎細胞因子和炎癥介質，同時會出現各組抗炎細胞因子，機體內環境的穩定常常是由促炎細胞因子和抗炎細胞因子之間的平衡來維持的，若兩者間出現失衡狀態，則會發生失控性全身炎癥反應綜合征，這是機體出現膿毒癥反應引起急性肺損傷的發病機制中至關重要的環節。膿毒癥患者會誘導組織因子的大量表達，能夠內源性激活肺凝血機制并且導致肺內出現大量纖維蛋白沉積及炎癥反應，肺內激活的凝血酶會加重炎癥反應，促進膠原的分泌，從而導致肺間質纖維化。總之，在膿毒癥發生時，機體內各種炎癥因子及炎癥介質如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等的大量釋放和過度活化，會引起促炎因子、炎癥介質與抗炎因子之間的平衡失調，這一系列反應會嚴重損傷肺組織，促進膿毒癥急性肺損傷的發生發展，從而形成全身炎癥反應綜合征。

2 microRNA的簡介

微小RNAs(microRNAs)是廣泛存在于真核生物中長度為19～23個核苷酸，在進化過程中高度保守的內源性非編碼單鏈微小RNA，是一類重要的轉錄后調節基因，在調節細胞的增殖、分化、凋亡等過程中起著至關重要的作用[21-22]。這類單鏈microRNAs對靶基因的抑制作用主要是通過降解靶基因mRNA或抑制靶基因mRNA 3′端非編碼區(3′-UTR)的翻譯實現的；還可通過甲基化及靶作用于基因表達所必需的轉錄因子而間接改變基因的表達，并且能同時結合并調節成百上千的靶基因，因此有學者提出微小RNAs可能調控高達1/3人類基因組中蛋白編碼基因的表達[23]。在某些惡性腫瘤中microRNAs表達的總體改變以及在染色體脆性位點上的定位提示它與惡性腫瘤的發生發展及其他重要發病機制相關，并且在調控不同類型細胞的增殖、分化和凋亡等的細胞進程中發揮重要作用；同時，也與非惡性疾病如心血管、內分泌、神經系統和風濕性疾病有關。microRNAs的發現補充了在轉錄后水平對靶基因mRNA3′UTR的精細調節作用，展現了細胞內全方位多層次的基因表達調控的網絡系統，為人類重要疾病的研究和治療提供新的技術和思路。

2.1 microRNAs的合成過程和作用機制

細胞核內宿主基因內含子或非編碼區微小RNAs的基因，是由RNA聚合酶Ⅱ為啟動子轉錄生成初級轉錄產物(pre-microRNAs)，即長度100～1 000個核苷酸的初級miRNA(pre-miRNA)，pre-microRNAs與編碼蛋白質的mRNA同樣具有5′帽端和3′多聚腺苷酸尾結構的特征，在一個含有RNA聚合酶Ⅲ結構域的酶Drosha-DGCR8復合體的催化下，剪切成約為70個核苷酸且有莖環結構的microRNAs前體，命名為pre-microRNAs。pre-microRNAs再通過Ran(核內小分子GTP結合蛋白)依賴的核漿轉運體exportin5的作用下被轉運到胞漿，被另一RNA聚合酶Ⅲ核酸內切酶剪切成長度21～25個核苷酸的miRNA，可以與由多種蛋白(包括argonaute1、argonaute2、Dicer、TRBP、PACT等)構成的RISC(RNA induced silencing complex)整合形成稱為基因沉默復合物，從而選擇性的識別靶基因，這種方式高效且特異[23]。研究表明大多數microRNAs都具有高度保守性、時序性和組織特異性的特點。microRNAs在發揮調控作用時，可以通過識別靶基因mRNA的3′非翻譯區(3′UTR)并與其結合，來調節mRNA翻譯過程，microRNAs完全或接近與靶標基因完全互補配對時導致mRNA剪切，從而會引發mRNA的降解，此種方式在植物中多見，然而在動物體內，microRNAs與靶標基因3′UTR端之間不完全互補配對的結合方式，導致mRNA的降解，能夠抑制靶基因mRNA的翻譯表達，但是往往microRNAs與靶基因3′UTR端可能不止一個結合位點時才能發揮抑制作用；miRNA與靶基因的序列互補取決于miRNA的5′端第2～8個核苷酸序列。此外，microRNAs也可通過直接作用于核糖體蛋白mRNA5′UTR端，從而促進核糖體蛋白的合成[24-25]。

