小分子靶向藥物在子宮內(nèi)膜癌中的臨床研究進(jìn)展

程子蕓，趙建飛，丁藝，丁玲，周懷君

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009；2.南京大學(xué)附屬鼓樓醫(yī)院 婦產(chǎn)科，江蘇 南京 210008)

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·綜 述·

小分子靶向藥物在子宮內(nèi)膜癌中的臨床研究進(jìn)展

程子蕓，趙建飛，丁藝，丁玲，周懷君

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009；2.南京大學(xué)附屬鼓樓醫(yī)院 婦產(chǎn)科，江蘇 南京 210008)

臨床針對(duì)晚期及復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌的治療策略有限，該類(lèi)患者預(yù)后較差。以受體酪氨酸激酶及其通路抑制劑為代表的小分子靶向治療日益增多，多種藥物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，有望成為難治性?xún)?nèi)膜癌的新選擇。本文作者就該方面的研究進(jìn)展作一綜述。

子宮內(nèi)膜癌；小分子靶向藥物；蛋白酪氨酸激酶；臨床試驗(yàn)；綜述

子宮內(nèi)膜癌是女性生殖道常見(jiàn)的惡性腫瘤，其死亡率主要來(lái)自復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。然而，臨床針對(duì)該部分患者的治療手段有限。自1977年至2014年，子宮內(nèi)膜癌的5年生存率無(wú)明顯下降(1977年為88%，2014年為81.5%)[1]。因此，尋找新的治療策略刻不容緩。

腫瘤的發(fā)生與多條信號(hào)通路異常活化密切相關(guān)，小分子靶向藥物作用于腫瘤細(xì)胞異常調(diào)控的關(guān)鍵分子，同時(shí)可減少對(duì)正常細(xì)胞的毒性，實(shí)現(xiàn)高效、特異的“腫瘤殺傷”,已在肺癌、白血病、乳腺癌、腎癌等多類(lèi)腫瘤中取得了良好的療效，成為晚期及復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌治療的研究熱點(diǎn)。根據(jù)作用機(jī)制將現(xiàn)已完成臨床試驗(yàn)的藥物分為：(1) 受體酪氨酸激酶抑制劑[包括表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、血小板生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)]；(2) 酪氨酸激酶信號(hào)通路下游分子抑制劑；(3) 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子活性抑制劑；(4) 血管生成素類(lèi)抑制劑。本文作者對(duì)已完成臨床試驗(yàn)的小分子靶向藥物作一綜述。

1 晚期及復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌的治療現(xiàn)狀

美國(guó)腫瘤綜合協(xié)作網(wǎng)(NCCN)推薦的子宮內(nèi)膜癌的主要治療方法包括手術(shù)、放療、化療及激素治療。其中，化療是手術(shù)病理分期較晚(Ⅲ-Ⅳ)、分期較早但存在高危因素、特殊病理類(lèi)型及初始治療復(fù)發(fā)的子宮內(nèi)膜癌患者的主要治療手段之一。常用化療藥物以傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物為主，包括鉑類(lèi)、醇類(lèi)、蒽環(huán)類(lèi)等。化療后仍處于進(jìn)展期患者可考慮貝伐單抗[血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)靶向抑制劑][2]。傳統(tǒng)治療方法對(duì)晚期及復(fù)發(fā)內(nèi)膜癌患者預(yù)后改善作用有限，而貝伐單抗等小分子靶向藥物的應(yīng)用或可成為改善臨床不良結(jié)局的關(guān)鍵。

2 受體酪氨酸激酶抑制劑

受體酪氨酸為跨膜蛋白，酪氨酸激酶抑制劑可作為三磷酸腺苷(ATP)與酪氨酸激酶結(jié)合的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑；或酪氨酸類(lèi)似物，阻斷酪氨酸激酶的活性，影響腫瘤進(jìn)展。

2.1 西地尼布(cediranib)

口服多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑，同時(shí)抑制VEGFR1-3、PDGFRα/β、FGFR-1,Ⅱ期臨床試驗(yàn)證明其安全性與療效較好。12.5%的患者治療后達(dá)到部分緩解，6個(gè)月內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存率為33.3%，平均生存期為12.5個(gè)月，其臨床療效與貝伐單抗相當(dāng)。除了作用于VEGFR，西地尼布還可靶向抑制PDGFRα/β、FGFR-1，可能在未來(lái)臨床應(yīng)用中更具優(yōu)勢(shì)，而在貝伐單抗應(yīng)用中未出現(xiàn)腹瀉和疲乏等不良反應(yīng)也可能與多靶點(diǎn)抑制有關(guān)。同時(shí)微血管密度高的患者對(duì)該藥的反應(yīng)更好，提示微血管密度可作為選擇該藥推薦人群的指標(biāo)之一[3-4]。

