鐵與妊娠期糖尿病的研究進展

陳丹丹，徐友娣

[南京醫科大學附屬南京醫院(南京市第一醫院)，江蘇 南京 210006]

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·綜 述·

鐵與妊娠期糖尿病的研究進展

陳丹丹，徐友娣

[南京醫科大學附屬南京醫院(南京市第一醫院)，江蘇 南京 210006]

鐵是人體生存的必需微量元素，妊娠合并缺鐵性貧血可以導致早產、低出生體重等不良妊娠結局的發生。妊娠期糖尿病同樣是威脅母兒健康的孕期并發癥。研究發現孕期鐵儲備增多與妊娠期糖尿病的發病密切相關。鐵誘導氧化應激產生的脂質過氧化及DNA損傷被認為是其主要的作用機制。

鐵； 妊娠期糖尿病； 氧化應激； 文獻綜述

妊娠合并缺鐵性貧血是指由鐵缺乏導致的貧血，血紅蛋白(Hb)濃度<110 g·L-1[1]，妊娠期糖尿病(GDM)是指妊娠期發生的糖代謝異常[2]，兩者均可對母兒產生不利的影響。但目前關于孕期是否需要常規預防性補鐵仍存在爭議，鐵亦被報道與GDM的發病密切相關。作者將概述孕期補鐵的研究進展，并通過現有的證據來評估鐵、氧化應激及GDM的關系，為制定合理的孕期補鐵方案提供依據。

1 孕期補鐵研究進展

妊娠合并缺鐵性貧血可以增加不良妊娠結局的風險，世界衛生組織建議每個孕婦每日都應常規補鐵30～60 mg。但目前關于孕婦是否需預防性補鐵仍存在較多的爭議，特別是針對非貧血孕婦。一項系統綜述及Mata分析認為，孕期補鐵可以提高Hb的濃度，減少鐵缺乏或缺鐵性貧血的發生，還可以降低低出生體重的風險及提高新生兒的出生體重，且其關系呈劑量依賴性，每日補鐵每增加10 mg，即可使出生體重增加15.1 g、低出生體重的風險降低3%，此外Hb濃度每提高1 g·L-1，可使出生體重增加14 g，但其并沒有發現孕期補鐵與降低早產率之間的關系[3]。近期的一項系統綜述認為，孕期常規補鐵可以提高母體的血液學指標及降低缺鐵性貧血或缺鐵的發生率，但其并沒有發現孕期常規補鐵對分娩孕周、Apgar評分、早產率以及新生兒死亡率的明顯好處，此外關于常規補鐵對剖宮產率、小于胎齡兒或低出生體重兒發生率影響的研究結果也是不一致的[4]。令人遺憾的是，上述兩個系統綜述均沒有分別闡述補鐵對貧血和非貧血孕婦的影響。許多研究認為給予鐵充足的孕婦常規補鐵并沒有提高母親或胎兒的臨床結局，或者僅體現在孕婦血液學指標的提高，例如一項在丹麥進行的針對非貧血孕婦[通過補鐵劑量的不同(20、40、60、80 mg·d-1)分成4組]的實驗表明，常規補鐵的好處僅僅體現在鐵蛋白濃度的提高上，而4組孕婦分娩時的Hb、可溶性轉鐵蛋白受體、胎兒體重、身長、Apgar評分及臍帶血pH并沒有顯著差異[5]。一項在南印度舉行的包含1196名非貧血孕婦的隊列研究發現，每日補鐵大于39.2 mg的孕婦發生新生兒低出生體重的風險相對于每日補充36.6 mg鐵的孕婦顯著提高，此外鐵攝入量與胎齡及出生體重呈負相關關系[6]。Hwang等[7]發現了同樣的結果。對非貧血孕婦的過量補鐵以及隨之而來的Hb濃度升高可能與小于胎齡兒的發生有關[8]。此外，補鐵及增多的鐵儲存已經被證實與上調的氧化應激水平及母體妊娠并發癥有關。因此有研究指出，當母體貧血時補鐵可以改善妊娠結局，但當母體非貧血或存在較高的儲存鐵水平時，預防性補鐵則會增加妊娠并發癥的風險[9- 10]。為了確保合適的鐵補充，Milman[11]提出根據早孕期鐵蛋白濃度的個性化補鐵方案，當鐵蛋白濃度>70μg·L-1時不建議補鐵，當鐵蛋白濃度在30～70μg·L-1時每日補充30～40 mg，當鐵蛋白濃度<30μg·L-1時則每日補充60～80 mg。我國針對非貧血孕婦的推薦性補鐵方案是：當鐵蛋白濃度<30μg·L-1，則每日補充鐵劑60 mg，8周后評估療效[1]。

