用近距離放射療法治療非小細胞肺癌的研究進展

謝 紅 吳敬波（通訊作者） 向 莉

（四川醫科大學 四川 瀘州 646000）

1 前言

肺癌是臨床上常見的呼吸系統惡性腫瘤。近年來，隨著全球環境污染情況的加劇，肺癌已經超過了肝癌，成為全球發病率最高的癌癥[1]。與其他癌癥相比，肺癌除了具有發病率高的特點外，還具有惡性程度高、病情隱蔽、易發生轉移等特點。從病理分型上來看，肺癌可分為小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）兩種類型，其中，非小細胞肺癌患者占肺癌患者總數的3/4左右[2]。臨床研究發現，非小細胞肺癌在發生的早期不會引起明顯的臨床癥狀，因此很容易被患者所忽視。等到此病患者開始出現明顯的臨床癥狀時，其病情多已到了晚期。而在臨床上，只有早期非小細胞肺癌患者和一少部分中期非小細胞肺癌患者適合進行手術治療，大多數中期非小細胞肺癌患者和晚期非小細胞肺癌患者由于癌灶已經發生了遠端轉移，都不適合進行手術治療。此外，部分身體素質較差的非小細胞肺癌患者即使病情處于早期階段，也無法進行手術治療。在這種情況下，臨床上提出，可以對不適合進行手術治療的非小細胞肺癌患者進行放射治療[3]，以延長其生存的時間，改善其生存質量。不過，近年來的臨床統計結果顯示，非小細胞肺癌患者進行常規放射治療的效果并不理想，其五年生存率不足10%。究其原因，主要是由于進行常規放射治療缺乏一定的針對性，難以抑制癌灶的生長和轉移，而且會對患者體內正常的組織器官造成嚴重的損害[4]。近二十年來，隨著電腦三維治療計劃系統(treatment planingsystem, TPS)和新型放射性核素125I粒子等醫療設備的出現，使用近距離放射療法治療非小細胞肺癌的方法逐漸獲得了臨床上的認可。在本文中，筆者對臨床上使用近距離放射療法治療非小細胞肺癌的研究進展進行了論述，僅供各位同仁參考：

2 近距離放射治療的定義與特點

近距離放射治療（brachytherapy）是指將封裝有放射性核素125I粒子的裝置放置在距離癌灶最近的部位或癌灶的內部，以便對癌灶進行持續性的放射治療，從而在殺死癌細胞的同時盡量避免損傷患者體內的正常組織。此療法的優點在于可以使放射源無限地接近癌灶，從而能在增加癌灶受到放射劑量的同時，減少患者身體受到的輻射。因此，與常規的放射療法相比，用近距離放射療法治療非小細胞肺癌具有廣闊的臨床應用前景[5-6]。