2.2 布立尼布(brivanib)

口服多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑布立尼布，可靶向抑制PDGFR-α/β、FGFR1/3、VEGFR1-3。其6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率為30.2%，平均無(wú)進(jìn)展生存期3.3個(gè)月，平均總生存期10.7個(gè)月，臨床使用安全且療效可觀(guān)。不同病理類(lèi)型的腫瘤對(duì)該藥的反應(yīng)不同，子宮腺癌及混合性癌應(yīng)答率分別為31.5%和50%，而漿液性癌僅有10%的應(yīng)答率。同時(shí)，雌激素受體α與平均總生存期呈正相關(guān)，由于雌激素可直接作用于酪氨酸激酶信號(hào)通路，提示布立尼布可能通過(guò)雌激素/VEGF、FGF途徑調(diào)控腫瘤進(jìn)程。盡管既往多項(xiàng)研究表明FGFR突變與內(nèi)膜癌預(yù)后相關(guān)，但Powell等[5]的研究中患者FGFR的表達(dá)情況與對(duì)該藥的反應(yīng)無(wú)明顯關(guān)系。

2.3 舒尼替尼(sunitinib)

口服多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼，可靶向作用于VEGFR1-3、PDGFR。盡管69.7%的患者出現(xiàn)3級(jí)以上不良反應(yīng)(包括疲勞、高血壓、手-足綜合征、腹瀉)，但是這些毒副作用均為可預(yù)期并處理的。同時(shí)，該藥取得了較好的臨床療效，實(shí)現(xiàn)部分緩解患者比率為18.1%，另18.1%的患者病情穩(wěn)定，6個(gè)月內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存率為30.3%(其中70%的患者無(wú)進(jìn)展生存期為1年)，平均總生存期為19.4個(gè)月。由于放化療病史對(duì)該藥療效無(wú)明顯影響，其可成為未來(lái)理想的二線(xiàn)化療藥物或作為初始治療的維持治療[6]。

2.4 厄洛替尼(erlotinib Hcl)

在非小細(xì)胞肺癌中EGFR突變與酪氨酸激酶受體抑制劑的臨床療效密切相關(guān)，但Oza等[7]并未發(fā)現(xiàn)藥物反應(yīng)與患者EGFR表達(dá)高低、突變情況或基因擴(kuò)增相關(guān)。12.5%患者實(shí)現(xiàn)部分緩解，藥物不良反應(yīng)相對(duì)較少，僅1例4級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高。進(jìn)一步對(duì)獲益人群的篩選(包括酪氨酸激酶信號(hào)通路多個(gè)分子的檢測(cè))成為該藥進(jìn)一步的研究方向。

2.5 拉帕替尼(lapatinib)

拉帕替尼作用于EGFR1-3、HER2。應(yīng)用該藥僅有3.3%的患者達(dá)到部分緩解，6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率為10%，療效欠佳。但是研究者發(fā)現(xiàn)1個(gè)EGFR新突變位點(diǎn)(外顯子18，E690K)僅出現(xiàn)于部分緩解和6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存患者中，在其余患者中均未檢測(cè)到，提示該位點(diǎn)突變的患者可能從該藥獲得最大獲益[8]。

2.6 多韋替尼(dovitinib)

多韋替尼為FGFR1-3、VEGFR1-3、PDGFR-β及c-KIT的抑制劑。細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中均證明該藥通過(guò)FGFR2突變位點(diǎn)抑制細(xì)胞增殖，因此研究者根據(jù)是否存在FGFR2突變將受試者分為兩組，發(fā)現(xiàn)突變組和未突變組18周無(wú)進(jìn)展生存率分別為31.8%和29%，其部分緩解率為4.5%和16.1%，平均總生存期為20.2個(gè)月及9.3個(gè)月。兩組患者不良反應(yīng)類(lèi)似，3級(jí)以上不良反應(yīng)主要包括高血壓、腹瀉、肺栓塞、嘔吐及脫水。研究結(jié)果提示該藥具有較好的研究前景，尤其是FGFR突變的患者可成為最佳給藥對(duì)象[9]。

