慢性缺氧與糖尿病腎臟疾病的關系

顏帆 綜述 楊亦彬 審校

(遵義醫學院附屬醫院腎內科，貴州 遵義 563000)

慢性缺氧與糖尿病腎臟疾病的關系

顏帆 綜述 楊亦彬△審校

(遵義醫學院附屬醫院腎內科，貴州 遵義 563000)

糖尿病腎臟疾病； 缺氧； 缺氧誘導因子

腎臟纖維化是各種慢性腎臟疾病(CKD)進展的最終共同結局，其纖維化發生發展是多因素參與的復雜病理過程。微血管進行性缺失、慢性缺氧與纖維化關系密切，局部缺血是纖維化的主要因素并且可能是早期纖維化信號，在纖維化進展的病理過程中腎臟慢性缺氧可能是重要的介導因素。糖尿病腎臟疾病(DKD)已成為CKD最主要的病因之一，腎臟微血管病變是其突出的特征，有研究[1-2]認為腎臟慢性缺氧是DKD發生發展的重要因素，而缺氧誘導因子(HIF)可能在DKD諸多病理機制中扮演著重要的角色。

1 糖尿病腎臟缺氧的證據

慢性缺氧是糖尿病腎臟疾病發生和發展的早期事件。通過血氧水平依賴磁共振成像(BOLD MRI)，能反映組織氧含量和血氧飽和度。T Inoue等[3]利用擴散加權磁共振成像(DW MRI)和BOLD MRI證實人類T1DM和T2DM患者腎臟存在慢性缺氧。此外，研究[4]證實采用哌莫硝唑加合物 (PIM)和HIF的缺氧檢測工具來研究STZ誘導糖尿病大鼠腎臟的缺氧情況。發現糖尿病大鼠腎臟髓質PIM和HIF表達增強[5]，并且發現糖尿病腎臟存在新生血管[6-7]，而血管新生是器官組織缺氧適應性反應，這提示糖尿病大鼠腎臟存在缺氧。缺氧時，細胞會分泌具有促增殖和致纖維化作用的多種細胞因子，腎間質成纖維細胞活化增生、細胞外基質分泌增加，這促進了腎間質纖維化(RIF)。

2 糖尿病腎臟缺氧的原因和可能機制

糖尿病腎臟慢性缺氧與諸多因素相關并涉及諸多機制。腎臟是人體第二大耗氧器官，對缺氧非常敏感，腎臟重量雖<人體體質量的1%，但接受20%的心輸出量，需3%～18%的總耗氧量維持基礎新陳代謝，此外，皮質近端腎小管Na+/K+-ATP酶耗氧量大，而髓質血流相對較少，這些生理狀況使得腎臟易受缺氧性損傷。

2.1 腎小球前動脈靜脈氧分流增加 腎臟中存在著豐富的小球前動脈靜脈(AV)氧分流以動態調節腎內氧氣，當動脈氧分壓(PO2)改變時，AV氧分流調控氧運輸以保證腎組織PO2的穩定，而當氧輸送量下降或實質耗氧量增加時，AV氧分流使得腎實質對缺氧十分敏感。在正常生理情況下，AV氧分流保留著腎臟抗氧化防御機制，防止高氧誘導的活性超氧物的產生。糖尿病狀態下，AV氧分流優先促進缺氧引起的腎臟損傷，而不是保護腎臟，主要原因是高血糖增加腎臟血流量，隨之腎小管重吸收葡萄糖和紅細胞以致耗氧增加，腎小管周圍毛細血管的氧張力降低，動脈靜脈之間的氧梯度增加，AV氧分流也隨之增加，從而導致腎實質缺氧[2]。

