眼表黏蛋白的研究進展及其與干眼的相關性

祁俏然，沈光林，馬曉萍

作者單位：(200032)中國上海市，復旦大學附屬中山醫院眼科

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·文獻綜述·

眼表黏蛋白的研究進展及其與干眼的相關性

祁俏然，沈光林，馬曉萍

作者單位：(200032)中國上海市，復旦大學附屬中山醫院眼科

Research progress on mucin and its relevance to dry eye

Qiao-Ran Qi，Guang-Lin Shen，Xiao-Ping Ma

Department of Ophthalmology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032，China

Correspondence to:Xiao-Ping Ma. Department of Ophthalmology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China.xiaopingma@126.com

Received：2015-12-17Accepted：2016-03-16

Abstract

?Mucins produced by corneal and conjunctival epithelia, conjunctival goblet cells and lacrimal apparatus are important components of preocular tear film, which play important roles as clearing molecules, lubricating agents, antimicrobial agents, dis-adhesive molecules, protective cell surface barrier, osmosensors and signal transmitter. The understanding of the functional roles of mucins and the regulatory steps governing its synthesis and secretion is necessary to develop effective treatment strategies for dry eye.

KEYWORDS:?ocular surface；mucin；dry eye

Citation:Qi QR, Shen GL, Ma XP.Research progress on mucin and its relevance to dry eye.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(4):681-685

摘要

眼表黏蛋白由角膜結膜上皮細胞、結膜杯狀細胞及淚器(包括淚腺和淚道)產生，是淚膜的重要成分，具有清除、潤滑、抗菌、抗黏附、眼表屏障、感受滲透壓以及信號轉導等功能。對于黏蛋白來源、結構、分類、分布及功能的研究有助于進一步探索黏蛋白與干眼的關系，進一步完善干眼的治療，并為其治療提供新的選擇。

關鍵詞：眼表；黏蛋白；干眼

引用：祁俏然，沈光林，馬曉萍.眼表黏蛋白的研究進展及其與干眼的相關性.國際眼科雜志2016;16(4):681-685

0引言

淚膜覆蓋于正常的眼組織表面，最內層由黏蛋白構成。黏蛋白是淚膜的重要組成部分，其改變與眼表疾病的發生發展密切相關。黏蛋白具有清除病原體、過敏源及細胞碎片，潤滑眼表保持正常光滑的眼表光學界面，防止病原微生物入侵，抗黏附，感受眼表滲透壓以及轉導信號等重要作用。黏蛋白的改變會導致眼表疾病的產生。本文就近年來關于眼表黏蛋白的來源、結構、分類、黏蛋白在眼表上皮細胞的分布、功能以及黏蛋白在干眼中的表達變化等研究進行綜述。

1眼表黏蛋白的來源

黏蛋白是一個高分子量的糖蛋白家族，存在于幾乎所有的黏膜表面。迄今為止，人類基因組圖譜中一共確定了23種黏蛋白基因，按照基因克隆的先后順序命名為MUC1～MUC21，其中包括MUC3A、MUC3B、MUC5AC、MUC5B[1]。目前，在人類眼部發現的黏蛋白有MUC1、MUC2、MUC4、MUC5AC、MUC7、MUC13、MUC15、MUC16、MUC17[1]、MUC19[2]和MUC20[3]。例如:角膜上皮細胞表達跨膜黏蛋白MUC1、4、16、20。結膜上皮細胞表達MUC1、4、7、16、20，杯狀細胞分泌MUC5AC和MUC19[2]；在結膜組織中還檢測到黏蛋白MUC2、7和它們的mRNA，以及MUC13、15、17的轉錄子以及MUC20。淚腺表達MUC1、4、5AC、5B、7、16和19[2]，而MUC6僅能檢測到其mRNA；淚液排出系統中表達MUC2、5B、5AC、7，而MUC1、4、6僅能檢測到其mRNA；MUC16在所有的淚器中均有表達[4]。

