高敏心肌肌鈣蛋白I在急性心肌梗死中應用的研究進展

張　丹，王　賀 綜述，倫立民 審校

(1.青島大學醫學院臨床檢驗專業，山東青島 266000;2.青島大學附屬醫院神經外科，山東青島 266000;3.青島大學附屬醫院檢驗科，山東青島 266000)

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·綜述·

高敏心肌肌鈣蛋白I在急性心肌梗死中應用的研究進展

張丹1，王賀2綜述，倫立民3△審校

(1.青島大學醫學院臨床檢驗專業，山東青島 266000;2.青島大學附屬醫院神經外科，山東青島 266000;3.青島大學附屬醫院檢驗科，山東青島 266000)

高敏心肌肌鈣蛋白I;急性心肌梗死;快速診斷;危險分層

急性心肌梗死 (AMI)是冠狀動脈完全堵塞或痙攣，心臟局部失去供血而導致的急性大面積心肌細胞壞死。該病病情兇險、變化快、最佳治療窗口期短，目前已成為導致人類死亡和傷殘的一個主要原因[1]。近年來，美國心臟病學會(ACC)/美國心臟病學會基金會(ACCF)/歐洲心臟病學會(ESC)等更新了心肌梗死的通用定義，建議將心肌肌鈣蛋白(cTn)作為診斷AMI的首選生物標志物，并以第99百分位值及其動態變化作為主要判斷指標。隨著心肌標志物檢測技術的不斷發展和成熟,高敏心肌肌鈣蛋白I (hs-cTnI)的檢測方法已問世，其檢測靈敏度較常規cTn提高了近100 倍[2]。這不僅有助于提高AMI的早期診斷率，縮短等待時間，還可以更好地進行危險分層和預后評估[3-4]。

1　hs-cTnI 參考范圍的確定

高靈敏度的檢測方法使得表面健康人群中極低濃度的hs-cTnI可被檢測出來，即部分表面健康的個體其hs-cTnI超過第 99 百分位值[5]。與常規cTn檢測低限和第 99 百分位值相比，hs-cTnI均較相應檢測值低。hs-cTnI第 99 百分位值的確定與參考人群的選擇緊密相關。性別、年齡、臨床病史、檢測方法、種族等不同，人群中hs-cTnI的濃度分布也存在著差異。采用Singulex?、Abbott?檢測法,hs-cTnI 第 99 百分位值男性約為女性的1.2～2.4倍[6-7],但采用Beckman?檢測法，男性和女性并無明顯差異[8]。de Lemos 等[9]對3 546名不同性別、年齡和多個種族人群進行大規模分析研究后發現，hs-cTnI 第 99 百分位值男性約為女性的3倍，隨著年齡的增長，hs-cTnI的檢出率顯著增高，且與白種人相比，黑種人的檢出率更高。Eggers 等[10]的研究表明，老年人hs-cTnI第 99 百分位值顯著高于年輕患者，尤其是>70歲的男性。因此，應用hs-cTnI檢測值診斷>70歲的老年患者AMI時，其臨床最佳診斷界值要明顯高于年輕患者。另外，有冠心病病史者hs-cTnI基線值較無病史者更高,因此提高診斷界值對于此類患者的診斷至關重要[11]。故應結合表面健康人群的年齡、性別和臨床相關病史等相關因素，建立適合于本地區人群的hs-cTnI參考范圍。