2 鐵與氧化應激

鐵離子作為生物氧化損傷的催化劑，是引起氧化應激的一個重要原因。機體過多的鐵離子通過Fenton反應(Fe2++H2O2→Fe3++OH-+HO-)催化自由基的生成，同時氧自由基又可進一步在游離鐵的作用下形成更強的羥自由基或鐵氧離子等活性氧簇，啟動一系列的自由基連鎖反應，從而導致脂質過氧化及DNA損傷引起組織細胞功能失調。

妊娠可以導致機體氧化應激水平提高。許多學者研究了孕婦鐵劑補充與上調的氧化應激水平之間的關系。Lachili等[12]進行的一項隨機對照試驗表明，在第三孕期每天補充100 mg鐵和500 mg維生素C可以使分娩時的血漿硫巴比妥酸反應物(脂質過氧化的標志物)濃度顯著增加。但是，維生素C對脂質氧化的作用也不能排除，因為維生素C不僅可以促進鐵的吸收，也可以通過鐵依賴性反應促進細胞內氧化過程，此外，作為一個抗氧化劑，維生素C可以劑量依賴性地影響脂質氧化。另一項針對臨界貧血孕婦的研究表明，給予每天36 mg的鐵持續4周并沒有明顯改變機體氧化應激水平[13]。Devrim等[14]進行了一個包括27名孕婦的隨機對照試驗，12名每天補充100 mg鐵，余15名未予任何干預，結果發現，補鐵組氧化指標丙二醛的水平顯著升高[(2.00±0.32)vs(1.55 ± 0.27)nmol·ml-1，P<0.05]，而其抗氧化指標谷胱甘肽過氧化物酶水平顯著下降[(0.49±0.03)vs(0.58±0.04)IU·ml-1，P<0.05]。Viteri等[15]探討了針對非貧血孕婦每天60 mg或每周120 mg的鐵補充是否能誘導氧化應激，其結果表明，每日補鐵60 mg組的硫巴比妥酸反應物顯著提高，而每周補鐵120 mg組則升高不明顯。Zhuang等[16]進行的一項系統綜述表明，在體外或動物實驗中當鐵攝入量≥60 mg·d-1可以誘導脂質過氧化，小于該劑量的報道則十分稀少。除了誘導脂質過氧化，氧化應激反應還可以導致DNA損傷。Mello- Filho等[17]研究發現，鐵可能是芬頓反應誘導DNA損傷的主要催化劑。許多動物實驗研究了補鐵與DNA損傷的關系，例如Premkumar等[18]進行的一項實驗表明，相對于給予100 mg·kg-1口服鐵的小鼠，給予300 mg·kg-1口服鐵可以顯著提高肝臟內DNA降解堿基(二氫胸腺嘧啶、5- OH尿嘧啶、5- OH甲尿嘧啶)的濃度。Tuomainen等[19]同樣發現機體鐵儲存與DNA損傷(8- OHdG)的正相關關系。系統綜述表明藥物劑量的鐵補充(≥10倍的推薦膳食量)將誘導DNA損傷，而關于低劑量鐵補充與DNA損傷的研究則較少[16]。

3 鐵與GDM

近年來，許多學者研究了鐵與GDM的關系。一項針對399名非貧血孕婦的前瞻性研究表明，每日攝入136.2 mg鐵的孕婦患GDM的風險較每日攝入36 mg 或11.6 mg的孕婦高2.35倍[20]。一項觀察性研究表明，鐵劑補充與糖耐量異常相關，補鐵組是未補鐵組的2倍(70.8%vs44.4%)[21]。另一項在香港進行的包括1 165名孕婦的隨機對照研究表明，自早孕期開始每日補充60 mg鐵并沒有增加GDM的風險，反而可以增加胎兒出生體重及減少早產率[22]。在這項研究中，受試者的Hb分布在80～140 g·L-1之間，研究者并沒有分別評估補鐵對貧血和非貧血孕婦的影響，這可能導致結果偏差。另外一項在芬蘭組織的大規模隨機對照試驗表明，常規補鐵(每次100 mg鐵)并沒有增加糖耐量異常相關不良并發癥[23]。然而最近有研究指出，只有血紅素鐵的攝入可以提高GDM的風險[24]。每1 mg血紅素鐵的攝入可以使GDM的風險提高51%[25]。