2黏蛋白的結構

糖基化是指將糖基連接到蛋白質或脂質分子上，使得細胞功能多樣化。黏蛋白是迄今為止發現的分子量最大且最高度糖基化的糖蛋白，主要由呼吸道、消化道、生殖道及眼表產生。它們的特點是位于黏蛋白核心肽的中心區域存在富含絲氨酸和蘇氨酸的多個串聯重復序列，為O-糖基化提供空間。由于黏蛋白基因不同，其氨基酸的串聯重復序列的數量各異，而且每個等位基因其串聯重復序列的數量也不同，使黏蛋白基因及其合成的蛋白具有多態性。黏蛋白的廣泛O-糖基化是由N-乙酰半乳糖胺轉移酶(pp-GalNAc-Ts)(一個名為多肽的糖基轉移酶家族)的催化反應下將N-乙酰半乳糖胺(N-GalNAc)添加到絲氨酸或蘇氨酸串聯重復序列中。通過不同糖基轉移酶的活化，使得糖類有序的添加，最終達到O-聚糖鏈的延長。廣泛糖基化造成大約55%眼表黏蛋白團由O-連接的聚糖組成。另外，O-聚糖還有助于為黏蛋白主干提供一個延伸的或“瓶刷樣”空間構象。

3黏蛋白的分類

由于黏蛋白基因產物的一般結構單元的不同，將黏蛋白分為分泌型黏蛋白和跨膜型黏蛋白。根據黏蛋白形成聚合物的能力，將分泌型黏蛋白進一步分為成膠型黏蛋白和可溶性黏蛋白。

3.1跨膜黏蛋白跨膜黏蛋白包括MUC1、3A、3B、4、12、13、15、16、17、20和21[5]。跨膜型黏蛋白的結構與分泌型黏蛋白存在很大區別。跨膜型黏蛋白為單向的跨膜蛋白質，其特征是：含有一個高度保守的短胞質尾區，一個跨膜結構域(呈親水性，將其錨定在上皮細胞膜上，形成眼表的糖衣被)，一個名為SEA模塊的一個自我酶解區域，以及一個延伸高度糖基化的細胞外結構域(主要由富含絲氨酸和蘇氨酸的重復序列組成，能夠促進上皮細胞的頂端細胞多糖-蛋白質復合物的形成)[5]。跨膜型黏蛋白一般比凝膠型黏蛋白分子量小，其由于缺乏富含半胱氨酸的結構域，不形成多聚體[1]。其中MUC3A、3B、4、12、13和17在細胞外結構域和跨膜結構域之間的區域內含有表皮生長因子樣結構域。MUC1、4、16、20除了與細胞膜錨定外，還以可溶型的形式存在，可能是由于胞外片斷從細胞表面脫落，或者在轉錄后跨膜片段被移除而產生了剪切變異體[6]。

3.2分泌型黏蛋白分泌型黏蛋白包括分為兩類，即成膠型黏蛋白，包括MUC2、5AC、5B、6和9；以及可溶性黏蛋白，即MUC7和9。人類眼表產生兩種分泌型黏蛋白，即成膠型黏蛋白MUC5AC及可溶性黏蛋白MUC7。

3.2.1成膠型黏蛋白成膠型黏蛋白其特征為：中央是一個大的串聯重復序列，兩側為富含半胱氨酸的結構域，其與所謂的血管性血友病因子D區域具有同源性[5]。在這一區域內通過二硫鍵的形成使得單一黏蛋白產生聚合反應。成膠型黏蛋白包括MUC2、5AC、5B、6和19，在它們的串聯重復序列的氨基端、羧基端均存在富含半胱氨酸的結構域，其作用是利用半胱氨酸殘基在肽鏈之間形成二硫鍵，以利于黏蛋白單體的聚合[1]。MUC5AC是存在于人類眼表的黏蛋白，是淚膜中的主要成膠黏蛋白，由結膜杯狀細胞分泌。McKenzie等[7]的研究發現淚液中存在另一種成膠型黏蛋白MUC2，最初在小腸黏膜的杯狀細胞中發現，通過應用PCR擴增技術，在人類結膜上皮細胞中發現MUC2的轉錄，但同時發現它在眼表的含量遠遠低于MUC5AC含量。他們還推測眼表的MUC2由杯狀細胞的一個亞型所分泌[7]。

