乳腺癌新輔助化療的意義及其療效評價方法的現狀*

黃文禎,劉　潛(審校)，劉鳳恩a(審校)

(1.南昌大學研究生院醫學部，江西　南昌　330006,2.贛南醫學院 a.第一附屬醫院血管乳腺外科，江西　贛州　341000)

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乳腺癌新輔助化療的意義及其療效評價方法的現狀*

黃文禎1,2a,劉潛2(審校)，劉鳳恩2a(審校)

(1.南昌大學研究生院醫學部，江西南昌330006,2.贛南醫學院 a.第一附屬醫院血管乳腺外科，江西贛州341000)

關鍵詞：乳腺癌;輔助化療

乳腺癌的發生率在女性惡性腫瘤中排名第一，復發率和轉移率高，嚴重危害女性健康，近20年來，全球乳腺癌發病率每年以3.1%的速度遞增[1]。2012最新登記的國家腫瘤數據顯示：我國乳腺癌的發病率達到42.55/10萬人，并呈逐年上升的趨勢。

從1974年由美國Fisher教授提出“乳腺癌從一產生就是一種全身性疾病”這個理念，乳腺癌的治療模式也發生了日新月異的變化。如今，乳腺癌治療重點已由傳統的大范圍的根治性手術，轉向盡可能小范圍的局部治療結合早期全身性治療的多學科綜合治療，NAC(neoadjuvant chemotherapy，新輔助化療) 是一種最重要的治療方法。NAC，即術前化療，是NST(neoadjuvant systemic treatment，新輔助全身治療)的一部分，是指在局部治療前，全身性地、系統性地，對非轉移惡性腫瘤，行細胞毒性藥物治療。

國內外一系列大規模的臨床試驗已經肯定了NAC在乳腺癌綜合治療方面的意義，現已廣泛應用于臨床工作中。由13位來自歐美的專家組成的專家組，包括腫瘤內科、乳腺外科、病理、放射腫瘤及乳腺癌的現代遺傳學等領域，通過復習所有可查已發表的有關乳腺癌NAC方面的研究后認為：任何需要接受輔助化療的乳腺癌患者都可以采用NAC[2]。NAC在乳腺癌綜合治療上的意義主要表現在：(1)降低原發腫瘤的大小，腫瘤降期，提高手術切除率，將不可手術變為可手術，增加保乳率，將不可保乳變為可保乳。文獻資料表明，經過3～4個 NAC 周期能夠使腫瘤縮小50%以上的乳腺癌患者多于50%。NSABP B-18結果顯示：NAC使67.8%的乳腺癌患者實現保乳可能, 這一百分比明顯高于常規術后化療者(59.8%)(P=0.002)[3]。對腫塊偏大為保留乳房禁忌，卻有強烈意愿的患者，NAC成為她們能否成功保乳的關鍵。(2)根據新輔助化療前后腫瘤分期的情況，了解腫瘤對化療的敏感性，以適時調整化療方案，以獲得更高的病理完全緩解率，提高生存率。通常，術后輔助化療方案多來自經驗性選擇，腫瘤已切除，很難判定化療療效。相比之下，新輔助化療可相當于牢靠的體內藥物敏感實驗，其結果對實施“個體化治療”具有指導意義，可用以指導臨床，即對所給的藥物、方案敏感者繼續用；不敏感者，及時更換方案；對多種化療藥物均不敏感(抗藥)的，就應改用其他療法，避免長期盲目應用無效而有毒的化療。(3)盡可能快地抑制和殺滅微轉移，減少術后復發和轉移率。眾所周知，乳腺癌是一種全身性疾病，早期就可能出現臨床無法發現的微小轉移灶，而新輔助化療最大的目標就是通過及時根除這些微小轉移，達到提高患者長期生存的效果。大量的動物試驗模型已經發現，手術切除原發灶后，轉移灶腫瘤細胞生長速度將加快，以致于增加了腫瘤轉移和擴散機會。因此，早期使用全身化療能降低腫瘤細胞增殖，減少轉移的機會，并能減少耐藥腫瘤細胞的產生。經NAC后，無病生存率增加，總生存期也明顯提高，特別是對NAC反應敏感，甚至實現pCR(病理完全緩解)的患者[4]。但NAC也存在缺點：失去原始臨床分期和病理信息，治療前無法取得乳腺癌實際病理分期；治療后，多數乳腺癌有明顯的病理改變(尤其是腫瘤完全消失)，陽性腋窩淋巴結數目可能會減少或者性質發生改變[5]；此外，大量的臨床試驗結果表明，并非所有乳癌患者都對新輔助化療敏感，仍有約20%的患者不敏感[6]。對于那些不敏感的，新輔助化療不僅可能延誤了最佳手術治療的時機，也可能導致過度治療。因而，對新輔助化療的療效進行監測和評價，以期實時改變或替換治療方案，是非常重要的。