2.2 microRNAs與膿毒癥的聯系

膿毒癥的主要病理生理機制是機體失控性炎癥反應和免疫功能障礙，常常涉及到多條細胞內信號轉導通路的活化。Toll樣受體在機體防御外來病原微生物方面起到很重要的作用，是炎癥反應中的經典信號通路，革蘭陰性桿菌細胞壁上的脂多糖與其相應受體結合，再與Toll樣受體(TLR)結合并傳遞生物信息，TLR有兩條信號途徑，即MyD88依賴途徑和MyD88非依賴途徑。MyD88依賴途徑包括以MyD88、IRAK1與IRAK4結合形成的復合物為開始，機體內氧自由基釋放的NF-κB及MAPK的早期相活化為特征。TLR-5、TLR-7和TLR-9直接同MyD88作用，而TLR-2和TLR-4則需要Mal和MyD88的共同作用；MyD88非依賴途徑中TLR-3和TLR-4是由TRIF進行MyD88非依賴途徑的信號轉導，因為TRIF能夠與不同信號通路的下游蛋白分子相結合，激活不同的轉錄因子和轉錄酶(NF-κB、TRF-3/MAP激酶)，由此可以猜測TRIF是各個不同的信號通路啟動的平臺，其中TLR-3是直接由TRIF進行信號轉導，而TLR-4是經過TRAM連接TRIF進行信號轉導的，并能夠使IFN-β和IFN誘導相關基因的表達且伴隨NF-κB的晚期活化。此外，LPS誘導炎癥的另一個機制是Janus激酶/信號轉導和轉錄激活因子(JAK/STAT)途徑，JAK家族、STAT家族、細胞因子信號轉導抑制蛋白(SOCS)家族、iNOS、IL-10等，JAK/STAT途徑除了致炎作用外還有負反饋調節炎癥反應作用，SOCS為負反饋調節因子，可抑制細胞因子信號轉導；這些信號途徑共同調控TNF-α、NF-κB、IL-1、IL-6、IL-10、IFN-γ等因子[26]。膿毒癥導致的免疫功能障礙常常表現為T細胞反應降低或無反應狀態，Th2細胞免疫增強，樹突細胞發生凋亡或無能、抗原無法遞呈從而不能產生效應因子，體內循環系統中的CD4+細胞和B細胞數量顯著減少，體內免疫系統中起到防御作用的中性粒細胞表現為免疫麻痹狀態[27]。