此外，多種生物標志物被用于評估鐵狀態與GDM的關系。有研究報道高血清鐵濃度與GDM的高發病風險有關[26- 27]，同樣也有實驗結果表明血清鐵水平與GDM的發病風險呈負相關[28]，甚至沒有關系[29- 30]。反映機體鐵儲存的血清鐵蛋白濃度被報道與GDM的發病具有正相關關系[27,31- 34]。一項前瞻性的隊列研究發現，GDM組的血漿鐵蛋白濃度明顯高于非GDM組，但是在排除了孕前體質指數后，其差異便不再顯著[32]。Zein等[35]進行的一項研究發現，早孕期的血清鐵蛋白濃度與母體糖耐量異常顯著相關，特別是當鐵蛋白濃度>38.8μg·L-1時，該組的OGTT 2 h血糖水平顯著高于其他實驗組，他指出早孕期的鐵蛋白濃度可作為非貧血孕婦糖耐量不良的預測因子，但其并沒有發現鐵蛋白濃度與糖尿病發病率之間的關系。近來發現調節鐵吸收利用的鐵調素在GDM孕婦血漿中也是升高的[36]。Hb與GDM的關系也越來越得到重視，研究發現第一孕期的Hb濃度>130 g·L-1是GDM的獨立危險因素[37]，然而Chen等[32]研究卻并未證實此結果。最近姚友春等[38]也研究了Hb水平與GDM發病的關系，其結果表明，早孕期高水平Hb(Hb ≥125 g·L-1)者GDM發病率是Hb<125 g·L-1者的5.3倍。Afkhami- Ardekani等[26]認為Hb與GDM發病的相關關系建立在機體具備充足鐵儲存的前提下。此外，有研究報道，GDM的發病率負相關于缺鐵性貧血的發病率，缺鐵性貧血是GDM的保護性因素[39]。然而，也有研究認為機體的鐵狀態(血清鐵、鐵蛋白、總鐵結合力)與糖耐量異常沒有相關關系[40]。綜上，我們可以認為血清鐵蛋白可能與GDM的發病風險呈正相關，而其他鐵相關參數與GDM的關系則相對不一致。

4 氧化應激與GDM

研究發現，高血糖可以通過多元醇通路、晚期糖基化終末產物的生成、己糖胺通路、蛋白激酶C的活化以及線粒體活性氧簇的生成等途徑誘導氧化應激的產生[41]。近年有研究報道了GDM與升高的氧化應激水平之間的關系，其主要通過測量機體脂質氧化及DNA損傷標志物的水平，然而其測量時間均是在糖尿病診斷時或者孕晚期，因此并不能判斷是升高的氧化應激水平誘發了GDM，還是高糖環境導致了氧化應激水平的升高[42- 43]。Qiu等[44]進行了一項前瞻性病例對照試驗，在孕20周之前測量母體尿液中8- OHdG(DNA損傷標志物)的濃度，結果發現GDM組的濃度顯著高于對照組，提示上調的氧化應激發生在GDM之前，參與了GDM的發病。

5 結論與展望

多數研究表明，孕期常規預防性補鐵并不會明顯改善妊娠結局，對非貧血孕婦進行預防性補鐵還會增加低出生體重兒、小于胎齡兒等不良后果的風險。鐵與氧化應激及GDM具有十分密切的關系，但目前的研究均只局限在臨床觀察層面，未來仍需要更多的基礎實驗來明確其詳細作用機制，為GDM的診治及孕期合理補鐵方案的制定提供可靠的依據。

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2016- 01- 22

2016- 02- 29

陳丹丹(1989-)，女，江蘇宿遷人，在讀碩士研究生。E- mail：chendandan90@126.com

徐友娣 E- mail：xuud2006@aliyun.com.cn

陳丹丹，徐友娣.鐵與妊娠期糖尿病的研究進展[J].東南大學學報：醫學版，2016，35(4)：627- 630．

R714.256

A

1671- 6264(2016)04- 0627- 04

10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.04.036