3.2.2 可溶型黏蛋白可溶性黏蛋白是目前所知的分子量最小的黏蛋白，因其缺乏半胱氨酸結構域，故以單體的形式被發現[5]。可溶型黏蛋白包括MUC7和MUC9。可溶性黏蛋白MUC7是由淚腺及結膜復層上皮合成產生，Jumblatt等[8]應用原位雜交技術證實在一部分淚腺腺泡細胞存在MUC7 mRNA的表達。Western Blot印記證實淚腺中MUC7的表達，同時，在人類結膜組織中發現MUC7的轉錄及MUC7本身，但目前尚無證據表明它在淚膜中存在。Jumblatt等[8]通過研究得出結論，即人類淚腺組織中存在MUC7及MUC7相關的mRNA，而且，結膜黏膜組織也產生MUC7。

4黏蛋白在眼表的分布

眼表上皮細胞中已發現存在成膠型黏蛋白、細胞表面接觸型黏蛋白以及小的可溶性蛋白。它們遍布于角膜和結膜上皮細胞、杯狀細胞以及淚器(包括淚腺和淚道)中。

4.1角膜和結膜上皮細胞過去研究已發現角膜和結膜復層上皮細胞能夠表達至少3種膜相關性黏蛋白：MUC1、MUC4和MUC16。這些跨膜型黏蛋白位于眼表黏膜上皮細胞表面[5,9]，即角膜、結膜復層鱗狀上皮的細胞最頂端，且聚集在頂端細胞微皺襞的頂端，在上皮細胞與淚膜的交界處形成一個密集的多糖-蛋白質復合物，但是，這些黏蛋白也能從細胞表面釋放并在淚膜中檢測到[10]。MUC1和MUC16出現在角膜和結膜上皮細胞，并通過其胞質尾區與細胞骨架上的蛋白質相互作用[11]。MUC1、16、20表達于眼表上皮細胞全層，而MUC4最初發現表達于結膜組織，同時在角膜緣及淚腺中也有表達[12]。

MUC4在結膜上皮細胞中分布最廣泛，然而越接近于角膜上皮的中心，MUC4的數量卻明顯減少。結膜復層上皮細胞也表達分子量小的、可溶性的MUC7，且已檢測到結膜復層上皮可合成MUC7。Woodward等研究表明，通過對人類基因芯片庫的分析研究，揭示出MUC20是人類結膜上皮細胞中最高度表達的黏蛋白基因[13]。MUC20為在眼表廣泛表達的跨膜型黏蛋白，它在人類角膜、結膜上皮細胞中有獨特的分布，即位于角膜、結膜復層上皮細胞的中間細胞層[13]。在角膜組織中，MUC20首先發現于角膜復層上皮細胞中間細胞層的細胞膜上[13]。MUC20結合型抗體也首先發現于細胞基底層柱狀細胞的頂端膜上，而非位于頂端細胞層扁平細胞的頂端膜上，這是與其他跨膜黏蛋白，如MUC16相比較而言。類似的情況也發生于結膜組織中，即MUC20亦發現于結膜復層上皮細胞中間細胞層的細胞膜上。Jumblatt等[8]研究發現，結膜復層上皮細胞能夠合成MUC7。故目前研究已發現，角膜和結膜復層上皮細胞能夠表達至少5種黏蛋白，即MUC1、4、7、16和20。

4.2結膜杯狀細胞杯狀細胞是插入到結膜上皮細胞間的特化細胞，其在球結膜的鼻下部分數量最多。它們能產生包含成膠型黏蛋白MUC5AC的分泌顆粒。由免疫熒光顯微技術獲得的最近的數據也表明MUC19存在于結膜杯狀細胞；然而，這尚未經原位雜交技術證實[14]。在結膜中可檢測到成膠型MUC2，但尚無書面數據發布證實杯狀細胞的特定存在部位。Woodward等研究表明，通過免疫熒光顯微鏡檢查發現MUC20存在于角膜、結膜上皮細胞，而未在杯狀細胞中發現，由于其細胞內缺乏與MUC5AC共定位的分泌泡結構，因此仍需進一步研究[13]。

4.3淚腺MUC1、MUC4、MUC16、MUC5AC、MUC5B、MUC6、MUC7已被發現存在于淚腺中[4]。MUC16也在Krause氏副淚腺以及鼻淚管中檢測到[4]。MUC1、MUC2、MUC4、MUC5AC、MUC5B、MUC6以及MUC7也在淚囊及鼻淚管上皮細胞中表達。Jumblatt等[8]研究也發現，淚腺可合成MUC7。最新研究發現眼表及淚腺中發現成膠型黏蛋白MUC19的表達，盡管其生物學功能仍需探索，據推測其很可能與MUC5AC起到相同作用[12]。