那么，我們該如何監測或評價新輔助化療的療效呢？首先治療前應準確測量原發腫瘤和了解區域淋巴結情況，包括影像學(乳房X線、超聲等)的基線監測非常重要。每個周期化療結束后，臨床評價療效一次。新輔助化療全部結束后、手術前進行查體結合影像學評估療效。如采用序貫化療，在更換藥物前重新評估一次療效，以便分別評價兩類不同藥物療效。臨床上早期療效評估常用和已報道的主要有以下幾種的方法：

1臨床乳房查體

乳房查體初診雖然是一種簡便、易行的方法，但是，此方法存在一定的主觀性，對于腫瘤大小的測量不夠精確。要想用這種方法準確評估殘留腫瘤大小是非常困難的，尤其是當腫瘤直徑小于2 cm時或深部病灶，及腫瘤不規則或邊界不清楚時。NAC后，往往雖臨床仍舊捫及腫塊，但大多數是因為化療導致的細胞變性壞死、纖維化、癱痕形成，實際病理學上可能已經達到了完全緩解，致使低估療效。

2鉬靶檢查

鉬靶X線攝影是乳腺最常用的影像學檢查之一，多用于初次診斷評估原始腫瘤大小，尤其對于臨床觸診及彩超均未發現腫塊，但X線顯示有微鈣化灶時，可明確病灶累計范圍，并予以定位。它用于評價NAC療效主要是通過比對NAC前后腫瘤大小、鈣化、形態、邊緣及腋窩淋巴結等的變化。有研究顯示，鉬靶檢查對新輔助化療后腫瘤大小評估的準確度為68%[7]。傅健飛等[8]研究發現，乳腺鉬靶檢查可用于測量NAC后的腫瘤大小，且病理學證實，其準確率可達到80.25%，Keune等[9]認為新輔助化療患者使用鉬靶X線進行療效評價的準確性主要受化療后腫瘤纖維化的影響。另外一份報告稱，X 線鉬靶對于究竟是化療以后的腫瘤殘存，還是間質纖維化或者玻璃樣改變，并不能很好地鑒別清楚，因而常常高估了殘存病變的大小[10]，并指出了，有時腫瘤病灶在新輔助化療后僅僅有短時間、少許縮小，鉬靶檢查因其特殊性不能實時、確切地將該變化表現出來。另外，鉬靶檢查也存在明顯缺點：(1)對于致密型乳腺檢查效果欠佳；(2)部分良性鈣化灶或偽影，常被誤認為乳腺癌；(3)對腫瘤的多灶性或多中心性常鑒別不良；(4)少量輻射對人體有害，不適宜在短期內重復檢測。因此，乳腺鉬靶檢查未能廣泛運用于NAC的療效評估。

3超聲檢測

乳腺彩超是乳腺檢查最主要的方法，因其方便、快捷而廣泛運用于我國乳腺癌的篩查。與鉬靶檢查不同的是，其對NAC療效的評估方式還可通過探查腫瘤血流信號變化情況來反映。有研究[11]表明，乳腺癌患者新輔助化療后原發灶部分緩解率(包括PCR)可達67.95%，而使用彩超監測療效時發現，新輔助化療后殘留病灶有“毛刺”征者較化療前原發灶有“毛刺”征者顯著減少。在評估乳腺腫瘤大小和新輔助化療后殘留腫瘤大小方面，彩超檢查已被證實比臨床乳房查體和鉬靶X線檢查更加準確[12]。超聲造影檢查(contrast-enhanced ultrasonography，CEUS)和橫波彈性成像(shear wave elastography，SWE)為較先進的成像方式，它們在NAC領域有了初步成果。CEUS被成功用于病理緩解的患者，這部分患者在CEUS和MRI增強時腫瘤消失[13]。由于研究數據有限，CEUS并未被廣泛運用。另有一些研究顯示，用SWE測量出的治療前腫瘤的剛度，與浸潤性癌新輔助化療后病理緩解有顯著關系[14]，當然，這還需要更多的研究來證實[15]。