3 用近距離放射療法治療非小細胞肺癌的計劃設計

3.1 靶區的確定

大量的臨床實踐證實，只有確定用近距離放射療法治療非小細胞肺癌的靶區，才能最大限度地發揮此療法的效果。近年來，國際輻射單位和計量委員會（ICRU）對使用近距離放射療法治療非小細胞肺癌的靶區做出了如下規定：腫瘤體積（GTV）為臨床檢查及影像學顯示的病灶范圍。臨床靶體積（CTV）是包括GTV及顯微鏡下所見的亞臨床腫瘤病變區。計劃靶體積（PTV）是指在考慮質量議程中患者的移動及器官的移位會引起放射視野誤差和體位誤差后確定的包括CTV在內的放射范圍。GTV是指癌灶的原發性病灶及有臨床意義的陽性淋巴結區域。在臨床上，可通過影像學檢查和常規臨床檢查來確定該區域的大小，其中最常見的方法是臨床醫生在患者肺部的CT橫斷圖像上逐層勾畫出GTV的范圍。臨床醫生在勾畫GTV范圍的過程中，應根據圖像的具體情況通過計算機軟件調整其窗寬和窗位，使肺窗（窗寬為850HU，窗位為-750 Hu）能夠較為精準地顯示出肺內的結構。Alektiar等人進行Meta統計學分析的結果顯示[7]，通過肺部CT來診斷非小細胞肺癌縱膈淋巴結轉移的準確性、敏感性和特異性均在80%以上，而使用MRI診斷非小細胞肺癌肺主動脈轉移和肺門淋巴結轉移的準確率要優于使用CT診斷的準確率。另有研究發現，進行PET（正電子發射計算機斷層顯像技術）檢查在區分非小細胞肺癌的癌灶和肺不張的區域時具有較大的優勢，而且該檢查方法在診斷非小細胞肺癌縱膈淋巴結轉移的準確性高達80%，明顯高于進行CT檢查和MRI檢查的結果[8]。目前，臨床上研發的CT-PET技術具有CT模擬機和PET的雙重功能。該檢查方法能夠獲得較為理想的病變部位3D圖像。相關報道顯示，在癌灶的周圍常存在一些亞臨床病灶。這些亞臨床病灶可以是腫瘤細胞，也可以是小群體的惡性細胞或微小癌細胞延展區。而常規的臨床檢查方法很難發現這些亞臨床病灶。因此，確定非小細胞肺癌CTV的范圍是一項比較困難的工作。對確定非小細胞肺癌CTV范圍影響較大的因素除了亞臨床病灶外，還包括患者每次移動后造成的體位誤差和器官誤差。PTV在CTV的基礎上外擴了一定的范圍，其外擴的范圍主要包括臨床上的放射視野、體位和設備造成的誤差等。袁氏[9]等人對非小細胞肺癌患者進行癌灶活動度測量的結果顯示：當非小細胞肺癌的癌灶位于上肺時，其在x、y兩個方向上的活動度分別為(0.20士0.06)cm和 ( 0.20±0.11)cm，而當非小細胞肺癌的癌灶位于下肺時，其在x、y兩個方向上的活動度分別為 (0.31±0.10 ) cm和( 0.36±0.10 ) cm。這是因為癌灶的活動度會受到心臟及大動脈搏動的影響，因此當其處于上肺時的活動度稍大[10]。不過，無論癌灶處于上肺還是下肺，其在z軸方向的活動度都是最大的，約為(0.9 0±0.45)-(0.93土0.46)cm。這主要是因為癌灶的活動可受到膈肌活動的影響。在臨床上，為減少呼吸運動對非小細胞肺癌CTV的影響，可在確定其CTV時采用呼吸門控技術(Respiratory gating)。

3.2 用近距離放射療法治療非小細胞肺癌的計劃評價

在臨床上，進行近距離放射治療使用的優化計劃和生物學指標主要包括劑量體積直方圖（Dose volume histograms,DVH）、功能劑量體積直方圖（DVHf）、正常組織并發癥概率(NTCP)、正常組織有效照射體積(Veff)和腫瘤控制率(TCP)等。其中，DVH可較為清晰地顯示出正常組織和肺癌病灶在不同照射計量時受到照射體積的百分率，從而可用來判斷靶區內的放射投照是否均勻、正常組織的投照量是否超標，并能有效地預測患者放射性肺損傷的發生率。蘇娜等人[11]對使用3D-CRT進行治療的非小細胞肺癌患者其DVH和發生放射性肺損傷的關系進行了分析，結果顯示：腫瘤的原發部位、全非平均劑量、大于20Gy肺體積的比例（V20）、全肺平均劑量等因素與11級以上的肺損傷具有相關性，僅V20具有獨立相關性。這一指標可直接從DVH中獲取，較為方便，并可作為治療計劃的評價指標和劑量提高研究的分組參數。同時，TCP和NTCP等數據也可通過計算DVH獲得。

