豚鼠實驗性近視誘導方法及形成過程

陳蜜朵，周希瑗

·文獻綜述·

豚鼠實驗性近視誘導方法及形成過程

陳蜜朵1，周希瑗2

近視，尤其是高度近視，是當今全球眼病危害的重要原因之一，多年來研究人員建立了多種動物模型、進行了各種動物實驗以探究近視發生發展的機制。豚鼠是近年來最常采用的一種近視模型動物，其在各方面都具有明顯的優點，是有價值繼續應用于各種近視實驗并進行深入研究的實驗動物。本文就豚鼠近視模型誘導方法及形成過程作一綜述。

近視；豚鼠；動物模型；誘導；形成過程

引用：陳蜜朵，周希瑗.豚鼠實驗性近視誘導方法及形成過程.國際眼科雜志2016；16（3）:450-454

0　引言

屈光不正，尤其是近視，是目前全球引發視覺損害的五大原因之一。2013年的一項全球眼健康和視覺保健報告指出:“到2020年時，世界上將有三分之一的人（25億）患近視。”自1913年Steiger首先提出生理性近視眼的問題，多年來研究人員一直在不斷探索生物近視的起源和發展過程。目前近視研究已歷經100多年歷史，迄今仍是全球眼科的研究熱點與難點。在這期間，研究人員以動物為基礎建立了多種近視模型以探尋近視發生的機制。最初廣泛建立的動物模型是小雞［1］、樹鼠［2］和靈長類動物（獼猴、短尾猴）［3］，其后也有以小鼠建立的近視模型［4］，但這些動物在眼球大小與結構、調節機制與人類差異較大、全基因序列數據缺乏、動物飼養成本高或配合性差等方面或多或少存在局限性。近年來國內外多采用豚鼠建立近視模型。

豚鼠屬哺乳綱、嚙齒目，性情溫順，配合度好，早熟而視覺發育快，在出生時即有了發育完善的視覺系統［5］，能區分不同的物體和線性方向［6］，眼球結構和功能與人類接近，眼球較大，有利于各項參數的測量，同時易于獲得和飼養，成本低、繁殖力強，且由于長期由動物中心飼養，動物的家系等比較明確，是目前應用最廣的近視研究動物模型。

1　豚鼠近視模型經典誘導方法

初生哺乳動物一般為遠視眼，在早期眼發育過程中使眼屈光狀態由遠視轉化為正視的過程稱為正視化［7］。具體來說就是眼的各屈光因子相互協調配合，調節眼球發育狀態，使視網膜平面與遠處物像成像平面重合，使眼的總屈光狀態成為“正視”。建立近視模型就是通過不同手段干擾這一過程，使眼的發育趨勢表現為眼軸增長的近視傾向，經典的誘導手段有兩種。

1.1形覺剝奪性近視模型 最早的形覺剝奪性近視動物模型建立于1977年，Wiesel等［8］將新生恒河猴的眼瞼縫合后發現其出現近視表現。后來陸續采用彌散鏡片、眼罩等方式在雞、鼠等動物實驗均成功誘發近視。這種通過阻擋光線到達視網膜、嚴重破壞動物形覺，使實驗動物視網膜上不能獲得清晰成像所引起的近視稱為形覺剝奪性近視（form deprivation myopia，FDM），由此產生了形覺剝奪學說近視理論。目前對于豚鼠的形覺剝奪多采用彌散鏡片、橡膠頭罩等方式來建立。

1.2離焦性近視（鏡片誘導性近視）模型 1984年，Nathan等［9］發現給幼年貓配戴負球鏡可導致其眼軸延長，形成近視，這是最早的關于離焦性近視動物模型的報道，其后在其他動物實驗中均得以證實。這種通過戴負球鏡片使物象聚焦于視網膜后方，從而引起代償性眼軸增長導致的近視稱為離焦性近視或鏡片誘導性近視（lens induced myopia，LIM）。由于豚鼠性情溫順，配合性佳，對于其離焦誘導方法亦多樣發展，包括強迫視近、隱形眼鏡甚至PRK屈光手術、白內障手術等，這些均為離焦誘導的改良手段。現已證明，形覺剝奪與離焦誘導是兩種完全不同的機制，前者由視網膜調控，后者則有中樞調控參與其中［10］。