2.7 未取得較好臨床療效藥物

(1) 吉非替尼(gefitinib)：為VEGFR抑制劑。僅3.4%的患者達(dá)到部分緩解，6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存患者比例為13.7%。盡管該藥安全性較好，但缺乏足夠的臨床療效[10]。(2) 尼達(dá)尼布(nintedanib)：為口服多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑，抑制PDGFR-α/β、FGFR1/3、VEGFR1-3。9.4%的患者實(shí)現(xiàn)部分緩解，6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存的占21.9%，可出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)(主要為胃腸道反應(yīng)及肝功能異常)。但是，既往研究表明尼達(dá)尼布與紫杉醇聯(lián)用，對(duì)p53突變患者療效較好，有待進(jìn)一步隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)[11]。

3 酪氨酸激酶信號(hào)通路下游分子抑制劑

酪氨酸激酶信號(hào)通路在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中十分重要，主要包括PI3K/AKT/mTOR和Ras/Raf/MAPK信號(hào)通路，與腫瘤的血管生成、增殖及凋亡密切相關(guān)。針對(duì)子宮內(nèi)膜癌的小分子藥物多以該通路為靶點(diǎn)。

3.1 mTOR抑制劑

3.1.1 坦西莫司(temsirolimus) Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究拓?fù)涮婵?1 mg·m-2靜脈注射d1、8、15)+坦西莫司(25 mg口服d1、8、15、22)，28 d為1個(gè)周期，結(jié)果顯示有盆腔放療史的患者無(wú)法耐受聯(lián)合用藥，且兩者聯(lián)用出現(xiàn)明顯的骨髓抑制。因此，聯(lián)合用藥未來(lái)的研究方向應(yīng)集中于無(wú)盆腔放療史的患者[12]。

3.1.2 依維莫司(everolimus) Ⅰ臨床試驗(yàn)研究口服拓?fù)涮婵?1.5 mg·m-2，1.9 mg·m-2，2.3 mg·m-2逐日增加濃度)1～5 d+依維莫司(5 mg qod，5 mg qd，10 mg qd)，21 d為1個(gè)周期。聯(lián)合用藥主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、中性粒細(xì)胞減少及血小板減少。推薦今后Ⅱ期臨床試驗(yàn)給藥劑量為拓?fù)涮婵?1.9 mg·m-2d1～5)+依維莫司(5 mg口服qod)[13]。另一Ⅱ期臨床試驗(yàn)中該藥3個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存的占36%，5%的患者部分緩解；6個(gè)月部分緩解患者增加5%，平均無(wú)進(jìn)展生存期2.8個(gè)月，平均總生存期8.1個(gè)月。3級(jí)以上副作用主要包括貧血(100%)、疲乏(93%)、高膽固醇血癥(81%)及淋巴細(xì)胞減少癥(81%)[14]。

3.1.3 ridaforolimus Ⅱ期臨床研究中給予12.5 mg ridaforolimus靜脈注射連續(xù)5 d，持續(xù)14 d，28 d為1個(gè)周期。29%的患者可臨床獲益，部分緩解率為11%，18%患者長(zhǎng)期病情穩(wěn)定，6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存的占18%，副作用主要包括腹瀉(58%)、口腔潰瘍(56%)、貧血(27%)及高血壓(11%)，臨床上均可良好控制[15]。為了明確該藥口服給藥的療效，另一給藥方式為40 mg口服連續(xù)5 d+停藥2 d，28 d為1個(gè)周期。入組患者均未在轉(zhuǎn)移部位接受前期化療，8.8%的患者達(dá)到部分緩解，52.9%的患者6個(gè)月內(nèi)病情穩(wěn)定。該研究表明口服給藥同靜脈給藥均有良好的生物耐受性及療效，同時(shí)PTEN表達(dá)含量與藥物反應(yīng)性無(wú)關(guān)[16]。

3.2 MEK抑制劑

司美替尼(selumetinib)為非ATP競(jìng)爭(zhēng)性選擇性MEK1/2抑制劑。在參與與司美替尼有關(guān)試驗(yàn)的52例患者中，僅6%的有藥物應(yīng)答，6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存的占21%，盡管該藥物的副作用可耐受，但是其療效較其它靶向藥物欠佳[17]。