5眼表黏蛋白的功能

O-糖基化蛋白，尤其黏蛋白，在維持眼表穩態中起到重要作用。黏蛋白通過潤滑眼表、減少摩擦等減少干燥環境對黏膜上皮細胞的損害。同時，黏蛋白也具有免疫功能，包括鞏固上皮屏障，介導多種抗菌成分發揮作用，阻止病原體黏附于眼表[15]以及清除病原體以及其他雜質成分[16]。另外，黏蛋白還具有影響細胞生長、分化的功能，參與細胞與細胞間以及細胞與基質間反應，以及信號傳導的功能[17]。

傳統意義上,黏蛋白分泌功能就是指成膠型黏蛋白的功能，即潤滑與清除防御的功能。最新的證據顯示跨膜型黏蛋白也為角膜和結膜上皮細胞提供屏障功能。這一節將討論分泌型黏蛋白和跨膜型黏蛋白在眼表的功能，包括其共同作用及各自特點。淚腺功能單元(LFU)的不同成分表達不同類型的黏蛋白，并在維持眼表穩態中起到不同作用。

5.1分泌型黏蛋白

5.1.1清除作用成膠型黏蛋白能夠將過敏源和細胞碎片聚集在一起并協助將其清除出黏膜表面。電子顯微鏡以及Western Blot印跡分析顯示細胞表面黏蛋白常常在杯狀細胞內形成多聚體，但以單體的形式從淚膜中將其分泌出來[10]。淚液中低分子量蛋白的出現可能反映出對眼表黏蛋白的特定要求，即角結膜上皮細胞聚合的、黏性的外層將會損壞角膜的透明并不利于光線的折射。

成膠型黏蛋白也可作為病原體的相應受體，因此，有助于黏膜表面的清除病原體。在動物模型中已經證實淚膜中的黏蛋白能夠結合綠膿桿菌，因而阻止微生物接觸角膜上皮并通過淚腺引流通道將其清除。研究指出，MUC5AC以凝膠成分遍布上皮細胞表面，能夠聚集并清除細胞碎片[15]。

5.1.2潤滑劑成膠型黏蛋白能夠形成高度水化黏液凝膠并對上皮細胞的表面起潤滑作用。分泌型黏蛋白的這一高度親水的特征可能是它能潤滑眼表以及通過眨眼或摩擦降低剪切應力的原因。MUC5AC為分子量較大的成膠型黏蛋白，由結膜杯狀細胞以及淚腺分泌，并組成淚液中含水的凝膠成分。該凝膠成分遍布上皮細胞表面，作為潤滑劑潤滑眼表[15]。

5.1.3抗菌劑已經證實存在于唾液腺中20-肽的小分子、可溶性的MUC7具有強有力的抗真菌和抗細菌活性[18]。盡管還沒在淚液中發現MUC7，但是它很可能在淚腺中也起到抗菌劑的作用。研究指出，MUC5AC以凝膠成分遍布上皮細胞表面，同時介導抗菌分子及細胞因子來保護眼表環境[15]。

5.2跨膜型黏蛋白

5.2.1抗黏附功能眼表的跨膜黏蛋白分布于眼表黏膜上皮細胞的頂端表面[9,15]。由于其具有親水性，可以吸附淚膜中的水分，從而穩定角膜和結膜表面的淚膜。由于跨膜黏蛋白和分泌型黏蛋白均帶有負電荷，它們之間存在斥力，有利于分泌型黏蛋白隨眼瞼運動在眼表面分布，具有潤滑眼表的作用。跨膜型黏蛋白形成一個厚的細胞表面多糖-蛋白質復合物，能從眼表面的細胞膜延長出500nm。使用靜態和動態流分析，最近證實跨膜型黏蛋白是通過O-多聚糖的作用實現角膜上皮細胞表面頂端的非黏附特征[19]。這些結果表明細胞跨膜型黏蛋白能在眨眼及睡眠時潤滑瞼緣并防止其與角膜上皮和瞼結膜處細胞表面的粘連。MUC1在抵抗病原體的黏附中起到保護眼表的作用。

