阻塞型睡眠呼吸暫停綜合征與肺高血壓研究進展

董學峰 曾奕明

（1.泉州醫學高等專科學校，福建泉州362100；2.福建醫科大學附屬二院，福建泉州362000）

·綜 述·

阻塞型睡眠呼吸暫停綜合征與肺高血壓研究進展

董學峰1曾奕明2

（1.泉州醫學高等專科學校，福建泉州362100；2.福建醫科大學附屬二院，福建泉州362000）

阻塞型睡眠呼吸暫停綜合征是由于患者在睡眠時上呼吸道的阻塞從而導致機體長期反復的間斷性缺氧，可引起肺高血壓，最終可發展成肺心病。其發生機制可能是由于肺動脈平滑肌細胞鈣、鉀通道功能失常，血管內皮功能紊亂、免疫炎癥反應、凝血功能障礙、肺血管的重塑等因素相互作用的結果。

阻塞型睡眠呼吸暫停綜合征；慢性間斷性缺氧；肺高血壓

阻塞型睡眠呼吸暫停綜合征（Obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）是睡眠呼吸暫停綜合征中最常見的一種類型，OSAS是指在睡眠時由于上呼吸道的阻塞從而導致機體長期反復的間斷性缺氧，引起機體發生一系列病理生理改變。OSAS可引起肺高血壓、肺心病、高血壓病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、腦卒中等并發癥。肺高血壓（Pulmonary hypertension，PH）的發病機制尚未完全清楚，目前已知其發病機制中存在肺血管的收縮和重構，現就OSAS引起PH可能的發生機制予以綜述。

1 肺動脈平滑肌細胞鈣、鉀通道功能失常

1.1 鈣通道功能失常：肺動脈平滑肌的收縮與細胞內Ca2+濃度的升高有關，而細胞內游離Ca2+的濃度取決于細胞外Ca2+的內流及胞內鈣庫的Ca2+釋放，二者都受細胞膜上Ca2+通道的調節。慢性缺氧可引起肺動脈平滑肌細胞（pulmonary artery smooth muscle cells，PASMCs）胞內游離Ca2+的濃度升高[1]，進一步激活胞漿中的肌動蛋白和肌球蛋白收縮偶聯，導致低氧性肺動脈平滑肌收縮，同時細胞內Ca2+濃度的升高還可激活絲裂原活化的蛋白激酶，導致PASMCs的增殖，最終引起PH。

1.2 鉀通道功能失常：PASMCs上有四種K+通道，電壓依賴性的K+通道（Kv）、大電導Ca2+激活的K+通道、ATP敏感的K+通道和內向整流的K+通道。其中電壓依賴性的K+通道（Kv）是PASMCs上與缺氧性肺動脈高壓發生關系最密切的一種K+通道。慢性缺氧4周可導致肺高血壓的大鼠PASMCs上Kv的振幅顯著下降。缺氧通過抑制Kv，K+外流減少，致使PASMCs膜去極化而激活電壓門鈣通道，引起PASMCs外Ca2+跨膜內流增加，細胞內Ca2+濃度升高，從而使肺動脈平滑肌收縮[2]。肺血管收縮，有利于肺組織維持肺通氣血流比例平衡，但是，長期慢性缺氧可使肺血管持續收縮，引起PH，甚至導致肺心病。

2 血管內皮功能紊亂

血管內皮是人體最大的內分泌器官。它分泌釋放多種血管活性物質如一氧化氮（NO）、內皮素-1（ET-1）、血栓素A2、血管內皮生長因子、前列環素和血管緊張素Ⅱ等，其中最主要的是NO和ET-1調節血管的舒收功能。NO具有強大的舒張血管作用，OSAS患者血清中NO水平比健康對照者低，經鼻持續氣道正壓通氣治療一夜后NO水平升高。而ET-l是目前發現最強大的縮血管物質之一，OSAS患者血漿ET-l水平明顯高于健康對照者[3]。在模擬OSAS建立慢性間歇性缺氧的模型試驗中發現，慢性間歇性缺氧可引起缺氧誘導因子1α（HIF-1α）表達增加，并促進HIF-1α目的基因產物VEGF和ET-1的表達[4]。以上研究結果均表明，舒縮血管物質的平衡參與了血管張力的維持密切相關，活性物質失衡調節血管張力的調節功能下降。引起PH的形成。

