淺談?lì)^孢他啶的合成工藝改進(jìn)

李海濤

哈藥集團(tuán)制藥總廠科研開發(fā)中心 150000

淺談?lì)^孢他啶的合成工藝改進(jìn)

李海濤

哈藥集團(tuán)制藥總廠科研開發(fā)中心 150000

生產(chǎn)工藝技術(shù)是否完善對頭孢他啶的合成生產(chǎn)的質(zhì)量和效率有非常大的影響，同時(shí)也會(huì)對頭孢他啶的治療效果產(chǎn)生一定影響，所以，若想提高頭孢他啶的生產(chǎn)質(zhì)量，首先需要從其制作工藝的改進(jìn)入手。經(jīng)過改進(jìn)的頭孢他啶合成技術(shù)在反應(yīng)過程中不會(huì)產(chǎn)生任何多余物質(zhì)，純度也會(huì)得到很大程度的提升。另外，改進(jìn)后的工藝技術(shù)反應(yīng)條件也非常溫和，在整個(gè)生產(chǎn)過程中除氨氣之外不會(huì)產(chǎn)生其他物質(zhì)，可以提高單位原料情況下頭孢他啶的生產(chǎn)率，使其產(chǎn)量得到提高。

合成；工藝；改進(jìn)

頭孢他啶是一種頭孢菌素的半合成產(chǎn)品，是以第一代和第二代頭孢菌素為基礎(chǔ)改良發(fā)展而來的菌素種類。頭孢他啶與過去其他種類的頭孢菌素相比具有較好的抗菌性能，抗菌效果得到加強(qiáng)，抗菌譜系得到豐富，活力因素也得到很大程度增強(qiáng)。這種菌素目前在醫(yī)藥臨床治療中得到了非常普遍的應(yīng)用，對治療胸膜炎、中耳炎、敗血癥等病癥都有較好的治療效果。因此，該菌素的生產(chǎn)數(shù)量及生產(chǎn)質(zhì)量對我國醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展及醫(yī)藥事業(yè)的進(jìn)步都有非常重要的意義，對頭孢他啶的合成工藝進(jìn)行改良是醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展的必然選擇。

1 現(xiàn)有的兩種合成方法

文獻(xiàn)報(bào)道制備頭孢他啶有兩種不同的方法：第一種方法是以7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)為起始母核，在三甲基碘硅烷(TMSI)的作用下與吡啶反應(yīng)，得到7-APCA二鹽酸鹽，該鹽與頭孢他啶側(cè)鏈酸活性酯反應(yīng)，得到頭孢他啶叔丁酯，該叔丁酯再經(jīng)水解等步驟得到頭孢他啶五水合物。第二種方法是以7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷烯酸對甲氧基芐酯(GCLE)為起始母核，與碘化鉀反應(yīng)，得到頭孢他啶中間體 7-苯乙酰氨基-3-碘甲基-3-頭孢菌素-4-羧酸對甲氧芐酯，該中間體與吡啶進(jìn)行親核取代等一系列反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物。

2 實(shí)驗(yàn)部分儀器和試藥

瑞士梅特勒-托利多MS精密天平(梅特勒-托利多中國公司)、KQ2200E超聲波清洗器(上海昨非實(shí)驗(yàn)室設(shè)備有限公司)、RE-52M52AA旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海亞榮生化儀器廠)、Kertone實(shí)驗(yàn)室超純水機(jī)（科爾頓中國有限公司)、AP-O1P型無油真空壓力泵(天津奧特賽恩斯儀器有限公司)、日立 Chromaster高效液相色系統(tǒng)(日立高新技術(shù)公司)、HH-SA數(shù)顯超級(jí)恒溫油浴鍋(常州普天儀器制造有限公司)、0S40(20)-Pro數(shù)顯型頂置式電子攪拌儀(大龍興創(chuàng)實(shí)驗(yàn)儀器)、FieldSpec4高光譜分辨率地物波譜儀(北京歐普特科技有限公司)、PerkinElmer紅外光譜儀(珀金埃爾默儀器上海有限公司)、DZF-6051臺(tái)式真空干燥箱(合肥賽帆試驗(yàn)設(shè)備有限公司)；吡啶(鄭州賀鑫生物科技有限公司)、二氯甲烷(鄭州賀鑫生物科技有限公司)、鹽酸(鄭州賀鑫生物科技有限公司)、甲醇(天津盛通泰化)、丙酮(鄭州賀鑫生物科技有限公司)、氫氧化鈉(鄭州賀鑫生物科技有限公司)、7-氨基頭孢烷酸(鄭州賀鑫生物科技有限公司)、偏重亞硫酸鈉(天津盛通泰化)、四丁基溴化銨(天津盛通泰化)。

3 實(shí)驗(yàn)方法

3.1 7-APCA的制備

向1L的三頸瓶中加入200mL二氯甲烷，加入0.147mol的7-ACA、0.1mL三甲基氯硅烷(TMSCl)、48mL的六甲基二硅胺烷，超聲加熱十分鐘。放入冰箱降溫至零度左右，加入 40mLN，N-二乙基苯胺，采用電子攪拌儀攪拌十五分鐘，加入36mL的三甲基碘硅烷(TMSI)，控制溫度在12～14℃，反應(yīng)3.5小時(shí)。控溫0℃以下，再緩慢滴加吡啶40mL(必須在二十分鐘內(nèi)加完)，12～14℃反應(yīng)2.5小時(shí)。降溫至5℃，加入0.6g偏重亞硫酸鈉和適量甲醇和稀鹽酸，攪拌30分鐘，靜置，分層。把大孔樹脂用95%乙醇浸泡24小時(shí)，用水沖至無醇味。將水層通過大孔樹脂，用八倍量水沖洗。將有效濾液低溫濃縮，控溫在3℃以下，濃縮液加人360mL丙酮，滴加三乙胺至混濁，靜止20分鐘，用三乙胺調(diào)pH值2.9，加入100mL丙酮，養(yǎng)晶攪拌一小時(shí)。過濾，用丙酮洗滌，真空干燥，得7-APCA。

