乳腺浸潤性微乳頭狀癌的免疫組化及預后分析

黃韜，伊丹丹，桑劍鋒

(南京醫科大學鼓樓臨床醫學院 甲乳外科，江蘇 南京 210008)

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·綜 述·

乳腺浸潤性微乳頭狀癌的免疫組化及預后分析

黃韜，伊丹丹，桑劍鋒

(南京醫科大學鼓樓臨床醫學院 甲乳外科，江蘇 南京 210008)

乳腺浸潤性微乳頭狀癌(invasive micropapillary carcinoma，IMPC)是一類少見的乳腺惡性腫瘤，以明顯擴張的類似海綿狀的“血管或淋巴管”腔隙中小乳頭狀結構為其基本特征，WHO分類將其定義為一種由位于透明間質內的形態類似擴張血管腔的呈小簇狀分布的瘤細胞組成的腫瘤。一般認為IMPC與浸潤性導管癌(invasive ductal carcinoma，IDC)相比易早期發生淋巴結侵犯，復發轉移率高，預后差，具體原因尚無定論。本文作者綜述了既往針對IMPC的多項研究，并著重對其免疫組化特性及預后相對較差的原因進行分析。

乳腺浸潤性微乳頭狀癌；免疫組化；腫瘤轉移；生存預后；綜述

乳腺浸潤性微乳頭狀癌(invasive micropapillary carcinoma，IMPC)是一類少見的乳腺惡性腫瘤，由Fisher等[1]于1980年首先報道，Siriaunkgul等[2]在1993年首先描述為是一種由纖維膠原或纖細的纖維脈管分隔成的明顯腔隙及其內的微乳頭狀結構所構成的腫瘤，并提出IMPC這一概念。國內丁嵐[3]于2001年報道首例該病，2003年WHO分類[4]將其定義為一種由位于透明間質內的形態類似擴張血管腔的呈小簇狀分布的瘤細胞組成的腫瘤，并正式歸為一類獨立的病理類型。

1 定 義

IMPC是一種由纖維膠原或纖細的纖維脈管分隔成的明顯腔隙及其內的微乳頭狀結構所構成的腫瘤[2]，WHO分類雖定義了IMPC[4]，但并未對IMPC診斷中微乳頭狀成分所占比例提出要求。付麗等[5]主張只要癌巢中伴有微乳頭狀癌成分就應診斷為IMPC。張燕娜等[6]將92例IMPC患者根據IMPC成分所占比例分為≤24%、25%～49%、50%～75%及≥76%等4組，結果顯示各組間淋巴結分期差異無統計學意義，由此提示其預后與IMPC所占比例無關，亦支持上述觀點。

2 流行病學

IMPC好發于中老年女性，患者常因發現乳房腫塊就診，發病年齡、臨床表現、體格檢查等與浸潤性導管癌(invasive ductal carcinoma，IDC)并無明顯差異[7]。單純性IMPC少見，常與浸潤性導管癌、浸潤性小葉癌、髓樣癌、黏液腺癌等其他乳腺惡性腫瘤伴發，若以見微乳頭狀成分而不計成分多少即可判定為診斷標準，則IMPC約占全部乳腺惡性腫瘤的3%～6%[8-10]。國內付麗等[5]的大樣本研究示其發病率為6.2%(117/1 880)，梁月勉等[11]報道則為4.98%(30/602)，亦與國外報道基本相符。淋巴結轉移率(76.4%～85.7%)及淋巴結累及個數(5.9～9.6)均較IDC為高。

3 形態學特征

3.1 肉眼觀

多為實性包塊，腫塊大小不一，長徑0.5～10 cm，平均3 cm左右。Gokce等[12]報道其長徑為0.4～9.5 cm，平均2.7 cm。IMPC切面常呈放射狀或蟹足狀，白色或黃白色，質地硬，與IDC并無特殊差異。

3.2 鏡下觀

明顯擴張的類似海綿狀的“血管或淋巴管”腔隙中小乳頭狀結構為其基本特征，乳頭由數個至數十個瘤細胞排列成圓形、橢圓形或桑葚狀、菊花狀甚至腺管樣大小不等的細胞團。因瘤細胞團中無纖維脈管軸心，Gentile等[13]認為應命名為假乳頭狀。瘤細胞呈柱狀、立方形或多邊形，胞質多少不等，淡染至強嗜酸性，有時呈細顆粒狀，壞死、鈣化、黏液均少見。核卵圓形、深染，有時可見明顯核仁，核的異型性不等，可查見核分裂象。Tresserra等[14]報道60%核3級；Middleton等[15]報道64%(9/14)核2級，36%(5/14)核3級，核分裂象1～12個·(10 HPF)-1，64%(9/14)出現砂粒體，壞死程度不等。細小的纖維脈管將瘤細胞團分隔開，似擴張的“血管或淋巴管”，纖維脈管與瘤細胞團間形成的無細胞帶又稱透明帶，無間質上皮，付麗等[5]稱之為“主、間質分離現象”。以上表現在原發灶與淋巴結轉移灶內觀察一致。吳禮高等[16]總結為：(1) 腫瘤是由瘤細胞構成的呈簇狀浸潤性生長的實心或脈管樣無纖維脈管軸心的微(假)乳頭；(2) 腫瘤間質由較纖細的纖維膠原或纖維脈管構成分隔，或呈明顯擴張的海綿狀“血管和淋巴管”，無內襯上皮；(3) 主間質分離及乳頭與間隔間有明顯腔隙或稱無細胞帶、透明帶。

