2012年新發表CKD-EPI方程與其他兩個方程的適用性比較

宋　佳，姚瀚鑫，孫淑艷

(吉林大學第一醫院 檢驗科，吉林 長春130021)

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2012年新發表CKD-EPI方程與其他兩個方程的適用性比較

宋佳，姚瀚鑫，孫淑艷*

(吉林大學第一醫院 檢驗科，吉林 長春130021)

摘要：目的2012年慢性腎臟病流行病學合作組(CKD-EPI)公布了兩個新方程：基于胱抑素C(CysC)的CKD-EPI2012cys、聯合肌酐(Scr)和CysC的CKD-EPI2012scr-cys。本研究比較了這兩個方程和其他兩個經典方程(簡化MDRD和CKD-EPI2009scr)在慢性腎臟病(CKD)患者中的適用性。方法選擇CKD患者和健康供腎者共248名，根據mGFR的水平分為4組：mGFR≥90，mGFR 60-89,mGFR 30-59,mGFR<30 ml·min-1·(1.73 m2)-1，以雙血漿法99mTc-DTPA測得的腎小球濾過率(mGFR)作為參考標準，比較四種方程估算的GFR(eGFR)的絕對偏差、相關性、準確性(P20,P30)、精確度和一致性。結果mGFR≥90 ml·min-1·(1.73 m2)-1時，CKD-EPI2012scr-cys的絕對偏差小于CKD-EPI2009scr(P<0.05)，兩個新方程的準確性均高于90%；mGFR 60-89 ml·min-1·(1.73 m2)-1時，兩個新方程的準確性(P30)均大于其他兩個方程(P<0.05)；mGFR<60 ml·min-1·(1.73m2)-1時，兩個新方程的準確性均低于70%。結論兩個新方程適用于早期腎功能損害的CKD患者和健康供腎者，且mGFR≥60 ml·min-1·(1.73 m2)-1時，CKD-EPI2012scr-cys的精確度和準確性(P20)優于CKD-EPI2012cys，建議使用聯合Scr和CysC的CKD-EPI2012scr-cys方程。

關鍵詞：慢性腎臟病流行病學合作組方程；腎病膳食改良試驗方程；腎小球濾過率

(ChinJLabDiagn,2016,20:0255)

我國慢性腎臟病(Chronic kidney disease,CKD)患者數量逐年增加，最新流行病調查顯示我國CKD患病率已達到10.8%[1]，故CKD的早期診斷尤為重要。檢測GFR的金標準是計算菊粉、碘肽酸鹽或99mTc-DTPA等外源性物質的清除率，因為這些方法操作復雜、具有放射性，難以廣泛應用于臨床，所以臨床常通過檢測肌酐或CysC來估算GFR。1999年腎臟疾病膳食改善(modification of diet in renal disease,MDRD)工作組公布了MDRD方程[2]，2000年進行了簡化[3]。2009年，慢性腎臟疾病流行病學協作組(chronic kidney disease epidemi-ology collaboration,CKD-EPI)公布了CKD-EPI2009scr[4]。隨著新的腎臟標志物CysC的臨床應用及其一級參考物質(ERM-DA471/IFCC)的發布，2012年，CKD-EPI又公布了基于CysC的CKD-EPI2012cys、聯合Scr和CysC的CKD-EPI2012scr-cys[5]。一些國外研究發現CKD-EPI2012scr-cys優于CKD-EPI2009scr和CKD-EPI2012cys[5,6]。而新方程針對中國人群的驗證較少，故本文將比較兩個新方程和簡化MDRD、CKD-EPI2009scr方程在248例患者中的適用性，探索新方程是否適用于中國人群。

