蛛網膜下腔出血后早期腦損傷的發病機制及治療管理

周培，王嶸

(1.東南大學 醫學院，江蘇 南京 210009; 2.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院 神經外科，江蘇 南京 210008)

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·綜 述·

蛛網膜下腔出血后早期腦損傷的發病機制及治療管理

周培1，王嶸2

(1.東南大學 醫學院，江蘇 南京 210009; 2.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院 神經外科，江蘇 南京 210008)

蛛網膜下腔出血作為一種有很高的發病率和致死率的疾病，目前雖然在其治療上取得了許多創新，但是在神經系統預后方面仍無顯著改善。早期腦損傷指在蛛網膜下腔出血后72 h內產生的病理生理學機制的改變，表現為顱內壓的升高、顱內灌注壓的降低、腦積水的產生、全腦缺血的發生、血腦屏障的破壞及腦細胞的死亡。對其治療包括急性期治療、確定性治療、藥物性治療、亞低溫治療及高壓氧治療等。本文作者就動脈瘤性蛛網膜下腔出血的研究進展作一綜述。

早期腦損傷；腦缺血；蛛網膜下腔出血；細胞凋亡；綜述

動脈瘤性自發性蛛網膜下腔出血(aneurysmal spontaneous subarachnoid hemorrhage，ASAH)是一種嚴重的神經系統疾病，它不僅有很高的發病率和致死率，而且還對社會經濟產生很大影響。傳統的觀點認為，ASAH后4～10 d出現的大血管痙攣是導致患者死亡及致殘的主要原因，因此過去數十年中的許多研究都集中在抑制血管痙攣以改善ASAH患者預后這一方面。但動物實驗研究發現血管痙攣與神經功能預后之間并無相關性，部分臨床研究也發現類似結果，這些都對遲發性血管痙攣是ASAH腦損傷的唯一因素這一觀點提出了挑戰，提示可能存在其他的腦損傷機制。近幾年國外有學者提出了早期腦損傷(early brain injury，EBI)這一概念，即ASHA發生后72 h內出現的全腦損傷。在ASAH治療上雖然有了許多創新，然而在神經系統預后方面仍無顯著變化。這些創新主要集中在ASAH后血管痙攣和再出血。因此，有可能是在這些患者當中，有許許多多不同的病理生理學機制，導致這些患者的預后不良。本文作者就治療ASAH后早期腦損傷的可能的病理生理學機制[1-3]作一綜述。

1 ASAH后的早期腦損傷

在ASAH后的72 h內產生的病理生理學機制的改變稱為EBI，血管痙攣通常發生在72 h之后。EBI可部分解釋出血后期腦血管痙攣的發生，并與ASAH患者的早期神經系統不良預后有著共同的病理生理學基礎。

有研究表明，ASAH后的兩三天內存在神經炎癥反應的增強，雖然腦血管造影上并沒有提示腦血管痙攣，但這一炎癥反應會直接導致患者3個月后的預后不良。臨床上，意識變化與動脈瘤破裂所致的突發神經系統功能障礙有著相似的機制。目前，EBI的發病機制是研究的熱點，這些研究主要基于動物實驗，而EBI發病機制的各個環節可能成為未來臨床治療的潛在靶點[4-6]。

1.1 宏觀機制

ASAH是一個復雜的病理生理學過程，最初的生理學反應為顱內壓(ICP)的升高，盡管這一過程被認為是保護性的機制。顱內壓的升高通常會降低顱內灌注壓以及進一步導致腦缺血。血液成分以及其降解產物存在腦室中會產生梗阻性腦積水，這又會進一步增高顱內壓。這一結果會導致全腦缺血的發生，刺激許多缺血反應的通路，通常會造成對神經細胞組織的氧化破壞，最終導致神經細胞的死亡。這些缺血反應的介質會破壞血腦屏障(blood brain barrier，BBB)，產生細胞毒性神經元水腫，形成腦部缺血的一系列惡性循環[7-8]。