3.3 細胞學觀察

Khurana等[17]等描述為：細胞多聚集成緊密的三維細胞團，或呈桑葚體樣細胞球，或呈扇貝狀，可有指狀乳頭突起和腺泡結構，但乳頭無纖維脈管軸心。

4 免疫組化分析

眾所周知，雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progestogen receptor，PR)、人類表皮生長因子受體2(human epidermal receptor 2，Her2)和核蛋白Ki-67是評價乳腺癌預后最主要的免疫組織化學標記。ER、PR陽性與否可以用于初步判斷內分泌治療是否有效。Her2基因過表達的乳腺癌患者占20%～30%，其平均生存期為3年，而非過表達患者則為6～7年[18]。Ki-67在細胞增殖各期(G1、S、G2、M)均有表達，而在靜止期(G0)不表達，故可以作為細胞增殖的標志物，其表達百分比高低與多種腫瘤分化程度、浸潤、轉移及預后密切相關[19]。另外，原癌基因p53是否缺失亦是評價乳腺癌生物學特性及預后的重要指標，血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、鈣黏蛋白E(E-cadherin)、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)等其他指標亦有報道。IMPC與IDC的激素受體陽性率相比并無明顯差異，Her2陽性率稍高于IDC，近半數的IMPC存在p53基因的缺失，而Ki67數據量較少，仍有待進一步研究。

5 預后分析

一般認為IMPC生物學行為具有明顯的侵襲性，早期淋巴結轉移率高，局部復發與遠隔轉移也很常見。Middleton等[15]報道82%(9/11)的患者平均24個月內局部復發，另有1例18個月后出現骨、腦轉移。Yu等[20]報道復發率為15%(40/267)，其中腋窩復發7例，內乳復發2例，鎖骨上區復發10例，局限于胸廓者22例，遠隔轉移23例，與之對照的267例IDC僅21例復發，差異有統計學意義。究其原因可能與癌巢的易脫落性及腫瘤細胞本身具有的高度運動力以及富含脈管的網狀間質結構有關[5]。范宇等[21]則發現E-cadherin在瘤細胞連接處強表達，而在微絨毛面弱或無表達，造成瘤細胞團內細胞間黏附性強，而與間質黏附性弱，故IMPC具有高轉移潛能。因此IMPC預后較差，生存期亦較IDC短。Paterakos等[22]報道21例IMPC平均生存期44個月，而對照組非IMPC為63個月。Shi等[23]報道188例IMPC的疾病相關生存率與無復發生存率均明顯低于對照組1 288例IDC(75.9%vs89.5%，67.1%vs84.5%)，差異均有統計學意義。Chen等[24]則報道95例IMPC(81.9%)與對照組200例三陰性乳腺癌(79.8%)的5年總生存率相近。IMPC的發病年齡及腫塊大小與IDC并無明顯差異，但細胞核與組織學分級3級率均較高、區域淋巴結轉移率也較高、轉移個數亦較多都提示其預后不良，較IDC明顯為低的總生存率亦高度提示其預后較差，但近年來明顯好轉，可能與多西他賽的應用和內分泌治療的普及有關。

6 治 療

一般認為IMPC的治療原則與IDC相同，亦應采取以手術為主,放療化療、內分泌治療和靶向治療為輔的綜合治療方案。而新輔助化療能降低腫瘤細胞增殖活性，誘導腫瘤細胞凋亡，目前已成為乳腺癌綜合治療中的一個重要組成部分[25]。由于IMPC的易復發轉移的生物學特性，Pettinato等[26]建議所有術前確診IMPC的乳腺癌患者均應行新輔助化療，然而Alvarado-Cabrero等[27]的研究顯示輔助化療并無明顯獲益。Chen等[28]報道40例術前及術后均行化療的患者(其中36例接受標準環磷酰胺—氨甲蝶呤—5-氟尿嘧啶化療方案)，與49例僅接受術后化療患者相比無明顯獲益。提示現有的規范化療方案可能對IMPC效果不佳。IDC患者局部復發率為5.6%(8/143)，而IMPC則高達13.9%(10/72)[29-30]。Yu等[20]報道既行腋窩淋巴結清掃術又行術后病灶放療的IMPC患者發生腋窩或鎖骨上區復發率為12.3%(7/57)，而僅行腋窩淋巴結清掃術未行術后病灶放療的IDC患者則不足1%[31-32]，推測IMPC行術后放療效果可能較好。總而言之，考慮到IMPC的生物學特點，IMPC的手術范圍可適當擴大，化療相對效果不佳，而放療的適應范圍可適當擴大，靶向治療原則同IDC。

7 總 結

IMPC是一類少見的乳腺惡性腫瘤，發病年齡、患者主訴、臨床表現、體格檢查與非特殊類型乳腺癌相近，常與浸潤性導管癌、浸潤性小葉癌等常見類型伴生，單純型IMPC少見。其診斷主要依靠病理學手段，只要癌巢中見微乳頭狀成分即應診斷。與IDC相比，IMPC惡性程度較高，易侵犯易轉移易復發，疾病特異性生存率及總生存率均較低，應當引起臨床醫生的高度重視。

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2016-03-04

2016-05-20

黃韜(1990-)，男，江蘇連云港人，在讀碩士研究生。E-mail:lyghuangtao@163.com

桑劍鋒 E-mail:drsangjianfeng@163.com

黃韜，伊丹丹，桑劍鋒.乳腺浸潤性微乳頭狀癌的免疫組化及預后分析[J].東南大學學報：醫學版，2016，35(5)：805-808.

R737.9

A

1671-6264(2016)05-0805-04

10.3969/j.issn.1671-6264.2016.05．036