2.2 高血糖 高血糖可引起腎素-血管緊張素系統的調節功能發生障礙,腎小球入球小動脈相對擴張,而出球小動脈相對收縮, 從而導致腎小管供血減少；高血糖還導致腎臟合成及分泌血管活性物質失衡, 一氧化氮、前列腺素及其他內源性擴血管物質合成減少, 并且使血管對這些舒血管物質的反應性降低，從而導致血流量減少。高血糖還會使腎臟對缺氧環境的適應能力減弱，導致腎臟缺氧。Y.Takiyama等[6]研究表明高糖不能誘導或提高常氧或缺氧情況下人類近端腎小管上皮細胞HIF-1α的表達，同時降低細胞線粒體功能并終止巴斯德效應，而巴斯德效應是一種通過降低氧化磷酸化和加強無氧酵解的低氧適應性反應。而且高血糖會抑制VEGF對缺氧的反應。高血糖還可直接引起紅細胞的血紅蛋白糖化增加，2，3-二磷酸甘油酯產生減少，繼而紅細胞攜氧量減少,這增加了血紅蛋白與氧的親和力,導致組織缺氧。此外，高血糖可促發糖酵解和某些細胞代謝途徑激活，如多元醇途徑、氨基己醣途徑、AGE途徑和蛋白激酶C等，加劇耗氧和細胞缺氧。但應用這些途徑的抑制劑未能有效防治糖尿病并發癥。

2.3 腎小球高濾過 糖尿病腎小球高濾過導致腎臟功能性缺氧。腎小球濾過率(GFR)越高,腎臟髓質的氧合水平越低，通過鈉葡萄糖轉運蛋白(SGLTs)導致腎小管鈉和葡萄糖重吸收增加，這增加了Na+/K+-ATP酶活性，導致耗氧量增加。因此，在糖尿病腎病中，高代謝和高濾過引發氧輸送增加和氧消耗增加之間惡性循環，導致更多的氧氣供應需求。新近臨床試用的抗糖尿病新藥物SGLT2抑制劑可減輕T1DM患者腎臟高濾過[6]，這可能意味著SGLT2抑制劑可降低近端腎小管的耗氧量從而具有潛在腎臟保護作用。

2.4 腎臟微血管結構和功能異常 DKD是糖尿病慢性微血管病變在腎臟的具體表現，其腎臟微血管通透性增高、毛細血管基底膜增厚、腎小球系膜擴張、出球和入球小動脈透明樣變、小球和小管周圍毛細血管(PTC)進行性缺失等加劇腎臟缺血缺氧。血管新生是組織器官對缺氧的適應性反應，有研究表明[7]疾病狀態下這些新血管不成熟、滲漏性高，大量外滲物加劇腎組織損傷，從而形成惡性循環。PTC缺失和腎小管間質缺氧是慢性進展性腎臟疾病的典型特征，研究證實[8]PTC缺失既是CKD的病因之一，也是CKD進展的一個結果，而PTC缺失也是糖尿病腎臟重要病理改變之一。PTC缺失導致氧供應減少，并且預示著間質損傷和GFR下降，這與CKD患者腎臟纖維化程度密切相關。

3 糖尿病腎臟與缺氧誘導因子

HIF在器官組織缺氧及CKD進程中扮演著重要的角色并已成為研究熱點。缺氧時，組織產生缺氧應答反應，HIF作為氧自穩調節的關鍵性轉錄因子，其在細胞內的調節機制錯綜復雜，通過調控下游靶基因(如VEGF 、ET-1、EPO、HO-1、糖酵解酶等)的表達，適應氧的變化。此外，HIF-1α在細胞凋亡、氧化應激及炎癥中也發揮重要作用，而這些因素與CKD的發生及發展相關。