5.2.2細胞表面的保護屏障功能眼表的黏蛋白可以形成保護屏障，具有防止病原微生物入侵的作用。當眼表上皮缺損或變性時，淚膜中的黏蛋白會填補在跨膜蛋白缺損區以維持淚膜的穩定分布。最近的證據表明，跨膜型黏蛋白可以維持黏膜屏障完整性，防止細胞外基質穿透到眼表面的上皮細胞。人類角膜上皮細胞中表達的跨膜黏蛋白能阻止用于檢測如干眼等眼表疾病的眼表損害程度的虎紅、陰離子及有機染料等細胞外分子滲透到眼表[11]。跨膜型黏蛋白的細胞表面屏障的保護功能也存在于其他上皮細胞中，例如胃腸道上皮細胞，黏蛋白以及黏蛋白O-聚糖的缺失導致黏膜完整性受損，其表現為異硫氰酸熒光素滲透率增加，結腸炎的發展以及全身感染[20-21]。

5.2.3 滲透感受器作用最近的對于酵母菌的研究數據表明，隨著滲透壓的增高，類似黏蛋白的跨膜蛋白Hrk1和Msb2可以激活HOG信號通路[22]。因此，可以假設跨膜型黏蛋白在高等真核細胞中可能具有通過胞外域感受細胞外環境的新功能，并能將信號傳遞到細胞內領域[23]。

5.2.4信號轉導功能MUC1細胞漿內肽鏈的酪氨酸殘基磷酸化后，通過與包含SH2片段的蛋白相互作用而發揮信號傳導作用[24]。一些跨膜黏蛋白包含類似表皮生長因子的片段。MUC4的表皮生長因子片段可以作為配體，調節受體酪氨酸激酶ErbB2的活性，從而調節上皮細胞的生長[25]。

5.3共同作用由結膜杯狀細胞分泌的成膠型黏蛋白是構成黏液層的主要成分，是淚膜的最深層。包括黏蛋白在內的來源于角膜、結膜上皮細胞的多糖-蛋白質復合物遍布于黏液層。兩種類型的黏蛋白即成膠型和跨膜型黏蛋白，協助淚膜中位于黏液層上方的水液層的更新換代。通過這種方式，杯狀細胞來源的成膠型黏蛋白與眼表上皮細胞來源的跨膜型黏蛋白共同作用于淚膜的擴散并起到穩定淚膜的作用。且在因角膜異物行上皮細胞清創術的患者，其脂質層的流動在角膜上皮完整區域與正常情況下脂質層流動相同，而在潰瘍邊緣重新分流并包繞潰瘍邊緣。因此，在潰瘍局部因跨膜型黏蛋白的缺失，淚膜不能正常擴散。這一觀察指出跨膜型黏蛋白在眼表上皮細胞的表達對于淚膜的擴散具有重要意義。

6黏蛋白的基因調控機制

環境、生理學因素、病理學因素都能影響黏蛋白基因的表達。這些因素包括空氣污染、細菌感染、癌癥、囊腫性纖維化、激素以及胚胎移植。調控黏蛋白基因表達的分子學機制尚未完全明確，但最近研究通過MUC 2和MUC 5AC調控區的熒光素酶報告基因，揭示了NF-κB以及Sp家族的轉錄因子假定的結合靶點的存在，并得出相應結論，即在不同的刺激條件下通過共同信號轉導串聯途徑激活黏蛋白的轉錄。

眼部維生素A的缺乏也會導致眼表異常，比如引起干眼及上皮細胞角質化。維生素A缺乏的小鼠，隨著其上皮細胞鱗狀上皮化生的加重其眼表表達rMUC4和rMUC5AC的能力逐漸減弱。而即使是因維生素A缺乏導致眼表角質化嚴重的患者，rMUC1的表達亦未受到影響。因此，維A酸類物質能夠調節眼表rMUC4和rMUC5AC的基因表達，可能是與出現在黏蛋白基因調節區的維A酸受體相互作用的結果。