3.2 頭孢他啶叔丁酯的制備

首先，需要確定制備環(huán)境溫度不高于5℃，然后還需要準(zhǔn)備一個(gè) 2.5L的反應(yīng)瓶，并將亞硫酸鈉、四丁基溴化銨、二氯甲烷和甲醇四種反應(yīng)物質(zhì)加入到反應(yīng)瓶中，同時(shí)還要保證加入到反應(yīng)瓶中的各物質(zhì)重量分別為亞硫酸鈉2.2g，四丁基溴化銨2.2g，二氯甲烷要加入200mL，甲醇要有25mL，然后讓這四種物質(zhì)靜置五分鐘之后再向其中加入 20g(52mmo1)7-APCA、30g(63mmo1)頭孢他啶側(cè)鏈活性酯，最后還要向其中添加15mL三乙胺，添加時(shí)要使用滴管滴加，將所有反應(yīng)物質(zhì)都添加完畢之后，將反應(yīng)瓶放置在6～8℃的條件下，經(jīng)過10小時(shí)反應(yīng)后，再對反應(yīng)后的物質(zhì)進(jìn)行過濾，而后還需要使用二氯甲烷對其進(jìn)行淋洗，直到母液變?yōu)闊o色，然后再通過減壓真空干燥的方式進(jìn)行干燥，干燥完成后所得出的物質(zhì)就是頭孢他啶叔丁酯。

3.3 頭孢他啶二鹽酸鹽的制備

準(zhǔn)備一個(gè)0.5L的反應(yīng)瓶，并向其中添加24mL濃鹽酸和36mL甲酸，然后將溫度調(diào)節(jié)到0℃左右，再向反應(yīng)瓶中加入40g頭孢他啶叔丁酯，然后對三種物質(zhì)的混合物進(jìn)行攪拌，至均勻狀態(tài)后再將溫度提升到15～16℃，并在這種溫度條件下讓攪拌完成后的溶液反應(yīng)3小時(shí)。然后，再將反應(yīng)溫度降到0℃左右，使用滴管向反應(yīng)后的溶液中滴加80mL丙酮，滴加過程中速度不宜過快，滴加完畢后進(jìn)行過濾，再向過濾液中以緩慢的速度滴加 300mL丙酮，將溫度調(diào)節(jié)至0～5℃之間，養(yǎng)晶1小時(shí)后再進(jìn)行抽濾，再使用丙酮對抽濾所得到的晶體進(jìn)行清洗，最后再在低壓真空的環(huán)境下對晶體進(jìn)行干燥，干燥后的物質(zhì)就是頭孢他啶二鹽酸鹽。

3.4 頭孢他啶五水合物的制備

將偏重亞硫酸鈉和頭孢他啶二鹽酸鹽溶解，把大孔樹脂用95 %乙醇浸泡24小時(shí)，用水沖至無醇味。將溶液通過大孔樹脂，用八倍量水沖洗。將收集的濾液經(jīng)預(yù)處理好的色譜柱分離，收集有效濾液，調(diào)pH值為3.6，保持溫度0～5℃，攪拌養(yǎng)晶2小時(shí)，過濾，濾餅分別用冷水和丙酮洗滌，減壓真空干燥，得到頭孢他啶五水合物。

4 高效液相法測定的條件

在使用高效液相法進(jìn)行測定需要在非常嚴(yán)格的環(huán)境下進(jìn)行，測定中使用的填充劑通常為十八烷基硅烷鍵合硅膠，以乙腈-磷酸鹽緩沖液-水為主要流動(dòng)相，其中磷酸鹽緩沖液要使用 42.59g無水磷酸氫二鈉和27.22g磷酸二氫鉀加水溶解后再進(jìn)行稀釋，共混合成1000mL，另外，水的比例要控制為40:200:1760，檢驗(yàn)的波長長度是254nm。

5 結(jié)論

與原有生產(chǎn)工藝相比，改進(jìn)后的生產(chǎn)工藝能夠有效減少藥品原料放映后產(chǎn)生其他多余物質(zhì)，在提高放映純度的同時(shí)還能使生產(chǎn)速率得到提高，充分的反應(yīng)能夠極大降低生產(chǎn)過程中可能造成的原料浪費(fèi)。使用高效液相法提取化合物可以使所提取出的化合物具有極高的純度，通常情況下提取完成的化合物純度都會(huì)大于99%；而使用制備化合物6(7-ACPA)的方法提取頭孢他啶可以使其藥品原料的反應(yīng)收率提升到高于 5%的程度，大大的提升了單位原料的菌素合成數(shù)量。

[1]鄭玉林.頭孢他啶的合成工藝改進(jìn)[J].中國藥物化學(xué)雜志. 2010，20(3):198-200

[2]劉煜婷.第三代頭孢菌素—頭孢他啶合成工藝研究[D].沈陽藥科大學(xué).2004

[3]于奕峰，傅德才，田信，李彬.頭孢他啶中間體合成的研究[R].全國制藥工程科技與教育研討會(huì).2004

TQ463.53

A

1672-5018（2016）09-082-01