西格列汀治療老年2型糖尿病患者的效果及對胰島功能的影響

聶鑫，王曉征，余益本，薛旸，陳欣，李凡，周曉莉

(湖北醫藥學院附屬東風醫院，a 干診科，b 體檢中心，c 核醫學科，十堰 442000)

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·論著·

西格列汀治療老年2型糖尿病患者的效果及對胰島功能的影響

聶鑫a，王曉征b，余益本a，薛旸a，陳欣a，李凡a，周曉莉c

(湖北醫藥學院附屬東風醫院，a 干診科，b 體檢中心，c 核醫學科，十堰 442000)

[摘要]目的觀察二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑西格列汀治療老年2型糖尿病患者的效果及對胰島功能的影響。方法選擇老年2型糖尿病患者148例，采用完全隨機分組法分為觀察組(68例)和對照組(80例)。在原飲食、運動控制及用藥基礎上，觀察組加用西格列汀片100 mg，每日1次，對照組加用瑞格列奈片1.0 mg，每日3次。檢查治療前及治療6周后血脂、肝功能、腎功能、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FIns)、餐后2 h血糖(2h BG)和餐后2h胰島素(2h Ins)水平，并計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、胰島β細胞功能指數(HOMA-β)。結果觀察組中血糖控制率(HbA1c<7.0)為70.6%(48 /68)，明顯高于對照組53.8%(43/80)。兩組經治療6周后，與治療前相比較，FBG、2h BG、HbA1c均降低，2h Ins升高，觀察組HOMA-IR、三酰甘油下降，FIns、HOMA-β升高，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組治療前后肝、腎功能無明顯變化，對照組血脂無明顯變化(P>0.05)。與對照組治療后比較，觀察組治療后FBG、2h BG、HbA1c、FIns 、2h Ins、HOMA-IR、HOMA-β差異均有統計學意義(P<0.05) 。結論DPP-4抑制劑西格列汀對老年2型糖尿病患者的療效顯著，改善胰島β細胞功能，且安全性良好，對肝腎功能無顯著不良影響。

[關鍵詞]糖尿病,2型;二肽基肽酶Ⅳ抑制劑;胰島素抗體;胰島素分泌細胞

對于老年2型糖尿病患者，避免低血糖比嚴格控制血糖更重要。二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑是以葡萄糖依賴性的方式調節血糖，在強效降糖的同時，不增加低血糖的發生[1-2]。因此，DPP-4抑制劑在老年2型糖尿病這個群體有更好的應用價值。但DPP-4抑制劑在我國上市時間短，在老年群體中的應用未見有詳細報道。本研究擬通過觀察應用DPP-4抑制劑西格列汀治療后老年2型糖尿病患者血糖、血脂、胰島功能及肝腎功能的變化，進一步了解DPP-4抑制劑西格列汀對老年2型糖尿病患者的療效及對胰島功能的影響，有無肝腎損害等副作用，為老年患者的用藥提供更充分的臨床依據。

1對象與方法

1.1研究對象選擇2012年1月至2014年6月我院干診科診治的血糖控制不佳的老年2型糖尿病患者148例。采用完全隨機分組法分為2組，觀察組男42例，女26例；年齡62～78，平均(68±10.8)歲；病程11個月至22年，平均(16.6±3.2)年；體質量指數(BMI) (21.8±4.5) kg /m2。對照組男47例，女33例；年齡61～79歲，平均(67±11.3)歲; 病程9個月至24年，平均(17.2±4.5)年；體質量指數(BMI) (22.7±4.7) kg /m2。148例均符合診斷標準均符合WHO1999年糖尿病的診斷標準，且除外合并有急性感染、腦卒中、冠心病、明顯肝腎功能不全、甲狀腺功能異常及空腹血糖>11.1 mmol/L等患者。兩組人群性別、年齡、體質量指數、病程等差異無統計學意義，具有可比性。