2　hs-cTnI可用于AMI早期診斷和快速分診

2012年國內檢驗學專家和中華醫學會心血管病學分會專家制定發布的《hs-cTnI在急性冠狀動脈綜合征中的應用中國專家共識》[12]指出：對以急性胸痛、胸悶就診的患者，臨床醫師高度懷疑為急性冠狀動脈綜合征(ACS)時，應立即進行cTnI檢測，若條件允許，應用高敏感方法檢測hs-cTnI。若具備典型臨床癥狀和(或)心電圖特征高度符合ACS，且入院即刻hs-cTnI檢測值明顯高于第 99 百分位值，則可診斷為AMI；若入院即刻hs-cTnI檢測值雖有升高，但臨床癥狀不典型，需3 h內重復檢測，如果兩次檢測值之間的差異≥20%(或30%)，應考慮AMI的診斷。國外一些文獻報道證實，hs-cTnI對AMI診斷的敏感性最高，陰性預測值>98%，胸痛3 h內其ROC曲線下面積(AUC)可達0.95[13]。Reichlin 等[14]的研究結果表明，hs-cTnI對急性ST段抬高型心肌梗死和急性非ST段抬高型心肌梗死診斷價值相似，急性胸痛發作3 h內AMI診斷的AUC為0.92～0.96，較常規cTnI的AUC值0.76明顯升高。另一項國際多中心前瞻性研究結果表明，胸痛患者急診入院后1 h內 hs-cTnI的絕對變化量顯著升高,其AUC為0.92[11]。Melanson等[15]對103 例cTnI陰性的標本檢測后發現，有63例(61.2%) hs-cTnI為陽性，這使得診斷的平均時間大為提前。由此可見，將hs-cTnI檢測值與其絕對值變化相結合,不僅有助于縮短診斷或排除AMI的時間，實現對急性胸痛、胸悶患者的快速分診，還可有效降低病死率，節約醫療成本，減輕醫療負擔，這對心血管領域的無創檢測來說是史無前例的。

3　hs-cTnI可用于AMI的預后評估和危險分層

近年來研究表明，hs-cTnI較常規cTnI在心血管事件的預后評估和危險分層方面更有效。hs-cTnI 檢測值越高，其預后越差。入院時hs-cTnI高水平與低水平相比，死亡風險比為4.01，經Cox回歸校正，消除相關混雜因素如從胸痛發作至到達醫院所經歷的時間等后，兩者的死亡風險比依然高達3.17；而隨訪觀察期內再次發生心肌梗死的風險比分別為3.58、2.68[16]。雖然hs-cTnI是AMI不良預后的獨立危險因子，并可作為不良臨床事件危險分層的指標[17]，但迄今為止，國內外尚未制定出具體的相關指南。對于hs-cTnI高水平患者,ESC推薦積極治療；而對于 hs-cTnI輕度升高但臨床癥狀不典型者采取何種處理措施，至今國內外專家學者尚未達成一致意見。Kavsak等[18]的研究結果表明，發病后30 d,hs-cTnI預測不良心血管事件的AUC為0.74 ；發病后6個月,hs-cTnI測定值高于健康人第 99百分位值(≥10 ng/L)者，發生主要心血管事件(心肌梗死、中風、心血管因素性死亡等)的風險顯著升高。James等[19]的研究得出相同結論，即hs-cTnI較常規cTnI能更好地識別30 d內發生致死性心血管事件的高危患者。Lindahl等[20]對AMI患者隨訪研究后證實，hs-cTnI陽性而cTnI陰性者與兩者均為陽性者在發病12個月后不良心血管事件病死率相似,但明顯高于hs-cTnI和cTnI均陰性者。因此,目前部分學者認為，hs-cTnI檢測水平的高低與不良心血管事件發生率呈正相關關系,單獨檢測hs-cTnI可為致死性心血管事件發生提供重要的預測信息。然而近年來，Haaf等[21]學者的研究結果顯示，入院后首次 hs-cTnI測定值的改變對患者預后評估及危險分層是沒有意義的。