1.2 分子機制

在分子水平上，普遍認為細胞凋亡是EBI發展的機制。這是一個程序性的細胞死亡，通常沒有細胞炎癥介質參與。缺血情況下，細胞線粒體功能的缺失是最終神經元損傷的先兆反應。另一方面，細胞壞死通路也會發生，而且通常很難與之區分。但是細胞凋亡常伴隨炎癥反應，會導致不可逆的細胞損傷。細胞凋亡通路的可逆性已經顯示出有潛力的治療選擇。總的來說，ASAH后缺血性腦損傷刺激了一系列的復雜通路，最終開啟細胞凋亡機制，并導致EBI的產生。公認的EBI發生發展機制包括氧化損傷、一氧化氮調節失效、細胞基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase 9，MMP-9)的產生、核因子-2相關因子-2和抗氧化反應成分(nuclear factor erythroid 2-related factor 2 and antioxidant-response element，Nrf2-ARE)等這一通路的調節，c-Jun氨基末端激酶信號通路(c-Jun N-terminal kinase pathway)的激活，白介素-1β(interleukin-1β)的激活以及其他因子例如血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor)、有絲分裂原激活蛋白激酶(mitogen-activation protein kinase)。ASAH后的血紅蛋白降解導致的鐵超負荷已經被證實會導致EBI。另一方面，EBI中某些過程如細胞自噬，通過除去結構錯誤折疊的蛋白質以及凈化其他失去功能的蛋白質和細胞器來起到保護的作用。理解這一系列的分子機制有助于尋找ASAH的新的治療方向并應用于臨床[9-17]。

2 ASAH后早期腦損傷的治療管理

2.1 急性期治療

對ASAH患者的治療管理起步于早期的復蘇步驟，例如氣道管理、充足的呼吸以保持正常的通氣、避免低氧血癥、維持足夠的機體灌注以及識別其他的功能不足。維持腦氧合和腦灌注是最重要的目標，支持治療應以防止繼發性腦損傷和癲癇發作的控制為目標，避免高血糖和低血糖的發生，維持體溫正常，防止顱內壓的升高。某些情況下，尤其是對于病情嚴重的患者，外科醫生行腦室外引流手術是唯一的救命手段[18]。

大多數ASAH患者的血容量是不足的，一般推薦使用等滲液體維持正常的血容量。在防止繼發性腦損傷發生的過程中，避免使用含糖液體及糾正電解質紊亂是非常重要的。維持高血容量來防止腦血管痙攣的發生，如今已經不再是標準治療的一部分了，因為它會加重腦水腫而導致腦缺血，并且會產生全身性并發癥，包括肺水腫和充血性心力衰竭[19-20]。

病情較為嚴重的患者通常會需要插管和機械通氣，并且應維持血液中碳酸水平正常。低碳酸血癥會導致腦血管收縮而加重腦缺血。然而短時間的高通氣只能用于顱內再出血、腦積水或者大面積腦梗死導致的顱內壓升高。大面積腦梗死的患者通常需要較長時間的機械通氣，在這種情況下，較早地進行氣管切開術是非常有益的。

2.2 確定性治療

確定性治療可選擇進行動脈瘤夾閉或對破裂的動脈瘤行血管內栓塞。雖然血管內栓塞仍有很小的再出血風險，血管內栓塞1年內無致殘率，且7年內的生存率較夾閉手術更高。當前的研究結果也支持血管內栓塞治療，即如果破裂的動脈瘤既適合血管內栓塞，也適合夾閉手術，前者更優[21-23]。

預防ASAH的后遺癥，不管是在EBI層面上，還是在術后腦血管痙攣層面上，都依靠早期的確定性治療方案。預防性使用鈣通道拮抗劑尼莫地平是預防和治療腦血管痙攣的標準治療方案。