1資料與方法

1.1研究對象選取2014年1月至12月吉林大學第一醫院腎內科和腎移植中心的患者共248例(男127例、女121例)，年齡(51.1313.91)歲，其中診斷為CKD的患者203例(男106例、女97例)，年齡(51.4114.94)歲，健康供腎者45例(男21例、女24例)；年齡(49.877.74)歲。CKD入選標準根據2002年美國腎病基金會公布的K/DOQI制定的指南[7]，GFR持續<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1或無論何種原因的腎臟損傷>3個月診斷為CKD。CKD病因包括：慢性腎小球腎炎、腎病綜合征、囊腫性腎病、糖尿病腎病、高血壓腎病和其他病因。入選病例排除急性腎臟病或急性腎功能不全患者；透析患者；合并甲狀腺疾病，肝病，心力衰竭患者；服用影響肌酐水平的藥物的患者。

1.2主要儀器和試劑ECT電子斷層掃描儀(美國飛利浦公司)；全自動生化分析儀7600-210(日立公司)；超低溫冰箱MDF-U53V(日本SANYO公司)；肌酐(Scr)檢測試劑盒(上海科華公司)、胱抑素C(CysC)檢測試劑盒(上海景源公司)。

1.3血清樣本采集采用黃色分離膠-促凝劑生化真空采血管，收集所有受試對象外周靜脈血3.5 ml，室溫靜置20 min后，3 500 r/min(2851×g)離心5 min，分離血清-70℃保存。

1.4血清Scr、CysC測定和mGFR測定分別采用肌氨酸氧化酶法、免疫比濁法檢測血清Scr和CysC；所有患者均在核醫學科使用雙血漿法99mTc-DTPA測得腎小球濾過率，雙血漿法GFR計算公式：

GFR(ml/min)=[DIn(P1/P2)/(T2-T1)]

exp[(T1InP2-T2InP1)/(T2-T1)]

公式中：D為注入體內藥物的放射性計數;T1為自彈丸式注入放射性標記物至第1次采血時間;P1為T1時血漿中的放射性計數;T2為自彈丸式注入放射性標記物至第2次采血的時間;P2為T2時血漿中的放射性計數。D、P1和P2的單位為 cpm·min-1·ml-1，T1和 T2的單位為min。測得的GFR用體表面積(BSA)標準化，標準化的GFR=mGFR×1.73/BSA。BSA的公式[8]為：

BSA=0.007184×體重(kg)0.425×身高(cm)0.725

2結果

2.1患者一般情況見表1。

表1　248例患者一般情況

2.2在248例患者中，兩個新方程的絕對偏差均低于其他兩個方程(P<0.05)，CKD-EPI2012cys的準確性(P20,P30)與兩個經典方程相比，均有顯著性提高(χ2=7.316、8.312、7.550、9.714，P均<0.05)，CKD-EPI2012scr-cys的準確性(P20)較CKD-EPI2009scr有顯著性提高(χ2=3.910，P<0.05)；mGFR≥90 ml·min-1·(1.73 m2)-1時，CKD-EPI2012scr-cys的絕對偏差與CKD-EPI20009scr比較，差異有統計學意義(P<0.05)；mGFR 60-89 ml·min-1·(1.73 m2)-1時，兩個新方程的準確性(P30)與其他兩個方程相比有所提高(χ2=3.991，P<0.05)；mGFR 30-59 ml·min-1·(1.73m2)-1時，CKD-EPI2012cys的絕對偏差較兩個經典方程相比差異有統計學意義(P<0.05)，準確性(P20)高于CKD-EPI2009scr(χ2=3.945，P<0.05),但兩個新方程的準確性(P20,P30)均低于70%(見表2)；mGFR<30 ml·min-1·(1.73 m2)-1時，兩個新方程的絕對偏差低于其他兩個方程(P<0.05)，CKD-EPI2012cys的準確性(P20,P30)與兩個經典方程相比差異有統計學意義(χ2=8.704、10.180、7.422、8.571，P均<0.05)，但此時兩個新方程的準確性和相關性都非常低(見表2)。