7黏蛋白與干眼的關系

干眼是由淚液滲透壓升高及眼表炎癥反應為特征的多因素疾病。基于以人口為基礎的流行病學研究，國際干眼協會(2007)報道在不同年齡層干眼的發病率5%～35%。除此之外，干眼的影響已擴展到對日常生活活動、社會及身體功能及生活質量等諸多方面。干眼的發病機制是以與疾病相關的眼表損害及主觀癥狀為特征的循環放大過程。由于眼表淚膜滲透壓上升及淚膜穩定性，引起包括杯狀細胞在內的眼表上皮細胞的凋亡。杯狀細胞分泌的成膠型黏蛋白在維持淚膜穩定性上起到了重要作用，杯狀細胞數量的減少導致相應黏蛋白的減少，這加劇了淚膜穩定性的下降以及淚膜滲透壓的升高，這使得干眼的進程進入一種惡性循環。因此，增加黏蛋白的分泌是打破干眼這一惡性循環的重要治療目標。

7.1干眼中黏蛋白的改變淚液滲透壓的升高和淚膜不穩定是干眼發生的兩大核心機制[1]，任何引起淚膜不穩定或淚液滲透壓升高的因素都可導致淚液蒸發過多，最終導致干眼的發生，而干眼又會進一步破壞淚膜的穩定性并進一步升高淚液滲透壓，因此兩者互為因果。淚液滲透壓升高可激活一系列的炎癥反應造成眼表上皮的破壞，這些破壞包括細胞凋亡、杯狀細胞減少以及黏蛋白的改變，它們均可引起淚膜不穩定，從而加劇淚液滲透壓的升高，形成惡性循環。因此黏蛋白的改變，包括量的減少和糖基化的改變，是干眼發病機制中的中間環節，同時也是干眼的結果之一。

淚液質或量的下降是干眼的特點，同時炎癥反應在干眼的發病機制中也起到重要作用。由于黏蛋白是淚液的重要組成成分，故可推測出眼表黏蛋白表達的變化影響到干眼患者淚液的形成。因此，干眼中O-聚糖型黏蛋白表達以及糖基化的改變是視覺科學家仍想探索研究的主題，但顯然這項研究存在較大的挑戰，比如對收集的干眼患者的微量淚液樣本的成分進行研究。很可能是由于淚液樣本容量的限制、病因學的多樣性以及嚴重程度的不同最終導致關于干眼中黏蛋白表達的大量報告結論的不一致。盡管目前存在的研究很少具有共同的主線，但能得出一個普遍關注的結論，即干眼患者缺乏杯狀細胞，因此MUC5AC表達減少，尤其在中重度干眼患者中尤為明顯[26-27]。有趣的是，在兩只不同的缺乏MUC5AC的轉基因小鼠體內檢測到MUC4和MUC5B的代償性升高[28-29]。在杯狀細胞減少的同時，黏蛋白的糖基化也發生變化，例如在輕中度干眼中MUC1的唾液酸化作用上調，而在重度干眼中MUC1的唾液酸化作用下降[30]。綜上所述，跨膜型黏蛋白MUC1、MUC4、MUC16表達及糖基化的改變均在干眼中提及，盡管研究結果存在顯著差異。通過對這些研究結果的分析，這些結果顯示干眼中糖基化及黏蛋白的改變，在起初階段隨著杯狀細胞的損失表現為跨膜型及其他黏蛋白代償性增多，但隨著病情的進展，黏膜上皮細胞的轉化刺激了眼表黏蛋白和/或糖基化表達的下降。

關于眼表黏蛋白與炎癥反應的相關性也被研究。如上所述，MUC5AC的表達隨著干眼的發展逐漸減少[27]，這也與炎癥反應的增多密切相關[27]。另一項研究顯示，與干眼相關的炎癥介質能夠直接影響眼表黏蛋白，伴隨著MUC1和MUC16基因表達、蛋白質表達以及細胞外的釋放[31]。關于炎癥反應對眼表黏蛋白的影響仍需進一步的研究與闡述。