4 用近距離放射療法治療非小細胞肺癌的結果

4.1 效果觀察

在使用近距離放射療法治療非小細胞肺癌時，可用于放置放射裝置的方法主要包括B超引導下經皮穿刺125I粒子植入術、CT引導下經皮穿刺125I粒子植入術和氣管鏡下125I粒子植入術。其中，B超引導下經皮穿刺125I粒子植入術是指在B超的定位下，利用穿刺針導航架對放置放射裝置的部分進行穿刺并植入125I粒子。這種方法適合存在非小細胞肺癌頸部淋巴結轉移、胸部淋巴結轉移、腋窩淋巴結轉移和鎖骨上淋巴結轉移的患者使用。張文學等人[12]的研究結果顯示，使用B超引導下穿刺125I粒子植入術對非小細胞肺癌患者進行近距離放射治療時，患者在術后兩周內病情的總緩解率（總緩解率=完全緩解率+部分緩解率）高達100%。進行CT引導下經皮穿刺125I粒子植入術具有微創、簡單、安全和快捷等優點，而且幾乎不會引起全身性不良反應，故已經在臨床上得到了廣泛使用。Bradley等人[13]使用CT引導下經皮穿刺125I粒子植入術對20例非小細胞肺癌患者進行了近距離放射治療，結果顯示，治療2個月后，這20例患者治療的總有效率高達95%。胡建林等人[14]在2012年～2013年期間使用CT引導下經皮穿刺125I粒子植入術對53例非小細胞肺癌患者進行了近距離放射治療，治療的總有效率接近100%。進行氣管鏡下125I粒子植入術是指通過纖維支氣管鏡將125I粒子植入患者的癌灶中。此療法適合癌灶較大且向氣管腔內突出或壓迫氣管的患者使用。霍小東等人[15]使用氣管鏡下125I粒子植入術對13例非小細胞肺癌患者進行了近距離放射治療，結果顯示，這20例患者在手術完成后的2個月內其病情的緩解率高達70%，其一年的生存率高達85%。邢月明等人[16]使用氣管鏡下125I粒子植入術對13例非小細胞肺癌患者進行了近距離放射治療，結果顯示，這11例患者在治療后的2周內其氣道受壓的癥狀得到了明顯緩解。

4.2 用近距離放射療法治療非小細胞肺癌對患者體內正常組織的損傷情況

進行放射治療的特性決定了此療法在殺滅癌細胞的同時會對人體正常的組織造成一定的損害。雖然進行近距離放射治療能減少患者受到的損害，但其病灶周圍的組織仍不可避免地會受到放射線的照射，并會引起一些并發癥。臨床研究發現，在使用近距離放射療法治療非小細胞肺癌時，最容易引起的并發癥是放射性肺損傷。放射性肺損傷是指在使用近距離放射療法治療非小細胞肺癌時放射線損傷了肺組織，使患者出現肺功能下降的情況。目前，放射性肺損傷主要包括早期急性放射性肺損傷（Rdiation Peumonitis，RP）和后期慢性放射性肺纖維化（radiation fibrosis，RF）兩種表現。總照射劑量與照射體積不均衡是引起放射性肺損傷的主要因素。目前，臨床上為了有效地降低使用近距離放射療法進行治療的非小細胞肺癌患者發生放射性肺損傷的幾率，多采用DVH來預測其需要使用的放射劑量。一般來說，當放射線照射患者的全肺時，患者發生肺損傷的閾值僅為6～8Gy，而當放射線照射患者局部的肺組織時，其發生肺損傷的閾值往往高達20～30Gy。近年來，國際上主要采用V20和V30來表示受到20Gy或30Gy照射劑量肺組織的體積百分比。西方的一項研究結果顯示，V20的大小與放射性肺損傷的發生率及嚴重程度都具有一定的相關性。當V20在20%以下時，患者通常不會發生放射性肺損傷。當V20在22%～31%之間時，患者發生放射性肺損傷的幾率在8%左右，而且其放射性肺損傷的分級僅為2級。當V20大于30%時，患者發生放射性肺損傷的幾率會超過40%，而且其放射性肺損傷的分級多為3 ～ 5 級[17]。

4.2.1 平均肺受劑量與肺損傷的關系 平均肺受劑量(mean lung dose, MLD)是指全肺接受到的放射計量的平均值，是一個可用于預測放射性肺損傷的指標。Pajak等人[18]對500多例放射性肺損傷患者進行研究后發現，通過計算患者的MLD可準確地預測其發生放射性肺損傷的幾率。