1.2方法所有受試者在試驗前1晚禁食過夜，且禁食時間在10 h以上，于次日清晨空腹采靜脈血3 mL，用于檢測空腹血糖(FBG)及空腹胰島素(FIns)水平，并檢測血脂、肝功、腎功及糖化血紅蛋白(HbA1c)。然后進行糖耐量(OGTT)試驗。(口服75 g葡萄糖粉，加入300 mL溫開水中，在5 min 內服完，于服糖后2 h采血，測定2 h血糖(2h BG) 及2 h 胰島素(2hIns) 水平。兩組患者原有降糖藥物(包括二甲雙胍、拜糖平或吡格列酮)繼續應用，生活方式及運動不變，觀察組中患者加用西格列汀100 mg，每天1次；對照組加用瑞格列奈片1.0 mg，每日3次。6周后按上述方法再次對受試者進行血糖、胰島素水平及血脂、肝功能、腎功能、HbA1c檢測。148例患者均簽署知情同意書，研究方案經我院倫理委員會批準。

1.3觀察項目及檢測方法血糖采用葡萄糖氧化酶法測定;胰島素采用免疫化學發光分析儀測定;計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、穩態模型胰島素分泌指數(HOMA-β)。

1.4統計學處理采用SPSS 13.0 軟件包處理數據，HOMA-IR、HOMA-β取自然對數。計量資料組間比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組患者的一般情況無論是觀察組還是對照組，6周前后肝功能、腎功能均無明顯變化(P>0.05)。觀察組治療后三酰甘油水平有所降低(P<0.05)，余血脂水平差異無統計學意義 (P>0.05)。

2.2兩組患者治療前后血糖、胰島素及胰島功能比較觀察組中血糖控制率(HbA1c<7.0%)為70.6%(48 /68),明顯高于對照組53.8%(43/80)。兩組經治療6周后，與治療前相比較，FBG、2h BG、HbA1c均降低，2hIns升高，觀察組HOMA-IR下降，FIns 、HOMA-β升高，差異有統計學意義(P<0.05)。與對照組治療后比較，觀察組治療后FBG、2h BG、HbA1c、FIns 、2hIns、HOMA-IR、HOMA-β均差異有統計學意義 (P<0.05) ，見表1。

2.3低血糖情況觀察組與對照組中均無明顯低血糖發生。

±s)

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05

3討論

目前臨床上常用的口服降糖藥作用機制明確，降糖藥物可以解決糖尿病的部分代謝問題，均有繼發性失效。已有研究表明[3]，雖然治療持續進行，無論應用羅格列酮、二甲雙胍還是格列本脲，隨時間推移，血糖控制逐漸不佳。患者HbA1c水平逐漸升高。

DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4酶的活性，減少GLP-1的降解，增加體內GLP-1的濃度。GLP-1具有多種有益作用，是血糖穩態的重要調節因子。GLP-1與胰島β細胞相應受體結合，促進β細胞的增殖和分化，減少其凋亡，增進β細胞的再生和修復，從而增加β細胞的數量，增強其葡萄糖濃度依賴性胰島素釋放。GLP-1同時作用于α細胞，抑制α細胞釋放胰高血糖素，這種作用同樣是葡萄糖濃度依賴性的。 進而增加肌肉脂肪組織的糖攝取，減少肝臟糖輸出，從而降低血糖水平，并且具有潛在的改變疾病進程的作用。因此，DPP-4抑制劑通過α、β細胞的雙重調控發揮調節血糖的作用。全球首創的DPP-4抑制劑西格列汀可以24 h抑制DPP-4酶的活性，維持GLP-1的高活性。因此，DPP-4抑制劑可以根據體內血糖水平，調節胰島素及胰高糖素的釋放，只在高血糖時，促胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌，是葡萄糖依賴性降糖，從而達到精準降血糖，降糖無低糖的目標。評價西格列汀對糖尿病ICR小鼠胰島功能改善的研究表明，西格列汀增加β細胞數量，減少α細胞比例，同時解決α細胞功能的損壞(胰高血糖素升高)及β細胞數量減少的問題[4]。DPP-4 抑制劑降低HbA1c明顯HbA1c下降的平均值為0.79%[5]。并且，DPP-4單藥降低血糖速度快，3 d即可明顯獲益，平均血糖降低達1.1 mmol/L[6]。