表2　4個方程在248例患者和不同亞組中的適用性比較

注：*P<0.05，與MDRD比較;#P<0.05，與CKD-EPI2009scr比較。

2.3Bland-Altman圖顯示，兩個新方程的偏離度分別為-6.9、-9.7(見圖1C,圖1D)；其他兩個方程的偏離度分別為-9.8、-10.5(見圖1A，圖1B)，新方程的偏離度較其他兩個方程有所減低；95%LoA的寬度也可以反映eGFR的精確度[9]，4個方程的95%LoA寬度分別為44.6、43.4、42.4和37.6(見圖1A-D)，可見在所有受試對象中，新方程的精確度要優于其他兩個方程。

注:Bland-Altman圖顯示4個方程的eGFR與mGFR的差值和二者平均值的關系。中間實線為差值d的均數,當實線越接近d為0(Y=0)時,代表eGFR偏離度越小;兩條虛線為d的±1.96SD,代表95%的一致性界限的上下限(95% limits of agreement,95%LoA)。

圖14個方程在248例患者中的Bland-Altman分析

3討論

本研究結果顯示，在不分組的情況下，CKD-EPI2012scr-cys的絕對偏差、精確度和準確性(P30)均優于CKD-EPI2009scr，這與Xiuzhi Guo等[10]和Min Zhang等[9]的研究結果相似，且這兩個研究均以中國人群為研究對象。這兩篇報道也都對受試者進行了Bland-Altman分析，Xiuzhi Guo等對兩個新方程和CKD-EPI2009scr的偏離度進行分析，結果分別為0.8、2.4、5.7,即兩個新方程的偏離度小于CKD-EPI2009scr，且CKD-EPI2012cys的偏離度最小，與本次研究相符，而Min Zhang等報道的結果則為CKD-EPI2012scr-cys的偏離度最小，造成此結果不符的原因可能與本研究病例數較少有關。

進行分組后分析，當腎功能正常或輕度損害[mGFR≥60 ml·min-1·(1.73 m2)-1]時，兩個新方程的準確性(≥70%)均達到可接受水平;而當腎功能嚴重降低[mGFR<60 ml·min-1·(1.73m2)-1]時，兩個方程的準確性均低于70%，說明對于終末期腎病患者，兩個方程仍需進一步改進。

兩個新方程與簡化MDRD方程進行直接比較的分析較少，本次研究結果顯示，兩個新方程在偏差、精確度、準確性和一致性方面優于簡化MDRD方程。而將CKD-EPI2009scr與簡化MDRD方程進行比較發現，偏差和準確性均無統計學意義(P>0.05),這與Pierre Delanaye等[11]的報道類似,CKD-EPI2009scr應用于中國人群是否優于簡化MDRD，仍需進一步研究。

對于兩個新方程之間的比較，兩者之間采用哪個能更好的應用于臨床，Li Fan等[6]報道了CKD-EPI2012scr-cys的準確性高于CKD-EPI2012cys，更適用于估測GFR。本次研究雖未直接對兩個新方程進行統計學比較，但從表2可以看出，在mGFR≥60 ml·min-1·(1.73 m2)-1時，CKD-EPI2012scr-cys的絕對偏差、精確度和準確性(P20)優于CKD-EPI2012cys，但在mGFR<60 ml·min-1·(1.73 m2)-1時，結果顯示CKD-EPI2012scr-cys并未優于CKD-EPI2012cys，分析原因如下：新方程中涉及Scr和CysC兩個參數，而本次研究中的CysC使用的是免疫比濁法，由于免疫學測定方法影響因素多，商品試劑盒測定結果存在較大差異，所以CysC測定的一致性不能保證。