3.3 PI3K抑制劑

pilaralisib為一種可逆性PI3K抑制劑，作用于PI3Kα/δ/γ。Ⅱ期臨床試驗(yàn)中其6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存的占11.9%，4例(6%)患者臨床緩解(2例完全緩解，2例部分緩解)，其中3例PTEN基因正常伴PI3KR1突變，1例PTEN蛋白缺失；然而這些分子改變與臨床活動(dòng)并沒(méi)有直接關(guān)系。大于3級(jí)不良反應(yīng)包括皮疹(9%)及腹瀉(4.5%)。該藥在晚期及復(fù)發(fā)內(nèi)膜癌中的療效有限[18]。

4 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子活性抑制劑

血管生成在腫瘤的發(fā)展中至關(guān)重要，與血管生成有關(guān)的藥物可作為VEGFR類(lèi)似物，直接與VEGF結(jié)合，通過(guò)抑制其生物學(xué)活性發(fā)揮作用，進(jìn)而抑制腫瘤異常的血管生成。其中貝伐單抗(bevacizumab)是至今唯一NCCN推薦使用的小分子靶向藥物。

4.1 貝伐單抗

一種重組人類(lèi)單克隆IgG1抗體，通過(guò)抑制VEGF-A的生物學(xué)活性發(fā)揮作用。單藥Ⅱ期臨床研究表明其具有良好的安全性及有效性。靜脈15 mg·kg-1、每3周1次，1.9%的患者達(dá)到完全緩解，11.5%的患者部分緩解，6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存的占40.4%，平均無(wú)進(jìn)展生存期4.2個(gè)月，平均總生存期10.5個(gè)月。且高VEGF-A表達(dá)的患者對(duì)貝伐單抗的反應(yīng)性增強(qiáng)[4]。另一研究中，紫杉醇或卡鉑聯(lián)合貝伐單抗具有良好的生物耐受性和療效，具體臨床應(yīng)用價(jià)值有待正在進(jìn)行的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果[19]。

4.2 阿柏西普(aflibercept)

為可溶性受體型VEGFR，與VEGF-A所有亞型及胎盤(pán)生長(zhǎng)因子PGF結(jié)合，對(duì)VEGF親和力比貝伐單抗高約800倍。Ⅱ期臨床試驗(yàn)中6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存的占41%，7%的患者實(shí)現(xiàn)部分緩解，平均無(wú)進(jìn)展生存期2.9個(gè)月，平均總生存期14.6個(gè)月。嚴(yán)重的3/4級(jí)毒副作用包括心血管(23%)、體質(zhì)(7%)、出血(2%)、代謝(7%)及疼痛(18%)，因胃穿孔及動(dòng)脈破裂而各死亡1例。同時(shí)，F(xiàn)GFR1表達(dá)量與藥物反應(yīng)性相關(guān)[20]。

5 血管生成素類(lèi)抑制劑

血管生成素-1(Ang1)和血管生成素-2(Ang2)可與內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)的Tie2受體產(chǎn)生相互作用，在信號(hào)通路中調(diào)節(jié)血管重塑，獨(dú)立于VEGF通路。Trebananib是一種肽-Fc融合(或肽體)蛋白，通過(guò)抑制血管生成素1/2與Tie2受體的結(jié)合，靶定血管生成。盡管其在卵巢癌的研究中表現(xiàn)出令人期待的療效，能夠延長(zhǎng)復(fù)發(fā)卵巢上皮癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期，但在內(nèi)膜癌的臨床研究中療效欠佳，僅3.1%的患者部分緩解，6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存的占15.6%，平均無(wú)進(jìn)展生存期1.97個(gè)月，總生存期6.6個(gè)月[21]。

6 小結(jié)與展望

多種小分子靶向藥物的安全性及療效在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中得到了證實(shí)，亟待隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步研究。由于該類(lèi)藥物的靶向性，其并非對(duì)所有類(lèi)型子宮內(nèi)膜癌患者具有相同的療效。根據(jù)藥物作用機(jī)制不同，對(duì)某特定類(lèi)型(如特異基因突變、特殊病理類(lèi)型等)患者采取特定藥物可獲得臨床最佳療效。因此，在未來(lái)的治療策略中分子層面的疾病診斷分類(lèi)必將成為內(nèi)膜癌治療的新趨勢(shì)。

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2016-03-18

2016-05-09

程子蕓(1991-)，女，陜西西安人，在讀碩士研究生。E-mail:dumbledorejk@163.com

周懷君 E-mail:zhouhj2007@126.com

程子蕓，趙建飛，丁藝，等.小分子靶向藥物在子宮內(nèi)膜癌中的臨床研究進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2016，35(5)：817-820.

R737.33

A

1671-6264(2016)05-0817-04

10.3969/j.issn.1671-6264.2016.05．039