4乳腺MRI檢查

乳房臨床查體、鉬靶X線攝影、乳房超聲檢查等傳統的技術，是依賴于檢測腫瘤大小的宏觀的變化來評估化療療效，而這種變化常常晚于出現得較晚，且并不一定與病理變化相關[16]。然而化療有效者在化療早期就可有腫瘤內血供、細胞彌散、組織代謝等變化。近年來，在新輔助化療早期(1或2個周期后)，采用MRI的彌散加權成像以及動態加增強技術等，已是NAC早期監測療效的研究熱點。MRI 有無創、無射線及軟組織辨別力高等優點，且能夠反映組織的生理功能、代謝的信息，因而在乳腺癌NAC患者預后評估及療效評價中的應用逐漸增多[17-18]。多項研究表明，MRI的動態對比增強技術在監測NAC療效上要優于上述傳統技術[19-22]。乳腺MRI檢查可通過運用多序列對乳腺進行系統的的成像處理。MRI平掃加增強掃描可評估腫瘤大小變化、準確定位腫瘤的邊界及有效判斷腫瘤的多灶性或多中心性。另外，MRI對檢查化療后反應具有較高的敏感性，能有效地區分化療后纖維化與腫瘤的殘留，其根據病灶對比增強的降低來判斷化療反應，尤其在發現癌腫大小變化以前便有可能測定到。磁共振彌散加權成像可用于評價新輔助化療的療效，主要是通過化療前后的信號改變來實現。此外，腫瘤細胞的活性還可根據腫瘤表觀擴散系數的變化進行判斷。趙林等[23]對行新輔助化療的患者在化療前、后各測量腫瘤表觀擴散系數值，并與病理結果對照，實驗得出預測化療有效的敏感度為86.4%，特異度為80.0%，腫瘤表觀彌散系數值可作為評價新輔助化療療效的指標之一。另Moon 等經過研究463例患者后發現[24]，MRI 雖可用于測定新輔助化療后殘留癌灶的大小，但不同的分子類型其準確程度亦有不同。McGuire等則發現[25]， MRI在評價Luminal型腫瘤大小時不準確，但在用于三陰性型和HER2陽性型腫瘤時卻更準確。

5PET/CT

18F-FDG PET顯像能夠早期研究、發現腫瘤的生物學改變，并且不會影響人體的內環境均衡，是一種功能性成像方法，臨床上已被廣泛應用于乳腺癌診療活動中。18F-FDG PET/CT顯像能使腫瘤組織細胞內的糖代謝可視化，通過連續的FDG顯像定量檢測腫瘤細胞葡萄糖代謝，可以成為一種評估乳腺癌治療反應的靈敏的檢測方法[26]。文獻報道，研究15例腫瘤直徑為3.1～8.0 mm的乳腺癌患者，用PET/CT對這些原發灶進行診斷，結果敏感性為93.3%，特異性為90.9%，準確性為100%[27]。Park等[28]研究了23例經NAC的乳腺癌患者，發現擴散加權成像在預測病理完全緩解率的靈敏度為100%，特異度為70.4%；PET-CT的靈敏度和特異度則分別為100%及77.8%。當兩者聯合運用時，相比較于擴散加權成像特異度是提高的。但Cheng 等[29]進行的一項Meta 分析提出FDG-PET/CT和PET在評價NAC療效反應中，均有著可靠的敏感性，但是特異性均較低。他們建議其他的影像學方法與FDG-PET/CT或PET聯合運用去評價。且越來越多的學者趨向于分子學方面研究，Koolen等[30]對98例NAC的Ⅱ/Ⅲ期乳腺癌患者進行PET/CT評價，表明其是可行的，但與乳腺癌的分子類型有關，在預測ER(+～+++)、HER-2 (-)和三陰性乳腺癌上較HER-2基因陽性者更加準確。同時Keam等[31]研究表明，FDG-PET/CT對NAC療效評價有預測價值，且基礎攝取量與乳腺癌的分子類型有關。

