神經內分泌瘤藥物治療進展

陳浩，石欣，陳剛

(1.東南大學 醫學院，江蘇 南京 210009; 2.東南大學附屬中大醫院 普外科，江蘇 南京 210009;3.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院 普外科，江蘇 南京 210008)

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·綜 述·

神經內分泌瘤藥物治療進展

陳浩1，石欣2，陳剛3

(1.東南大學 醫學院，江蘇 南京 210009; 2.東南大學附屬中大醫院 普外科，江蘇 南京 210009;3.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院 普外科，江蘇 南京 210008)

據SEER數據庫統計，神經內分泌瘤的發病率與患病率增長迅速。近年來，國內關于神經內分泌瘤的報道日益增多，以外科手術治療為主、輔以藥物等非手術治療是目前主流的治療方案。本文作者就神經內分泌瘤近期的藥物治療進展作一綜述。

神經內分泌瘤；細胞毒性化療藥物；生長抑素類似物；靶向治療藥物；綜述

神經內分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasm，NEN)是一組起源于彌散的神經內分泌細胞的惡性實體腫瘤，雖然各個部位的NEN臨床表現與惡性特征各異，但具有相似的病理特征。根據ENETS/WTO分類，可分為分化良好的神經內分泌瘤(neuroendocrine tumor，NET)以及分化差的神經內分泌癌(neuroendocrine cancer，NEC)，其中前者包括G1與G2，后者為G3。據統計，近30多年來NEN的發病率增加至5倍，這與診斷技術及對疾病認識的提高密不可分。NET通常進展緩慢，大部分就診患者已處于進展期，甚至出現遠處轉移，故其真正的發病率與患病率很可能被低估[1]。近年來，隨著對NET生物學與遺傳學領域的進一步認識，在其診斷與治療方面取得了顯著的進展[2-3]。

對大多數NET患者來說，手術是唯一能夠達到根治效果的治療方法，故為首選。同時對于無法行根治性手術切除的轉移性NET，唯一有效的仍是原發腫瘤的完整切除。然而，許多患者盡管達到了R0切除，仍然出現術后復發。胰腺神經內分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine tumor，pNET)的患者術后31.5個月內約有23%的出現復發[4]，而伴有肝臟轉移的患者僅有6%～30%的擁有5年的無病生存期[5-6]。因此，進行術后的輔助治療以減少復發幾率是十分必要的。同時，對于失去手術機會的患者，尋找合適的治療方案，以延長生存時間，提高生活質量，具有重要的意義。目前NET的非手術治療以藥物治療多見，主要的治療藥物包括細胞毒性化療藥物、生長抑素類似物以及靶向治療藥物等。

1 細胞毒性化療藥物

目前已有許多化療藥物應用于NET的治療，尤其是伴有遠處轉移的胰腺等前腸NET患者。對于小腸的NET，全身化療的響應率僅為15%[7]；而后腸器官的NET則缺乏數據證明其療效。主要的化療藥物方案包括鏈脲霉素(streptozotocin，STZ)、替莫唑胺(temozolomide，TMZ)以及以STZ或TMZ為基礎的聯合化療等。近期，Aoki等[8]進行了一項回顧性多中心調查，該調查納入了1995年至2011年接受STZ治療的54例伴有遠處轉移的GEP-NET患者，其中肝臟轉移53例，淋巴轉移26例，腹膜轉移3例，肺轉移2例，其他部位轉移10例；調查發現，54例患者中位無進展生存期(progression-free survival，PFS)與中位總生存期(overall survival，OS)分別為11.8個月與38.7個月，其中13例STZ單藥治療的患者，響應率為35.7%(其中pNET為40%，胃腸道NET為25%)。歐洲神經內分泌瘤協會推薦將STZ作為無法手術切除的進展期pNET的一線治療方案[9]。

近期一些小樣本回顧性研究以及前瞻性研究結果顯示，TMZ也同樣有效，且藥物毒副作用小，建議將TMZ以及以TMZ為基礎的聯合化療作為NET的一線治療方案。Abbasi等[10]調查了21例生長抑素類似物治療及化療失敗的轉移性NET患者，經過TMZ聯合卡培他濱(即CAPTMZ)方案治療后，12例患者出現部分緩解，5例患者病情穩定，中位PFS為16.5個月，且藥物毒性可耐受。ECOG-ACRIN癌癥研究小組正在進行的一項多中心隨機對照的臨床Ⅱ期研究[11]。該研究將納入至少138例轉移性或是無法手術治療的pNET患者，通過測定PFS、OS等指標，對比單藥TMZ與CAPTMZ方案治療差異，評價其療效，截至2015年1月31日，已有67例患者入組。

2 生長抑素類似物

NET通常伴有生長抑素受體(somatostatin receptor，SSTR)的高水平表達，包括SSTR1～SSTR5，尤其是SSTR2占主導地位，在超過80%的中腸NET以及pNET均伴有SSTR2的表達，但在胰島素瘤中僅有50%的表達該亞型受體[12]。Song等[13]回顧性地研究了199例經手術治療后pNET患者的預后與SSTR表達水平的關系，發現162例(約81.4%)表達了超過一種SSTR亞型，其中功能性pNET的SSTR表達顯著高于無功能性pNET，且SSTR(+)的患者，尤其是SSTR2(+)與SSTR5(+)，具有更好的預后，這與對生長抑素類似物治療的敏感密不可分。生長抑素類似物競爭性地與SSTR結合，從而達到控制癥狀、抑制腫瘤增殖的效果。