2　豚鼠實驗性近視誘導形成過程：代償與失代償

通過研究比較分析，豚鼠與人類的正視化過程極為相似［11］，且視網膜內核層、內網層和光感受器細胞層厚度接近，提示其具有較好的視力，因此關于人類正視化的研究大多數都是以豚鼠為標準［12］，近視模型的眼球變化對人類近視研究亦有重要參照意義。有研究證實，豚鼠的正視化過程與玻璃體腔長度密切相關，而角膜曲率、前房深度及晶狀體厚度在此期間雖然不斷變化，但其總和效應對正視化影響不大［13-14］。那么豚鼠的近視究竟是如何誘導形成的？眼球各部分結構在這之中分別發生了怎樣的變化？

2.1近視形成期玻璃體腔的主導作用 趙海嵐等［15］對豚鼠的形覺剝奪近視進行了動態研究，以面罩法遮蓋3周齡豚鼠單眼，分別在遮蓋前及遮蓋后2、4、6、8wk進行實驗眼和對側眼的生物學測量，包括屈光力、眼軸長度、角膜曲率、后鞏膜干重及厚度。結果發現，與對側眼相比，遮蓋眼的近視漂移、眼軸長度與玻璃體腔長度均增加，后鞏膜干重減少，厚度變薄，并且這些差異與遮蓋時間呈正相關，而遮蓋眼的角膜曲率、前房深度和晶狀體厚度較對側眼則無明顯差別。這一結果與玻璃體腔長度對正視化的重要作用相對應。毛俊峰等［16］對豚鼠形覺剝奪后行角膜曲率檢查亦顯示與對側眼無差異。對于豚鼠實驗性近視的眼軸增長，玻璃體腔的變化亦占主要地位，且與屈光變化相平行，雙眼差異在7d達到高峰［17］，14d后趨于穩定增長［18］。以上這些實驗均采用至少2周齡豚鼠予以至少2wk的形覺剝奪或透鏡離焦。而事實上，豚鼠的正視化在出生后1mo即完成，眼球各結構的變化速度在出生后即逐漸下降，對于外源性刺激的影響采用更年幼的豚鼠可能得到更明顯的變化［14］。

2.2近視形成期眼球各結構動態變化 在此前，Mcfadden等［19］對出生5d的豚鼠進行了較完備的實驗研究，結果表明形覺剝奪可以迅速使豚鼠被剝奪眼較對側眼近視度數增加及眼軸增長，二者表現出明顯相關性，隨剝奪時間延長，二者增長速度均減慢至穩定，但仍持續增長。玻璃體腔深度、前房深度及晶狀體厚度均較對側眼增加，但三者的動態變化明顯不同:玻璃體腔深度增長迅速，兩眼差異迅速增加，但后期兩眼的差異逐漸保持平衡；前房深度差異則由最初的值持續平衡；晶狀體厚度差異雖然在最初不明顯，但逐漸增大，并在后期呈現顯著差異。此期間，玻璃體腔深度的變化始終占優勢地位，而屈光度的變化規律與之高度一致，再次說明在近視發展階段，玻璃體腔深度的變化為屈光度變化的主導因素，其他部位的改變雖然參與眼軸長度變化，但對于總的屈光度變化并不產生主要作用，這與正視化過程一致。對側眼與正常豚鼠相比，玻璃體腔深度增加，但前房深度無差異，而有趣的是晶狀體厚度反而比正常豚鼠變薄，二者在最終的屈光度上表現為無明顯差異。這似乎提示了生物體的兩眼間存在某種“共軛效應”，使兩眼的眼軸長和屈光度數趨近一致，這種效應主要表現在玻璃體腔深度的變化，在前房深度及角膜曲率則未可見；而晶狀體則起到一種“補償作用”，對超過眼球正常正視化的趨勢產生抑制，鑒于兩眼間的“共軛效應”，我們可以推測這種抑制作用也是“共軛”的。事實上，這種“共軛效應”此前已在一些針對雞［20］、恒河猴［21］和小鼠［22］的動物實驗中有所報道。