DPP-4抑制劑有其獨特的藥理機制，針對2型糖尿病小鼠模型的研究顯示[7-8]，西格列汀具有β細胞保護及抗炎作用。滿足風險/效益比高的降糖治療方案選擇，為患者帶來多重益處，在2型糖尿病的治療上越來越受到青睞。本研究中，西格列汀較瑞格列奈降低血糖作用更明顯，并且可保護老年糖尿病患者的β細胞功能，同時有降低三酰甘油的作用。目前，DPP-4抑制劑在全球廣泛應用，在相關指南中的推薦級別近年來迅速提升。我國人群2型糖尿病的患病特點是胰島β細胞功能減退比胰島素抵抗更明顯，β細胞功能隨病程進展，呈持續性直線下滑[9]，因此，更適合應用DPP-4抑制劑。雖然DPP-4抑制劑在我國的應用時間尚短，但已充分顯示了良好的療效。鄭恂等[10]的研究發現，在服用二甲雙胍失效的2型糖尿病患者中，聯合西格列汀能更加有效、安全地降低血糖。

國外的研究顯示[11]，DPP-4抑制劑的降糖療效與磺脲類相當，但低血糖發生率低，不增加體質量。并且，DPP-4抑制劑有潛在的心血管保護作用。因此，DPP-4抑制劑在老年2型糖尿病患者中有更好的應用價值。本研究顯示，老年2型糖尿病患者應用西格列汀降糖效果顯著，血糖控制率(HbA1c<7.0)達70.6%，改善了患者的胰島功能，無明顯低血糖發生，并且DPP-4抑制劑不引起肝腎功能下降,與國內研究一致[12]。國內有關DPP-4抑制劑的降糖研究多數限于單用和/或與二甲雙胍聯用，與其他降糖藥的聯用研究甚少。本研究表明，DPP-4抑制劑西格列汀與拜糖平、二甲雙胍、吡格列酮聯用均發揮了很好的降糖效果，以其獨特的有效、安全的優勢，在我國老年2型糖尿病這一群體中有著良好的應有前景。鑒于本研究病例數有限，研究時間短，可擴大樣本量及延長觀察時間進一步研究。

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Effect of DPP-4 inhibitor sitagliptin on β-cell function in elderly patients with type 2 diabetesNieXin*，WangXiaozheng，YuYiben，XueYang,ChenXin,LiFan,ZhouXiaoli(*DepartmentofCadreClinic，DongfengHospitalAffiliatedHubeiMedicalandMedcinUniversity，Shiyan442000，China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the effect of dipeptidyl-peptidase IV(DPP-4)sitagliptin on β-cell function in elderly patients with type 2 diabetes.Methods148 elderly patients with type 2 diabetes were randomly divided into the observation group (68 cases) and control group (80 cases).On the basis of the original diet,exercise and medication,the patients in the observation group was treated with sitagliptin tablets once a day and in the control group was treated with repaglinide tablets three times a day.The changes in blood lipids,liver function,renal function,hemoglobin A1c (HbA1c),fasting blood glucose (FBG),fasting insulin (FIns),2 h postprandial blood glucose (2h BG),2h postprandial insulin (2h Ins) were compared and the insulin resistance index (HOMA-IR) and function of islet βcell index (HOMA-β) were calculated before and after the 6-month treatment in the two groups.ResultsThe blood glucose control rate (HbA1c<7.0) in the observation group was significantly higher than that in the control group (70.6% vs 53.8%).After 6 months treatment,levels of FBG,2h BG,HbA1c,HOMA-IR,triglycerides decreased and levels of 2hIns increased significantly compared with the basis. There were no significantly differences in liver function,renal function and blood lipids in the two groups (P>0.05).Conclusions DPP-4 inhibitor sitagliptin can reduce blood glucose effectively and improve the function of β-cell in elderly patients with type 2 diabetes.

[Key words]Diabetes mellitus,type 2;Dipeptidyl-Peptidase IV Inhibitors;Insulin antibodies;Insulin-secreting cells

(收稿日期：2015-03-03)

Corresponding author:Wang Xiaozheng，Email:xiaozheng.wang@163.com

中圖分類號:R735.7

文獻標識碼:A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2016.01.016

作者簡介：聶鑫，副主任醫師，Email:niexin1970@163.com通信作者：王曉征，副主任醫師，Email:xiaozheng.wang@163.com