臨床上治療NET最常用的兩種生長抑素類似物為長效奧曲肽和蘭瑞肽。一項關于長效奧曲肽的雙盲多中心臨床Ⅲ期研究結果[14]顯示，30 mg·月-1長效奧曲肽治療G1中腸NET患者具有顯著的效果，PFS為14.3個月，而安慰劑組僅為6個月。Shen等[15]發現,在確診晚期NET的12個月內，接受長效奧曲肽治療的233例患者，中位OS為35.22個月，而未接受治療組僅為19.15個月；分析顯示，無論存在類癌綜合征與否，其均顯著提高患者生存期。目前就長效奧曲肽的使用劑量上仍存在爭議。Anthony等[16]發現，接受40、60 mg·月-1的患者達到疾病穩定的分別為55%和50%;而Shen等[17]的研究則認為20～30 mg·月-1與>30 mg·月-1無顯著差異。另一項關于蘭瑞肽治療轉移性腸胰NET患者的研究[18]結果顯示，蘭瑞肽組的2年無進展生存率為65.1%，安慰劑組為33.0%。2015版NCCN指南[19]推薦長效奧曲肽20～30 mg·月-1用于NET患者癥狀的控制，并根據實際情況適當加量，同時建議長效奧曲肽20～30 mg·月-1聯合蘭瑞肽120 mg·月-1用于控制轉移性GEP-NET患者的腫瘤生長，推薦等級為2A級。此外pasireotide、telotristat etiprate等生長抑素類似物的療效尚在進一步研究中。然而，對于一些NET患者，在接受生長抑素類似物治療一段時間后出現了耐藥現象，這可能與SSTR表達減少、藥物代謝動力學的改變以及NET細胞替代途徑激活等有關。

3 靶向治療藥物

目前對于NET的靶向治療藥物主要為舒尼替尼以及依維莫司，NCCN指南推薦兩者為晚期pNET的一線治療方案，而對于胰腺外的晚期NET僅推薦依維莫司，且推薦等級為3級[19]。舒尼替尼為血管內皮生長因子受體阻滯劑，可抑制多種酪氨酸激酶受體，如PDGFR、VEGFR1～3、FLT-3、RET以及c-KIT等。在舒尼替尼治療pNET的Ⅲ期隨機對照試驗[20]中，舒尼替尼組的中位PFS為11.4個月，顯著高于安慰劑組的5.5個月，同時在該研究中發現聯合生長抑素類似物與否，中位生存時間無明顯差異。舒尼替尼對胰腺外NET的療效尚不確切，目前正在進行一項Ⅱ期隨機對照試驗，研究將對比舒尼替尼聯合蘭瑞肽與蘭瑞肽單藥用于轉移性中腸NET的治療效果，該結果將為是否對晚期胰腺外NET應用舒尼替尼提供有力證據。依維莫司為mTOR抑制劑，通過PI3K-Akt-mTOR途徑抑制腫瘤生長、增殖以及轉移。依維莫司的Ⅲ期隨機對照試驗RADIANT-3[21]納入了410例進展期pNET患者，研究發現依維莫司組中位PFS為11個月，而安慰劑組僅為5.4個月。進一步的Ⅲ期隨機對照試驗RADIANT-4[22]則證明了依維莫司治療胃腸道等非胰腺神經內分泌瘤的有效性，研究總計納入了胃腸道及肺等神經內分泌瘤患者302例，175例胃腸道NET以及36例未知原發部位的患者中依維莫司組中位PFS分別為13.1、13.6個月，安慰劑組中位PFS分別為5.4、7.5個月，而OS以及肺神經內分泌瘤治療效果則有待進一步數據分析。

同時，Hobday等[23]進行了西羅莫司聯合貝伐單抗治療pNET的臨床Ⅱ期研究，在符合評估標準的56例患者中6個月PFS為79%，中位PFS為13.2個月，中位OS為34個月，療效較確切。Katsuta等[24]通過研究pNET腫瘤干細胞特性發現,CD73抑制劑APCP能夠減慢體內外ALDH高表達細胞的運動以及腫瘤形成，且臨床樣本免疫組化分析顯示CD73表達與腫瘤侵入其他器官顯著相關，該研究有望為pNET干細胞靶向治療提出了新的治療靶點。

此外，在評價藥物療效的同時須關注藥物的毒副作用以及費用，根據患者耐受力，選擇合適的藥物治療方案。然而，鑒于療效的不確定，對于NET患者藥物治療的選擇順序、劑量等尚無統一標準，為下一步迫切需要解決之難題。現階段，各種藥物的臨床與基礎研究仍在進行中。盡管國內已有大量關于NET的資料報道，但以小樣本回顧性病例報道居多，循證醫學級別低，缺乏前瞻性的臨床研究。各大醫療機構應逐步開展相關研究，與國際相關研究機構接軌，收集并分析相關數據，為國內NET患者的治療開辟新的道路。

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2016-03-18

2016-05-04

南京市衛生局重點項目(ZKX14023)

陳浩(1991-)，男，福建寧德人，在讀碩士研究生。E-mail:15050537073@163.com

石欣 E-mail:shixined@126.com

陳浩，石欣，陳剛.神經內分泌瘤藥物治療進展[J].東南大學學報：醫學版，2016，35(5)：797-800.

R736

A

1671-6264(2016)05-0797-04

10.3969/j.issn.1671-6264.2016.05．034