6血清腫瘤標志物

CA15-3(carbohydrate antigen15-3)是一種的單克隆抗原，Hilkens等人在1984年從乳汁脂肪球被膜上的糖蛋白MAM-6所制成[32]，成為乳腺癌最重要的特異性標志物。30%以上的乳腺癌病人同時伴有CA15-3明顯提高，其變化程度與治療結果有著密切的相關性，為現有的用于乳腺癌診斷和監測復發、觀測療效的最佳指標。對于中晚期乳腺癌患者，CA15-3的監測有助于在最初期發現乳腺癌的復發、轉移；當出現轉移時，多會伴有CA15-3升高(常大于100 U·mL-1)。但是，CA15-3因其敏感性、特異性均不高，未能廣泛運用于新輔助化療的療效監測，也有研究者經大量的臨床研究，認為CA15-3特異性不高,必須結合彩超檢查結果進行療效的評價[33]。

CA125(carbohydrate antigen 125)是單克隆抗體OC125識別上皮性卵巢癌抗原的一種糖蛋白，該抗原在細胞內合成和儲存，當組織惡變時轉出至細胞外。現主要用于卵巢癌的診斷、術前評估和隨訪[34]。除了卵巢癌患者，CA125水平在其他一些惡性腫瘤中也會出現升高，例如：子宮頸癌、輸卵管癌、肺癌、子宮內膜癌、胰腺癌、大腸癌及乳腺癌等。一些研究人員發現，在乳腺癌患者血清CA125陽性率為24%，對發生淋巴結轉移的患者，陽性率可達到44.6%[35]。所以，CA125同樣可成為乳腺癌診斷及隨訪的參考項目之一，只是其意義稍低于CA15-3，未能常規運用于新輔助化療療效監測。

腫瘤的發生離不開血管生成，VEGF(vascular endothelial growth factor，血管內皮生長因子)是血管生成和增長的重要調理因子，是一種由多種細胞分泌的堿性蛋白，參與多種病理和生理調節下的血管生成過程，與腫瘤血管形成及腫瘤的生長、轉移密切相關，它可以間接促進腫瘤細胞生成及增長在于它可能加快內皮細胞分裂和生長，提高血管通透性，并使Bcl-2 基因表達增加[36-38]。它在乳腺癌細胞中存在明顯的表達上調。乳腺癌患者VEGF高表達與較差的預后相關。所以，血清VEGF可作為乳腺癌早期輔助診斷、監測復發轉移及判斷預后的一項參考指標。已有許多關于血液中VEGF、bFGF與新輔助化療療效關系的探討，但并沒有得到統一的結論。

7分子生物學指標

隨著分子生物學的深入研究，乳腺癌某些生物學因子現已被廣泛應用于臨床，用來判斷腫瘤的生物學特征。依據激素的受體、人表皮生長因子受體-2即HER-2(human epidermal growth factor receptor-2)及Ki-67等組織學指標，乳腺癌可分為luminal A、luminal B、HER-2過表達、基底樣細胞和正常乳腺細胞型，最初這些分型被用來預測乳腺癌的預后并且指導輔助治療，而現在則被用來評估腫瘤對新輔助化療的反應。

激素受體狀況是乳腺癌患者內分泌治療的基礎，在預測患者的DFS及OS方面具有重要意義，對輔助化療也有極大的指導作用。不但可以根據其狀態制定內分泌治療方案，還能夠預測化療的反應性。國外學者[39]在回顧性研究中發現，130例pCR患者當中，ER及PR陰性的患者明顯高于ER、PR陽性的患者，差異有統計學意義。Osako T等[40]在表阿霉素聯合多西他賽的新輔助化療中發現，ER 陰性的患者pCR的概率更高。還有研究發現，將蒽環類聯合紫杉類的新輔助化療周期從原來提倡的3～4 周延長至6～8 周，可顯著提高ER陽性患者的pCR概率(P<0.05)，而ER 陰性患者的pCR 概率無明顯提高(P>0.05)[41]。通過監測發現，隨著化療周期的延長，ER 陽性患者腫瘤體積持續縮小，而ER 陰性者腫瘤體積的縮小主要發生在化療前3～4 個周期。