除外干眼中黏蛋白的研究，研究人員在健康人員及干眼患者是眼表發現了其他糖基化相關基因及蛋白(獨立的糖原和糖蛋白)。如糖蛋白340(DMBT 1)、催淚蛋白以及蛋白多糖4等糖蛋白在免疫保護、上皮細胞增殖以及眼表潤滑中起到一定作用[32-33]。有研究提到糖基化相關基因的不同的調節方式[15]，然而，關于不同類型干眼的黏蛋白及糖基化研究有助于黏蛋白表達改變及引起眼表異常等分子事件的研究。不論是分泌型黏蛋白或跨膜黏蛋白，隨著它們含量的減少，其穩定淚膜、保護眼表的功能必然受到影響，可導致干眼的發生。

因此黏蛋白的改變，包括量的減少和糖基化的改變，是干眼發病機制中的重要環節，同時也是干眼的結果之一，仍然需進一步的研究。

7.2黏蛋白對干眼診斷及治療的指導意義眼表黏蛋白由角膜結膜上皮細胞、結膜杯狀細胞及淚器(包括淚腺和淚道)產生。眼表黏蛋白作為淚膜的重要成分，它在眼表起到清除、潤滑、抗菌、抗黏附、眼表屏障、感受滲透壓以及信號轉導的功能。黏蛋白發生改變(包括量的減少和糖基化的改變)，是干眼發病機制中的重要環節，同時也是干眼的結果之一。因此，對于黏蛋白的來源、分類、結構、分布、功能及其基因調控機制的研究有助于進一步探索黏蛋白與干眼的關系，進一步完善干眼的治療，并為其治療提供新的方向。

8展望

黏蛋白是淚膜重要組成成分，在維持眼表穩態、淚膜穩定方面有重要作用，檢測眼表黏蛋白的含量可作為評價淚膜功能的一種方法。黏蛋白的異常是干眼發病機制中的重要環節之一。因此，完善對黏蛋白的研究有助于明確黏蛋白在干眼中所起的作用、眼表黏蛋白合成的機制以及干眼中黏蛋白組成的改變。干眼中黏蛋白的含量及結構均有所改變，因此黏蛋白的檢測對于干眼的診斷、藥物療效的評估等均有一定的價值。鑒于黏蛋白在穩定淚膜及保護眼表方面的重要作用，促進黏蛋白的分泌或表達的藥物可用于干眼的治療。

參考文獻

1蔡蓉蓉，張朝然.粘蛋白與干眼癥.眼科研究2008；26(11):877-880

2 Yu DF，Chen Y，Han JM，etal.MUC19 expression in human ocular surface and lacrimal gland and its alteration in Sjogren syndrome patients.ExpEyeRes2008;86(2):403-411

3 Woodward AM，Argueso P.Expression analysis of the transmembrane mucin MUC20 in human corneal and conjunctival epithelia.InvestOphthalmolVisSci2014；55(10):6132-6138

4 Jager K，Wu G，Sel S，etal.MUC16 in the lacrimal apparatus.HistochemCellBiol2007；127(4):433-438

5 Mantelli F，Argüeso P.Functions of ocular surface mucins in health and disease.CurrOpinAllergyClinImmunol2008；8(5):477-483

6 Gipson IK.Distribution of mucins at the ocular surface.ExpEyeRes2004；78(3):379-388

7 McKenzie RW，Jumblatt JE，Jumblatt MM.Quantification of MUC2 and MUC5AC transcripts in human conjunctiva.InvestOphthalmolVisSci2000；41(3):703-708

8 Jumblatt MM，McKenzie RW，Steele PS，etal.MUC7 expression in the human lacrimal gland and conjunctiva.Cornea2003；22(1)：41-45

9 Govindarajan B，Gipson IK.Membrane-tethered mucins have multiple functions on the ocular surface.ExpEyeRes2010;90(6):655-663

10 Spurr-Michaud S，Argueso P，Gipson I.Assay of mucins in human tear fluid.ExpEyeRes2007；84(5):939-950

11 Blalock T，Spurr-Michaud SA，Heimer S，etal.Functions of MUC16 in corneal epithelial cells.InvestOphthalmolVisSci2007；48(10):4509-4518

12 Stephens DN, McNamara NA.Altered mucin and glycoprotein expression in dry eye disease.OptomVisSci2015；92(9):931-938

13 Mckenzie RW，Jumblatt JE，Jumblatt MM.Quantification of MUC2 and MUC5AC transcripts in human conjunctiva.InvestOphthalmolVisSci2000；41(3):703-708