3 免疫炎癥反應

OSAS是一種炎癥性疾病。長期反復的間斷性缺氧可引起氧化應激，活化轉錄因子NF-KB、HIF-1等，啟動和調節基因的轉錄，上調下游多種炎癥基因的表達，如腫瘤壞死因子（TNF-α）、白介素－6（IL-6）、C反應蛋白（CRP）等。TNF-α具有多種生物學效應，是由單核細胞和T淋巴細胞分泌的一種重要炎癥細胞因子，TNF-α可通過炎癥反應、氧化應激、細胞壞死和新生血管的形成，導致血管壁損傷，高水平的TNF-α還可直接損傷血管內皮細胞。IL-6是由單核巨噬細胞、T淋巴細胞和成纖維細胞分泌的一種重要炎性細胞因子，具有廣泛生物學活性，參與機體炎癥反應和免疫應答。缺氧時可直接促進IL-6的過度表達，IL-6又進一步促進增殖相關細胞因子（如ET-1、VEGF、ERKs、C-MYC、MAX）及抗凋亡基因Bcl-2的表達，加重局部炎癥[5]。在肺動脈高壓（PAH）時由于血管內皮細胞受損，引起單核-巨噬細胞、T淋巴細胞等炎性細胞黏附，同時激活單核-巨噬細胞系統，產生的腫瘤壞死因子（TNF-α）可促進肝臟合成及釋放C反應蛋白（CRP）。CRP與脂蛋白結合，由經典途徑激活補體系統，造成血管內膜受損[6]。如此反復導致氧化應激和炎癥反應的惡性循環，最終導致細胞、組織、器官的損傷和功能異常。

4 凝血功能障礙

OSAS與血小板功能緊密聯系，早期表現是血小板活化增強和凝血功能障礙。血小板活化因子（PAF）是一種作用廣泛最有效的前炎癥介質之一，可促使中性粒細胞趨化、聚集、產生并釋放氧自由基，使血管內皮功能損傷，PAF還能增強血小板與內皮細胞的黏附，促進體內血栓形成。OSAS患者給予持續正壓通氣治療，OSAS組治療前PAF、血栓素B2（TXB2）和纖維蛋白原（FIB）明顯高于CPAP治療后及對照組，而凝血酶原時間（PT），活化部分凝血活酶時間（APTT）明顯低于CPAP治療后及對照組，CPAP治療30 d后，CPAP治療組與對照組各檢測指標無明顯差異[7]。OSAS患者處于高凝狀態易形成血栓，造成患者器官及功能損害。另外慢性低氧可以刺激促紅細胞生成素水平的升高，使紅細胞生成增多，導致血液黏度增加，肺循環壓力增高，最終發生PH。

5 肺血管的重塑

低氧引起肺血管的重塑和中膜內PASMCs的異常分化、增殖、遷移是肺動脈高壓持續發展的病理生理基礎。在慢性缺氧情況下為了適應低氧，肺血管壁的多種細胞組分的結構、生物活性及功能表型都發生了一系列的改變，例如表達α-actin類平滑肌細胞向外延性擴展，引起無肌性小動脈的肌化、小血管的丟失導致肺血管床橫斷面積的減少[8]，最終引起肺血管重塑。而肺血管重構又會使小氣道功能異常，引起節段性肺缺氧，從而導致相應區域肺血管收縮，如此惡性循環，加重肺血管重構導致持續性肺動脈高壓。其發生機制很復雜，不能用單一途徑來解釋，目前有以下幾種重要的途徑。

5.1 5-羥色胺（5-HT）途徑：5-HT是血管張力和PASMCs生長的重要調節劑。慢性缺氧條件下粘附于血管內皮細胞表面的血小板、肺神經內分泌細胞及內皮細胞反應性地分泌大量的5-HT。5-HT是一種促有絲分裂原，通過利用其轉運系統和超氧陰離子形成的信號通道誘導肺平滑肌細胞的增生與肥大，參與肺血管的重塑過程[9]。