2.3 其他具有特異性靶點的治療藥物

2.3.1 凋亡通路阻滯劑 在ASAH后的EBI中凋亡通路扮演著很重要的作用。這一細胞通路里包含著很多酶，即細胞色素C(cytochrome-C)、半胱天冬酶(caspase)和P53。有很多藥在不同的分子層面上特異性地阻滯這些酶，并且已被證實可以減弱EBI的發生。值得注意的是，這些酶的反應過程對于正常的機體調節也是必不可少的。因此阻滯這些酶的反應也會產生許多的意想不到的不良反應。

他汀類藥物(羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑)如阿伐他汀已被證實可抑制半胱天冬酶依賴的細胞凋亡通路，因此具有腦保護作用。環孢霉素A可通過抑制線粒體通透性轉換孔(mitochondrial permeability transition pore，mPTP)的開放來起到增強線粒體膜穩定性的作用，這也是一種通過抗凋亡機制來起到減弱ASAH后的EBI的作用[24-25]。

最近的研究[26-27]表明，吸入性麻醉劑可能具有抑制EBI發生發展的作用。在這個研究中，對ASAH后的EBI的動物使用異氟烷，異氟烷通過激活神經鞘氨醇相關通路，可作為一種細胞凋亡通路的抑制因子，而且可以進一步得出結論：在外科手術或者介入手術早期，使用異氟烷對于ASAH的患者來說是有益的。在另一項研究中，使用異氟烷有助于減少血腦屏障的破壞，而血腦屏障的破壞是造成ASAH后EBI的一個重要原因。

2.3.2 其他藥物 其他被發現可以減弱或者抑制EBI作用的藥物大多是其他通路的抑制劑。這些藥物包括鐵螯合劑、米諾環素(MMP-9抑制劑)、富含氫的生理鹽水(減少氧化應激)、骨橋蛋白(核蛋白factor-κB的失活劑和MMP-9抑制劑)、正釩酸鈉(酪氨酸磷酸酶抑制劑)、褪黑激素和重組人促紅細胞生成素(Nrf2-ARE通路激活劑)[28-34]。

2.4 亞低溫治療

亞低溫治療可以通過阻斷由腦部缺血誘導的細胞凋亡通路及相關級聯反應而起到神經保護的作用，但其明確的治療窗仍然處于研究階段。不過，當前的一些研究并不支持使用較溫和的亞低溫治療，尤其是在分級良好的動脈瘤的患者中。另一方面，在分級較差的動脈瘤的患者當中，亞低溫治療在基礎研究中也顯示出一定的治療潛力。基于當前的研究，如何選擇亞低溫治療的最佳時機、發揮其最大益處仍不明確，需要更大規模隨機對照試驗的結果來闡明亞低溫治療對EBI患者(特別是分級較差的動脈瘤患者)的意義[35-37]。

2.5 高壓氧治療

ASAH后脂質過氧化反應會增加以及煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate NADPH oxidase，NOX)的水平會上調，這種酶是腦中超氧陰離子的主要酶源。高壓氧治療已被發現可使這些氧化反應變得鈍化，并具有逆轉早期缺血和延長神經保護的作用[38-39]。

3 結 語

總而言之，動脈瘤性自發性蛛網膜下腔出血后發生的早期腦損傷是影響患者預后的重要因素，它的發病機制主要為缺血-凋亡細胞通路。目前的治療管理策略仍然處于實驗階段，未來的治療方法可能將更集中于基因和干細胞療法，但相關臨床結論的得出還需要更多的證據支持。

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2016-02-29

2016-05-01

周培(1990-)，男，安徽馬鞍山人，在讀碩士研究生。E-mail:836807515@qq.com

王嶸 E-mail:wangr2007@126.com

周培，王嶸.蛛網膜下腔出血后早期腦損傷的發病機制及治療管理[J].東南大學學報：醫學版，2016，35(5)：809-812.

R743.35

A

1671-6264(2016)05-0809-04

10.3969/j.issn.1671-6264.2016.05．037