2.3近視恢復期眼球各結構動態變化 隨后又有學者作了進一步研究［23］，發現玻璃體腔在近視發展期的變化是具有一定可逆性的，在去除豚鼠頭套解除形覺剝奪后，實驗眼較自身對照眼向遠視方向發展，即玻璃體腔長度增長速度逐漸較對照眼減慢，并在較短時間（3～7d）內使二者的屈光度和玻璃體腔長度恢復到無統計學差異，但實驗也發現，近視的恢復以及恢復程度取決于剝奪時間的長短，剝奪時間越長，近視越難恢復。且豚鼠對形覺剝奪性近視的恢復能力的下降要早于敏感性，因此年齡和誘導時間均是影響豚鼠對形覺剝奪的敏感性及形覺剝奪性近視恢復能力的重要因素，年齡對恢復能力的影響要大于對敏感性的影響［24］。Mcfadden等利用新生豚鼠的實驗中，在去除彌散鏡片后，實驗眼的近視度數迅速下降（1～3d），眼軸長度甚至有輕微減小，玻璃體腔及前房深度均明顯減小，而對側眼的近視度數無明顯變化，眼軸長度、玻璃體腔深度及前房深度仍緩慢增長。這些均體現了年齡對于近視恢復的重要性，但同時也發現對側眼似乎并不參與這個恢復過程。Leotta等［25］實驗同樣說明，雙眼間的共軛聯系在近視恢復過程中未得以體現。Mcfadden等的實驗僅觀察了3d，但根據結果推論，試驗眼與對側眼的屈光參差及眼軸長度差異將在8d后完全消失，這與龍克利等［23］實驗結果一致。玻璃體腔在恢復期中對眼軸長度及屈光度數變化的重要作用與其在近視發展期的重要作用相對應。

2.4角膜、鞏膜及視網膜、脈絡膜的變化 Mcfadden等實驗結果中實驗眼、對側眼和正常眼三者的視網膜、脈絡膜及鞏膜厚度均表現為無明顯差異，角膜曲率在實驗眼與自身對側眼有顯著差異。正常豚鼠正視化過程中角膜將逐漸變平，角膜曲率逐漸變?。?4］，而該實驗結果顯示豚鼠實驗眼角膜的變平趨勢明顯抑制，角膜曲率減小速度較對側眼明顯變慢。這些似乎與其它實驗［15-18］結果相左，其原因可能是由于該實驗采用的新生豚鼠對外源刺激敏感性高，加之誘導時間較短（僅16d），眼球較小，且角膜仍在生長，尚允許角膜維持相對較大的曲率，當采用年齡較大的豚鼠時，雙眼角膜已停止生長，且已隨正視化進程及眼球變大而延展變平，此時雙眼角膜變平的趨勢均明顯減慢甚至停止，再行近視誘導角膜的形態變化已不大。而對于視網膜、脈絡膜及鞏膜的結果差異則比較好理解。目前認為，鞏膜的主動重塑是眼軸增長的主要原因，視網膜、脈絡膜的變化大部分可能是鞏膜變化的結果［26］。新生豚鼠鞏膜纖維彈性較高，加之誘導時間短，故尚未出現鞏膜形態變化，繼而也就未出現視網膜、脈絡膜的變化。事實上有研究［27-28］發現，豚鼠鞏膜在透鏡誘導10d、形覺剝奪1d時即出現膠原纖維排列紊亂、粗細不均、間隙變大等病理學改變，而在形覺剝奪14d兩眼間鞏膜膠原纖維直徑才出現明顯差異，透鏡誘導50d時才出現后極部鞏膜蠕變率及彈性模量下降等生物力學改變。更有以長期形覺剝奪豚鼠建立的超高度近視模型證明，超高度近視眼鞏膜、脈絡膜和視網膜均明顯變薄［29］。Mcfadden等的實驗如果繼續進行，延長形覺剝奪的時間，或許到一定時候實驗豚鼠會出現雙眼角膜曲率一致、鞏膜變薄的情況。事實上發現，對于出生2d的豚鼠行60d形覺剝奪，其剝奪眼視網膜、脈絡膜及后極部鞏膜較對側眼明顯變?。?0］，而對3周齡豚鼠行45d透鏡誘導近視后予以檢測，雙眼的角膜曲率確實無明顯差異，但實驗眼角膜和鞏膜的彈性模量均明顯低于對側眼［31］。