5.2 離子通道途徑：慢性缺氧可引起PASMCs內游離Ca2+的濃度升高，Ca2+可上調水通道蛋白1的表達，抑制鈣通道可抑制水通道蛋白1的表達，進一步抑制低氧誘導的PASMCs的遷移，通過RNA干擾技術抑制水通道蛋白1表達也能抑制低氧PASMCs的遷移。鈉氫交換蛋白1可以通過抑制核轉錄因子E2F1抑制低氧PASMCs的遷移。低氧條件下PASMCs從中膜遷移至內膜并大量增殖是低氧肺血管重構發生的重要基礎。慢性缺氧還可以抑制PASMC胞膜上Kv通道的活性，直接調控Kv通道基因的變化進而引起PASMC的增殖[10]。

5.3 HIF-1α-VEGF途徑：在動物試驗研究中發現，大鼠左全肺切除的實驗組大鼠存在慢性低氧血癥，在其肺動脈內皮細胞，平滑肌細胞和支氣管內皮細胞等處有明顯的HIF-1α免疫陽性表達，HIF-1α與VEGF的陽性染色強度呈正相關[11]。HIF-1α是細胞最早感受缺氧刺激的因子之一，可誘導與缺氧應答有關的下游目的基因VEGF、EPO和iNOS等的表達，這些細胞因子刺激PASMCs異常增殖，同時PASMCs合成和分泌的細胞外基質增多，使肺血管彈性回縮力及順應性降低，血流阻力增加，導致PH的形成[12]。

5.4 Rho/Rho激酶信號通路：Rho激酶是Rho的下游作用底物，低氧時Rho激酶可被激活，活化的Rho激酶使其底物肌球蛋白磷酸酶進行磷酸化修飾，肌球蛋白輕鏈磷酸化水平升高，引起細胞肌動蛋白聚合增加，進一步影響細胞生長、增殖，最終可導致肺動脈管壁肥厚、管腔狹窄甚至血管閉鎖，同時Rho/Rho激酶信號還可能通過調節肺血管對ET-1和5-HT等的反應導致肺血管重構。在低氧性HPAH大鼠中給予Rho激酶抑制劑法舒地爾進行干預。肺動脈壓力及右心室肥厚指數明顯減低[13]。

5.5 缺氧條件下PASMCs的凋亡：PASMCs增殖和凋亡失衡是導致低氧性肺血管重塑的重要原因。在正常生理情況下，PASMCs保持著增殖/凋亡的動態平衡，血管壁細胞數相對穩定。機體在缺氧情況下會誘導抑凋亡基因的過度表達，從而使PASMCs的缺氧性細胞凋亡減弱，同時缺氧還會誘導PASMCs由收縮型向合成型轉化，從中膜遷移至內膜，通過一系列信號轉導，啟動或誘發細胞增殖基因的表達，導致PASMCs的增殖，造成細胞增殖/凋亡失衡，使PASMCs大量增殖和分化，形成PH。

綜上所述，OSAS是臨床較常見的慢性睡眠呼吸疾病，睡眠中反復發生間歇性低氧、高碳酸血癥是其致病的主要原因。進一步深入研究其發病機制和藥物的作用靶點，對于預防減少各種心血管疾病并進行藥物干預治療可能會起到積極作用。

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Research Progress of Obstructive Sleep Apnea Syndrome and Pulmonary Hypertension

Dong Xuefeng1Zeng Yiming2
（1.Quanzhou Medical College，Quanzhou 362100China；2.The Second Affiliated Hospital of Fujian Medical University，Quanzhou 362000，China）

In patients with obstructive sleep apnea syndrome is due to the sleep of the upper respiratory tract obstruction resulting in the body of intermittent hypoxia repeatedly for a long time，can cause pulmonary hypertension，may eventually develop into cor pulmonale.The mechanism may be due to pulmonary artery smooth muscle cell calcium，potassium channel function disorder，vascular endothelial dysfunction，immune inflammation，blood clotting disorders，pulmonary vascular remodeling factors such as the result of the interaction.

Obstructive sleep apnea syndrome；Chronic intermittent hypoxia；Pulmonary hypertension

R56

A 學科分類代碼： 32024

1001-8131（2016）05-0589-03

2016-04-29