國內外學者對microRNAs在膿毒癥引起的急性肺損傷中的作用開展了許多研究，大多集中在對炎癥反應[28-29]和免疫調控[30]中的探討，研究發現miRNAs發揮著重要的精細調節作用。miRNAs的相關靶基因作為轉錄后的調節基因，與膿毒癥炎癥反應的相關細胞信號傳導途徑和免疫功能調控密切相關[31]。在LPS誘導的炎癥反應的信號途徑中，用microRNAs芯片篩選miRNAs的靶基因，其中miR-146a是以激酶IRAK-1和TRAF6為靶點來調節NF-κB，從而實現對TLR4/IL-4信號途徑的負性調控，miR-146a不僅參與固有免疫過程，而且參與免疫抑制過程；而miR-155、miR-146、miR-132和miR-125b在LPS誘導單核/巨噬細胞TLR激活的非特異性免疫中起重要調控作用，病原微生物的感染可以誘導miR-155的表達，細菌感染能夠增加miR-146表達，TNF和IFN等促炎因子會導致miR-155和miR-146的表達水平增加，miR-155和miR-146在TLR信號途徑中起反饋調節作用，通過靶基因可以調節NF-κB、IFN-γ、TNF-α和IL-1等[32-33]。在膿毒癥的病理過程中，NF-κB會出現功能失調，而機體內一類重要的防御細胞，中性粒細胞和單核巨噬細胞因處于免疫抑制狀態而不能產生上述炎癥因子，細胞內miR-146的表達在固有免疫調控和免疫抑制中的重要作用提示它參與了膿毒癥的病理發病過程，并且根據其表達水平的變化及與膿毒癥之間的相關性，可以將miR-146a作為膿毒癥治療的一個潛在靶點；有研究表明miR-155轉基因小鼠相對于正常小鼠在LPS作用下更易形成膿毒癥，但發現與固有免疫有密切關系的miR-125b同miR-155有相反的作用，TLR信號激活可減少miR-125b過度表達從而下調TNF[34]；miR-223能夠調控在LPS誘導下脾細胞內IFN-γ表達水平的變化，將miR-223敲除的小鼠更容易被內毒素誘導發生肺損傷及其他重要器官組織的損傷；此外miR-181a和miR-150會影響T細胞和B細胞活化來調控機體內的特異性免疫反應，LPS能夠下調B細胞內miR-150的表達水平。在膿毒癥中，microRNAs不單是固有免疫過程中Toll樣受體信號途徑中的重要參與者和調控者，并且在機體防御系統中的單核細胞、中性粒細胞和nTreg細胞介導的免疫抑制中也起著重要作用，研究發現的miR-146a_b、miR-132、miR-155和miR-9等均為膿毒癥相關治療的潛在靶點。microRNAs在膿毒癥診斷及治療中具有十分重要的作用，并且以一個全新的視角闡明了microRNAs與膿毒癥重要器官損傷間新的調控機制，為有效防治膿毒癥提供新靶點[35]。

3 總結及展望

以上研究充分說明microRNAs在膿毒癥炎癥反應和免疫調控中有著重要的調節作用，闡明了microRNAs在轉錄后水平對靶基因mRNA3′UTR的調節機制，廣泛影響著機體膿毒癥產生的各種病理生理進程，揭示了microRNAs在膿毒癥發生發展中的重要地位，而且它在疾病診斷、治療及預后等方面的作用也被相關研究所證實[20，36]。microRNAs可以調控人類30%以上的基因表達[37-38]，與蛋白因子開關式的調節相比較，microRNAs是以定量的方式在數量以及程度上調節靶基因3′UTR的表達水平，只需通過幾個堿基互補結合配對便可發揮精確的調控作用[39-40]。現階段已知的microRNAs與膿毒癥之間的調控機制不僅可以更好地理解膿毒癥引起各器官損傷的病理過程，也為膿毒癥的早期診斷及充分治療方面提供新靶點。目前microRNAs應用于基因治療方面才處于起步階段，但在藥物設計及疾病治療等實際應用中展現了巨大的應用潛力，隨著對microRNAs與膿毒癥之間研究的深入及診斷方法的標準化，microRNAs將成為疾病無創診斷、治療和預后的新手段。

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2016-04-25

2016-08-05

國家自然科學基金資助項目(81201448)

陳嬋(1988-)，女，湖南湘潭人，住院醫師，醫學碩士。E-mail:286779564@qq.com

阮溦 E-mail:ruanwei2001@hotmail.com

陳嬋，李鎖北，徐軍美，等.microRNAs在膿毒癥引起的炎癥反應中的調控機制[J].東南大學學報：醫學版，2016，35(5)：773-778.

R631

A

1671-6264(2016)05-0773-06

10.3969/j.issn.1671-6264.2016.05．028