實際上，我們可以將剝奪眼角膜變平的抑制看作對誘導近視的代償，由此我們可以合理推測出豚鼠實驗性近視的整個發展過程:在誘導近視初期，誘導眼玻璃體腔深度、前房深度及晶狀體厚度逐漸增加，尤以玻璃體腔的變化為主導，而角膜通過減緩角膜變平的速度予以代償。當眼軸繼續增長、眼球增大到一定程度時，角膜的必然延展使這種代償勢必不能繼續。在這當中，對側眼由于“共軛效應”也同樣發生玻璃體腔深度的增加，眼軸增長，晶狀體則為了予以“屈光補償”而發生抑制，晶狀體厚度變薄。然而不管是“共軛”還是“補償”，即使單側眼的刺激因素持續不解除，這種效應也不會無限制地發展。隨著誘導眼角膜的變平，雙眼角膜曲率的差異將逐漸變小直至無差異，此時角膜已基本形態固定，當進一步眼軸增長則開始拉伸角膜纖維，出現組織學的改變?？梢哉f，雙眼角膜的形態差異對應了眼球自身的代償，而對于鞏膜而言則正好相反。近視誘導前期鞏膜尚未出現形變，如Mcfadden等實驗結果。一旦雙眼鞏膜出現厚度、形態差異，則表明近視誘導的眼球組織自身調控改變已進入了失代償。在調控代償期解除誘導因素，實驗性近視的趨勢可以停止甚至逆轉，而一旦進入失代償則很難再遏制其發展。

3　光環境誘導豚鼠實驗性近視

早在2000年即有研究發現閱讀時采用選擇地吸收長波長的紙張可以顯著降低近距離工作對屈光不正發展的影響［32］。近年來有不少利用不同光環境，包括光照強度、頻率、波長、節律的改變誘導豚鼠實驗性近視的研究。陳冬紅等［33］利用紅光、黃光和藍光照射幼年豚鼠4wk后測定眼軸長度與對照組比較，發現紅光組眼軸顯著延長。其后有研究［34-36］證明，長波長單色光誘導豚鼠眼球眼軸和玻璃體腔長度延長較快，產生近視；而短波長單色光則誘導豚鼠眼軸和玻璃體腔長度延長較慢，產生遠視，但所有豚鼠的角膜曲率半徑、前房深度和晶狀體厚度均與對照組無顯著差異。另有研究發現［37］，將長波長誘導近視的豚鼠再次置于短波長光中，其近視度數和眼軸長均減少，而短波長光誘導的遠視豚鼠則轉而向近視方向發展，說明豚鼠眼能準確辨別由色光造成的離焦方向并且在同一眼能先后實現雙向調節。熊士波［38］的實驗進一步發現長波長單色光照環境使豚鼠屈光狀態向近視方向發展的同時伴隨著玻璃體腔的延長和脈絡膜的變薄，并且改變離焦信號對豚鼠屈光發育無明顯作用，因此長波長單色光對屈光發育的影響和離焦信號無關。故可以推測，光波長誘導近視的機制與離焦誘導至少不完全一致。而不同光照度誘導豚鼠近視的研究則發現，光照度越強，誘導近視度數越小，眼軸增長越緩慢［39-40］。另有一系列研究［41-44］發現，頻閃光可成功誘導豚鼠實驗性近視，且閃爍頻率越高，近視度數越大，眼軸越長。

4　藥物誘導

也有以外源性視黃酸誘導豚鼠近視的研究［45］:每日予以每只豚鼠0.5mL的口服視黃酸，15d后發現誘導豚鼠較對照組雙眼近視度數增加、眼軸增長、鞏膜厚度變薄。說明外源性視黃酸可以成功誘導豚鼠實驗性近視，并且發生鞏膜重塑。

5　形覺剝奪和離焦誘導新進展

除了探索各種不同的誘導手段，當前研究人員對于經典的誘導方法亦有不同創新。2002年的一項實驗［46］發現，局部視野的形覺剝奪會在眼球相應部位發生近視及徑向直徑增加。隨后有進一步的研究［47］，對豚鼠分別進行視野上方、下方、鼻側、顳側四個象限的形覺剝奪，結果發現下方部分眼球比上方明顯具有更多的近視、更長的眼球長度，而鼻顳側之間則沒有明顯差異，以致眼球的形狀以玻璃體腔為主發生了改變。此類的一項最新研究［48］證明，豚鼠具有同爬行類、小型禽類一樣的“下野近視”（下方視野區域比其他區域眼球具有更多的近視），而其下方30°的區域是誘發近視度數最大的區域。這些實驗均表現了局部視網膜對近視的調控作用。