HIF在糖尿病腎臟存在異常表達。有研究[9]發現人類DKD患者腎活檢中HIF表達增加，其表達水平與小管損傷相關，而且HIF系統激活常發生在小管間質損傷之前，而糖尿病鼠腎臟也存在HIF-1α及靶基因異常表達，C.J.Chiu等[10]提出了高血糖-HIF通路，即正常氧環境下，糖代謝紊亂導致的糖基化終末產物形成、多元醇代謝途徑活化以及炎性介質、活性氧自由基、生長因子等可通過損害蛋白酶體減少HIF降解和活化核因子增加HIF基因的表達。腎組織適應缺氧主要是通過激活轉錄HIF-1以維持生理下腎髓質氧穩態，在缺氧的糖尿病腎臟中，HIF-1通過刺激VEGF及EPO促進血管新生及紅細胞生成，重塑血流動力學，適應組織缺氧，也可通過調節葡萄糖和能量代謝改善缺氧，而且HIF可以增加糖尿病患者腎臟髓質糖酵解，產生的乳酸可以被皮質近曲小管用于糖質新生，從而重塑糖尿病腎臟在缺氧狀態下的能源生產系統。

4 腎臟缺氧干預性治療

調控HIF改善CKD進展已成為研究熱點，但其報道不一。有學者[11]認為腎臟缺血缺氧性損傷能激活HIF/VEGF缺氧反應通路，增加缺氧細胞對氧的利用，從而保護腎臟。在腎缺血再灌注模型、環孢素誘導腎損傷模型中，激活HIF-1α表達可緩解腎臟損傷。但也有研究[12]發現HIF-1可促進上皮細胞向間充質細胞轉分化(EMT)及RIF。此外，有研究認為連續激活HIF-1或HIF-1的靶向分子的會促進CKD進展。G.C.Gobe等[13]發現重組人促紅細胞生成素雖然可以防止小管上皮細胞凋亡，但是還刺激EMT，其長期作用可能會促進小管間質纖維化。 HIF在DKD中的作用也存在一些爭議。有學者[14]發現高血糖時可引起過氧化，加速HIF-1α的降解，而增加HIF-1α的表達及穩定性，同時上調下游靶基因表達，可改善腎功能；用氯化鈷激活HIF系統能恢復腎小球濾過功能，使氧代謝發生變化，減輕小管電解質負荷，提高小管運輸效率，減輕氧化應激，減少蛋白尿和緩解腎小管間質損害，從而阻止DKD進展；HIF-1α啟動VEGF 轉錄與血管新生密切相關，腎臟近曲小管上皮細胞缺氧時，可激活HIF/VEGF 缺氧反應通路，使小管缺氧部位得到新生血管的血液供應，從而緩解腎臟損傷[15]。但也有研究發現[16]減少HIF-1α的表達能降低糖尿病大鼠肌酐水平，減少尿蛋白，抑制腎間質纖維化，改善腎功能。短期激活HIF，通過轉化氧化磷酸化為糖酵解，降低耗氧量，抑制活性氧的產生，使ATP消耗最低化，這對腎臟是有保護作用的。但是目前還不知道長期激活HIF對糖尿病腎臟有沒有潛在治療作用，有學者[17]將氯化鈷加入非糖尿病和糖尿病大鼠的飲用水中，長期激活HIF后發現氯化鈷可通過抑制糖尿病引起的耗氧增加，阻止糖尿病大鼠腎臟缺氧，改善腎小管運輸鈉和線粒體呼吸功能，降低GFR、尿蛋白和小管間質損傷。但是長期激活的HIF也可能通過調控HIF-1下游分子，介導細胞缺氧損傷，而且長期增強HIF表達意味著異常細胞新陳代謝，這在癌癥中是常見的，這不能排除HIF促進腫瘤形成的可能性。這些研究結果的差異可能與DKD發展的不同階段、局部微環境、細胞因子網絡的調節、HIF激活、表達時間長短及水平和干預的時間點及持續時間等相關。推測在DKD早期，HIF-1α表達上調，可改善腎臟缺氧，延緩病情進一步進展；但病情發展到一定階段，存在范圍較廣的微血管病變及微循環障礙，此時HIF-1α的持續上調是否產生相反作用有待進一步研究證實。

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國家自然科學基金項目(NO：81260118)；遵義醫學院博士科研啟動基金項目(NO:[2006]13)

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