每個方程建立時研究對象的選擇與該方程的適用性具有重要關系，MDRD方程開發人群中亞裔人約占總人群的1%,CKD-EPI方程雖對種族系數進行重新估算，但仍僅包含黑人和白種人兩個水平。邱玲等[12]認為人種對于方程的影響是不同人種肌肉含量及飲食結構差異造成肌酐生成率的不同，所以，新公布的評估方程并不一定適用于我國的CKD患者，通過本次研究結果發現，雖然兩個方程在所有實驗者中準確性、絕對偏差和精確度方面臨床性能有所提高，但mGFR在30-89 ml·min-1·(1.73 m2)-1時，CKD-EPI2012scr-cys的絕對偏差和準確性(P20)與其他兩個方程比較，差異無統計學意義(P>0.05)。由此可見，CKD-EPI2012scr-cys能否更準確地評估GFR而取代簡化MDRD，還需擴充樣本量進一步驗證，今后的研究若能添加代表性的種族系數，將有利于方程臨床性能的提高。

另外，血清Scr和CysC測定結果的準確性也決定了評估方程的驗證結果是否具有說服力，而Scr和CysC測定結果的準確既要保證標準品的溯源性還要重視檢測方法的比較選擇，本次研究中Scr的檢測選擇了酶法，參考方法溯源至同位素稀釋質譜法(IDMS),具有較好的準確性；但CysC的檢測存在標準化和一致化問題，此為本次研究的不足，也提示今后的研究者能通過專業指南規范檢測方法性能，得到更可靠的檢測結果。

綜上所述，雖然本研究在驗證兩個新方程時存在一些局限，但結果與多數國外研究[6,9,13]基本一致，新方程適用于早期腎功能損害的CKD患者和健康供腎者，且在mGFR≥60 ml·min-1·(1.73 m2)-1時，CKD-EPI2012scr-cys的精確度和準確性(P20)優于CKD-EPI2012cys，建議使用CKD-EPI2012scr-cys方程，以減少健康供腎者和低危患者不必要的腎科檢查和花費。

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Comparisons between the 2012 new CKD-EPI equations and other two equationsSONGJia,YAOHan-xin,SUNShu-yan*.(TheFirsthospitalofJilinUniversityDepartmentofMedicalLaboratory,Changchun130021,China)

Abstract:ObjectiveChronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration reported two new equations in 2012:one based on cystatin C alone(CKD-EPI2012cys),the other using both creatinine and cystatin C (CKD-EPI2012scr-cys).The study compared the adaptability of the two new equations with the other two classic equations(simplified MDRD and CKD-EPI2009scr) in CKD patients.MethodsA total of 248 patients were choosed,including both CKD patients and healthy kidney donors.According to the level of mGFR,participants were divided into four subgroups:mGFR≥90,mGFR 60-89,mGFR 30-59,mGFR<30 ml·min-1·(1.73 m2)-1,using99mTc-DTPA clearance by dual plasma sampling method as reference standard.Absolute bias,correlation,consistency,accuracy(P20,P30) and precision were used to compare the performance of the four equations.ResultsAt mGFR≥90 ml·min-1·(1.73 m2)-1,the absolute bias of CKD-EPI2012scr-cys was lower than CKD-EPI2009scr(P<0.05),the accuracy of two new equations exceeded 90%;At mGFR 60-89 ml·min-1·(1.73 m2)-1,the accuracy of two new equations were both higher than the other two equations(P<0.05);At mGFR<60 ml/min/1.73m2,the accuracies of two new equationts were below 70%,but the new equations appeared less biased and more accurate than the other two equations.ConclusionThe two new equations may be more suitable to evaluate GFR in normal and moderate kidney disease included healthy kidney donors and CKD patients with early renal damage.At mGFR≥60 ml·min-1·(1.73 m2)-1,CKD-EPI2012scr-cys had higher precision and better accuracy(P20),the CKD-EPI2012scr-cys using both creatinine and cystatin C was suggested to use in clinical.

Key words:CKD-EPI;MDRD;glomerular filtration rate

(收稿日期：2015-02-20)

作者簡介：宋佳(1990-)，女，碩士研究生，主要從事臨床生物化學診斷研究。

文獻標識碼：A

中圖分類號：R446.1

文章編號：1007-4287(2016)02-0255-05

*通訊作者