4.2.2 肺功能與肺損傷的關系 調查發現，患者在接受近距離放射治療前的肺功能與其發生放射性肺損傷的幾率有關。患者在進行近距離放射治療前的肺功能越好，其在進行近距離放射治療后發生放射性肺損傷的幾率就越低。一項臨床研究發現，患者進行近距離放射治療前的第一秒用力呼氣量（FEVi）若大于2L，那么其在進行近距離放射治療后發生放射性肺損傷的幾率不足5%。我國的一項研究結果顯示，患者在進行近距離放射治療前FEVI的平均值和一氧化碳彌散量（DLCO）的平均值與其在進行近距離放射治療后發生放射性肺損傷的幾率呈負相關性。在MLD＞20Gy的患者中，僅有40%的患者會發生急性放射性肺損傷（acute radiation pneumonitis，ARP）。另外一項研究結果顯示，健康成年人肺下部的通氣量和灌注量都要好于肺上部。因此，進行近距離放射治療的患者其肺上部發生放射性肺損傷的幾率要明顯高于肺下部。

可影響近距離放射治療預后的因素 ①患者的性別：Tucker等人[19]對3萬多名進行近距離放射治療的非小細胞肺癌患者進行調查后發現，進行近距離放射治療的女性患者其預后要優于進行近距離放射治療的男性患者。導致這種情況出現的原因可能與男性患者的吸煙率較高和體內雄激素水平較高有關。②患者的年齡：王靜波等人[20]對167例進行近距離放射治療的非小細胞肺癌患者進行跟蹤調查后發現，他們的預后與其年齡無明顯關系，但年齡偏大的患者其預后略差。這一研究結果獲得了國外學者的認同。③非小細胞肺癌的臨床分期：我國的一些學者通過調查發現，非小細胞肺癌患者病情的分期越早，其進行近距離放射治療的預后就越好。王靜波等人[20]對167例進行近距離放射治療的非小細胞肺癌患者的病歷資料進行分析后發現，非小細胞肺癌的臨床分期是影響患者進行近距離放射治療預后的獨立因素。④非小細胞肺癌的病理類型：葛琴[21]和王綠化等人[22]的研究發現，非小細胞肺癌的病理類型是影響患者進行近距離放射治療預后的獨立因素。其中，屬于鱗狀細胞癌的非小細胞肺癌患者其進行近距離放射治療的預后要明顯優于屬于非鱗狀細胞癌的非小細胞肺癌患者。⑤進行近距離放射治療時的放射劑量：Ramalingam等人[23]的研究發現，進行近距離放射治療時放射劑量＜65Gy的非小細胞肺癌患者其預后明顯優于進行近距離放射治療時放射劑量＞65Gy的非小細胞肺癌患者，這種情況在早期非小細胞肺癌患者中表現的最為明顯。穆向魁等人[24]的研究發現，非小細胞肺癌患者在進行近距離放射治療時，其接受的放射劑量若在60Gy以內，其癌灶周圍的正常細胞受到損傷的幾率僅為35.1%。而當非小細胞肺癌患者進行近距離放射治療時的放射劑量提高到80Gy時，這個數值則上升為62.3%。⑥患者治療前的KPS評分：KPS評分是一種用來評價患者身體素質的指標。一般來說，患者KPS的評分越高，說明其身體素質越好。顧立彥等人[25]的調查結果顯示，患者治療前的KPS評分是影響其進行近距離放射治療預后的獨立因素。⑦患者在進行近距離放射治療后是否進行化療：Brennan[26]對100例進行近距離放射治療患者的調查結果顯示，他們中在進行近距離放射治療后進行化療的患者其5年生存率高達65%，而他們中在進行近距離放射治療后未進行化療的患者其5年生存率僅為33%。Brennan認為，導致這種情況出現的原因是患者在進行近距離放射治療后若能進行化療，不僅能有效地抑制癌灶的轉移，還能殺死癌灶周圍的亞臨床病灶。

5 總結與展望

近距離放射療法作為一種新興的非小細胞肺癌治療手段，可大大提高此病患者的生存率，改善其生存質量，而且不會對其體內的正常組織造成大的損害。因此，此療法具有廣闊的臨床應用前景。

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