HER-2陽性者約占所有乳腺癌者的比例為25%。HER-2過表達往往提示轉移性高、復發時間縮短、總生存率降低，預后差。HER-2與乳腺癌具有密切的關系，其基因擴增及蛋白高表達能夠預示腫瘤的惡性程度升高，是乳腺癌獨立預后因子，但是對于HER-2預測化療的敏感性一直頗有爭議。大多數研究顯示，HER-2陽性患者較陰性患者更加可以從蒽環類序貫多西他賽的新輔助化療中獲益[42]，而Yao L等[43]人進行的以蒽環類為基礎的新輔助化療顯示，HER-2陽性患者較HER-2陰性患者發生pCR 的概率低，另有研究認為HER-2與NAC后pCR無明顯的相關性(χ2=0.99，P>0.05)[44]。乳腺癌患者使用Herceptin(赫賽汀)聯合化學藥物治療的方法，為HER-2過表達者的治療領域開拓了新的路徑。

乳腺癌的化療效果與癌細胞的增殖情況明顯相關，增殖快的化療反應好，反之亦然。Ki-67是一種細胞核增殖抗原，能夠反映腫瘤細胞增殖活性，據認為，Ki-67與惡性腫瘤生物學行為及預后密切相關，但其對化療療效的評價仍有爭議。化療對增殖較活躍的腫瘤細胞的殺傷力更強大，可以通過觀察新輔助化療前和化療后Ki-67水平的變化來了解化療療效。

p53為抑癌基因的一種，基因調理蛋白是其表達的產物。當脫氧核糖核酸被破壞時，其表達產物顯著增加，從而抑制細胞周期的進一步運轉，并在修復失敗后啟動凋亡程序，而變異的p53則喪失了此功能。它在許多人類腫瘤中都存在不同程度的突變，例如乳腺癌，但其在新輔助化療中的作用尚存在爭議。

8病理檢測

病理檢查是NAC后療效評價的“金標準”，但因其多數是在新輔助化療結束后，開始手術時才進行，所以其獲得結果的時間較晚，不能及時對整個化療過程的療效進行觀察，不能及時了解患者對化療藥物的敏感性，難以及時調整化療方案，甚至錯過最佳的治療時機，而且有著可重復操作性難、患者依從性差等缺點。pCR和病理無變化易于判定，但病理學療效的pPR評定標準有難度。Apple等建議選擇NSABP 2002年所擬定的NAC后病理學評價標準，易掌握，但目前文獻中較多應用5級組織學分級系統：1級，腫瘤內個別細胞可發生某些變化，但細胞總數無變化；2級，浸潤性癌細胞數量有所減少； 3級，腫瘤細胞數減少90%以內；4級，浸潤性癌細胞明顯消失，僅可查到非常散在成簇癌細胞；5級，從原發腫瘤多處切片，證實無浸潤性癌細胞(PCR)。

綜上所述，隨著乳腺癌個體化治療和多學科綜合治療理念的更新，NAC得到了進一步的發展，正確評價乳腺癌NAC的療效非常重要，以盡早確定化療藥物的敏感性并及時更換掉不敏感的藥物，力求達到病理完全緩解，從而提高生存率。臨床常用評價NAC療效的各種檢查方法各有其優缺點，臨床乳房查體結合鉬靶和彩超仍然是常規方法，但臨床觸診受主觀因素影響，乳腺鉬靶對年輕、致密型乳腺的病變的反映不準確，彩色多普勒超聲對鈣化顯示稍差，且無法鑒別化療后纖維化與腫瘤殘留，MRI對化療后纖維化的判斷價值有明顯提高，但檢查費用高、耗時長，且對微小鈣化顯示不良。腫瘤標志物的研究取得了很大的進步，但現有的標志物對化療療效的評價結果尚不統一，且無法真正做到早期監測。尋找更加便捷、敏感、準確、有效的方法來評價化療療效，值得我們進一步探究。

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*基金項目：江西省贛鄱英才“555工程”領軍人才項目(贛才字[2012]1號)；人力資源與社會保障部2011年度留學人員科技啟動項目(贛人社字【2011】474號)；江西省自然科學基金項目(編號：2010GZY0016)

通訊作者：劉潛，男，博士，教授，主任醫師。E-mail:liuqiangmu@126.com 劉鳳恩,男，副教授，主任醫師。E-mail:liufengen9356@163.com

中圖分類號：R737.9

文獻標志碼：A

文章編號：1001-5779(2016)02-0320-06

DOI:10.3969/j.issn.1001-5779.2016.02.054

(收稿日期：2015-12-03)(責任編輯：敖慧斌)