14 Yu DF，Chen Y，Han J M，etal.MUC19 expression in human ocular surface and lacrimal gland and its alteration in Sj?gren syndrome patients.ExpEyeRes2008；86(2):403-411

15 Mantelli F，Argueso P.Functions of ocular surface mucins in health and disease.CurrOpinAllergyClinImmunol2008；8(5):477-483

16 Monte’s-Mico’R, Cervino A, Ferrer-Blasco T，etal.The tear film and the optical quality of the eye.OculSurf2010;18(4):499-515

17 Bharathi G，Gipson IK.Membrane-tethered mucins have multiple functions on the ocular surface.ExpEyeRes2010；90(6):655-663

18 Bobek LA，Situ H.MUC7 20-Mer:investigation of antimicrobial activity, secondary structure, and possible mechanism of antifungal action.AntimicrobAgentsChemother2003；47(2):643-652

19 Sumiyoshi M, Ricciuto J, Tisdale A,etal. Antiadhesive character of mucin O-glycans at the apical surface of corneal epithelial cells.InvestOphthalmolVisSci2008； 49(1):197-203

20 McAuley JL，Linden SK，Png CW，etal. MUC1 cell surface mucin is a critical element of the mucosal barrier to infection.JClinInvest2007； 117(8):2313-2324

21 An G，Bo W，Xia B，etal.Increased susceptibility to colitis and colorectal tumors in mice lacking core 3-derived O-glycans.JExpMed2007； 204(5):654-655

22 Tatebayashi K，Tanaka K，Yang HY，etal.Transmembrane mucins Hkr1 and Msb2 are putative osmosensors in the SHO1 branch of yeast HOG pathway.EmboJ2007；26(15):3521-3533

23 De NE，Real FF.Mucins, osmosensors in eukaryotic cells?TrendsCellBio2007；17(12):571-574

24 Dogru M，Okada N，Asano-Kato N,etal. Atopic ocular surface disease:implications on tear function and ocular surface mucins.Cornea2005；24(8):S18-S23

25 Dogru M, Okada NKN, Igarashi A,etal. Alterations of the ocular surface epithelial mucins 1, 2, 4 and the tear functions in patients with atopic keratoconjunctivitis.ClinExpAllergy2006；36(12):1556-1565

26 Uchino Y, Uchino M, Yokoi N,etal. Alteration of tear mucin 5 AC in office workers using visual display terminals:The Osaka Study.JAMAOphthalmol2014;132(8):985-992

27 Zhang J, Yan X, Li H. Analysis of the correlations of mucins, inflammatory markers, and clinical tests in dry eye.Cornea2013;32(7):928-932

28 Wang IJ，Yu CJ, Hu FR.Alteration of ocular surface mucins in MUC5AC-DTA transgenic mice.MolVis2009;15(1):108-119

29 Floyd AM, Zhou X, Evans C,etal. Mucin deficiency causes functional and structural changes of the ocular surface.PLoSOne2012;7(12):e50704

30 Hayashi Y, Kao WW, Kohno N,etal.Expression patterns of sialylated epitope recognized by KL-6 monoclonal antibody in ocular surface epithelium of normals and dry eye patients.InvestOphthalmolVisSci2004；45(7):2212-2217

31 Albertsmeyer AC, Kakkassery V, Spurr-Michaud S,etal. Effect of pro-inflammatory mediators on membrane-associated mucins expressed by human ocular surface epithelial cells.ExpEyeRes2010;90(3):444-451

32 Samudre S, Lattanzio FA, Lossen V,etal. Lacritin, a novel human tear glycoprotein, promotes sustained basal tearing and is well tolerated.InvestOphthalmolVisSci2011;52(9):6265-6270

33 Samsom ML, Morrison S, Masala N,etal. Characterization of full-length recombinant human Proteoglycan 4 as an ocular surface boundary lubricant.ExpEyeRes2014;127(10):14-19

DOI:10.3980/j.issn.1672-5123.2016.4.23

收稿日期：2015-12-17 修回日期： 2016-03-16

通訊作者：馬曉萍，女，碩士，副主任醫師，碩士研究生導師，研究方向：眼表疾病、眼整形.xiaopingma@126.com

作者簡介：祁俏然，女，復旦大學在讀碩士研究生，研究方向：眼表疾病、眼整形。