4　hs-cTnI目前應用中存在的問題

盡管hs-cTnI在心肌壞死方面顯示出優越的診斷性能，但因檢測的高敏感性及患者病情多樣化、復雜化，使其在臨床應用方面還存在諸多問題需要進一步去研究和解決。

4.1hs-cTnI監測時間點選擇及最佳變化幅度或值(δ 值)的確定hs-cTnI檢測靈敏度提高使疑似 AMI患者增多，因此，單點檢測值結合動態變化值診斷 AMI有助于避免僅憑單次結果異常或正常所致的臨床錯誤判斷。但如何選擇 hs-cTnI動態監測的時間間隔及確定變化幅度(δhs-cTnI)仍存在爭議。美國臨床生化學會規定，入院即刻與入院3～6 h后cTn值的變化幅度>20% 可診斷為AMI[22]。而Apple等[23]學者認為δhs-cTnI(入院0 h與入院4～10 h)≥30%更有利于提高AMI診斷特異性。近期,Irfan等[24]的研究顯示，入院后2 h hs-cTnI絕對變化量較相對變化量對AMI診斷的準確率更高，以δhs-cTnI>7 ng/L為診斷標準，特異性高達95%，且與hs-cTnI基線值無關。而Mueller等[25]研究表明,并非所有情況下δhs-cTnI都采用絕對變化量，當基線值稍高于第 99百分位值時,采用相對變化量更可靠。另外，還應根據急診醫師和住院醫師對敏感性和特異性的不同需求來定義最佳的δhs-cTnI，提高檢測敏感性可減少臨床誤診，而增加檢測特異性可指導臨床治療。但迄今為止尚未找到高敏感性和高特異性的δhs-cTnI。

4.2鑒別診斷其他許多疾病如心律失常、呼吸衰竭、腎功能不全、腦卒中、膿毒血癥等也可見hs-cTnI基線值升高。因此,對于hs-cTnI輕度升高者，臨床醫師必須結合患者病史、癥狀體征、心電圖及其他輔助檢查綜合判斷，以避免非缺血性hs-cTnI升高造成的誤診。一般而言，急診入院后hs-cTnI單點檢測值越高且變化幅度越大,AMI的診斷可能性越大[26]；而在高血壓、甲狀腺功能減低等慢性疾病中，hs-cTnI則相對穩定。

4.3hs-cTnI的生理變異《hs-cTnI在急性冠狀動脈綜合征中的應用中國專家共識》提倡入院時hs-cTnI檢測值高于健康人的第99百分位值，結合臨床癥狀和(或)特征性心電圖表現，可作出AMI的診斷[12]。但由于hs-cTnI第 99 百分位值太低,個體內各種生理變異對疾病診斷的影響不容忽視。根據Scharnhorst等[27]的報道,hs-cTnI的生理變異為18%，變異系數為21%，參考變化值為57%。 因此，如何進一步降低生理變異對AMI診斷的影響是今后研究的又一重點和難點。

4.4hs-cTnI檢測的干擾因素Eriksson 等[28]研究證實，正常情況下cTnI與機體免疫系統不直接接觸，為隱蔽抗原,不會產生自身抗體。而疾病狀態下心肌細胞釋放的cTnI可刺激機體免疫系統產生自身抗體,從而造成急性胸痛患者中約有3.2% cTnI檢測值受到自身抗體的負性干擾。吳豫等[29]研究發現，cTnI檢測系統不同自身抗體產生干擾的程度也不同。其他造成假性升高的因素包括異嗜性抗體、纖維蛋白原、類風濕因子等,而造成假性降低的因素多為黃疸、血紅蛋白等。因此,對存在以上干擾因素的標本，應增加其他心肌損傷標記物檢測,以降低誤診率。

4.5hs-cTnI的標準化由于血液中cTnI以多種形式存在，游離型、復合型、降解型、磷酸化型等，且標本類型、檢測試劑、檢測位點和方法及參考范圍等不同，使得目前國內外難以實現hs-cTnI的標準化檢測。

5　小　　結

hs-cTnI憑借檢測的高敏感性和特異性已廣泛應用于臨床，它的出現為心血管疾病的治療和預防帶來了革命性的變化。 然而hs-cTnI為AMI早期診斷、快速分診、危險分層及預后評估等提供更多信息的同時,也對參考范圍確定、監測時間點選擇、最佳變化幅度確定及檢測方法標準化等提出了更多挑戰，仍需國內外臨床醫生和檢驗專家進一步多方協作、共同探討。

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2016-01-17

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