另有同心雙焦距誘導實驗［49］，以中央圓形及周邊環形的不同焦距的兩枚同心圓鏡片組成完整的雙焦透鏡對豚鼠進行離焦誘導并與單焦鏡片誘導相比較，發現單獨的單焦負透鏡主要引起視神經周圍眼軸增長，而單獨的單焦正透鏡則明顯抑制周邊眼球尤其鼻側眼球形態改變，對視神經周圍眼軸則無明顯影響，但對于中央平光的雙焦距透鏡，無論周邊環狀透鏡是正是負，視神經周圍的眼軸均明顯增長，而周邊眼形的變化則同單焦鏡片的正負一致，說明視神經周圍的眼軸改變對周邊視野的離焦較中央視野更為敏感。這種雙焦距的離焦透鏡稱為菲涅耳透鏡，而又有另一項相關實驗證實，這種透鏡能減緩豚鼠誘導近視的發展［50］。

6　實驗性近視的影響因素

這里說的影響因素是各項實驗所共有的，如前文提到的動物年齡和誘導時間，故對此兩點不再贅述。而除此之外的重要影響因素有:（1）豚鼠種類:目前各個實驗室里采用的豚鼠大致分為兩類，一類是三色豚鼠即有色豚鼠，另一類則是白化豚鼠，二者在眼部的區別主要是葡萄膜的色素有無。而有研究表明，白化豚鼠本身即存在近視，眼軸相對較長［51］，究其原因可能與視網膜多巴胺濃度較低有關［51-52］。故近視實驗多采用三色豚鼠，如需誘導超高度近視模型，采用白化豚鼠或可起到更佳效果。（2）持續誘導時間:與誘導時間不同，持續誘導時間指兩次休息期之間的一次誘導時間長度，主要針對循環誘導實驗。有研究證明［53］，在一次持續離焦誘導中，屈光度和眼軸長度的變化呈上升和衰減兩個時相，二者在時間上正相關，而只需30min持續離焦即可成功誘導出50%的最大近視度數和最長眼軸長度，之后則進入衰減相，故短時間的循環誘導比一次或多次長時間的持續誘導能更有效地形成近視。（3）休息期環境:也是針對循環誘導試驗，也有單次誘導實驗出現鏡片脫落、眼瞼縫線松脫等意外情況。當持續誘導時間小于1h，如果休息期為黑暗環境，休息時間增長則近視反應峰值下降，并且與持續誘導時間長短正相關；如果持續誘導時間大于1h，則不論黑暗環境時間長短，都能充分達到近視反應峰值。但如果休息期為自由視覺，則僅30min的自由視覺時間就能使持續誘導1h的反應峰值降到一半，故自由視覺具有有效的近視拮抗作用［53］。在近視造模中，非誘導期的黑暗環境是誘導效果的一項保障。另外，多數實驗在對豚鼠進行屈光檢查時均提前予以散瞳處理，但事實上睫狀肌麻痹對測量結果只有極有限的影響，即使直接檢影也可以得到可靠穩定的測量結果［54］。

綜上所述，在當前的近視動物實驗研究中，豚鼠的誘導手段多樣，敏感性高，誘導成功率高，近視發展過程及恢復過程明確，多種影響因素明確可控，可以說是最佳的實驗模型動物。各種誘導方法實際上就是一種造成近視的因素，目前雖然各種誘導方法的機制尚未明確，可能相互有所不同，但針對不同方法誘導的近視模型進行深入研究、相互比較也是近視探索道路上的一條必經之路。目前光環境誘導近視模型尚處于未成熟階段，在今后的研究中可對其進一步研究，并將研究結果與形覺剝奪及離焦誘導的研究結果系統比較，或許會有意義不小的發現。而對于一些經典完善的誘導方法，可以進一步予以創新，些許的變化或許就能有新的收獲。

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Induction methods and formation process of experimental myopia in guinea pigs

Mi-Duo Chen1，Xi-Yuan Zhou2

1The Second Clinical College of Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China；2Department of Ophthalmology，the Second AffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity，Chongqing 400016，China

Correspondence to:Xi-Yuan Zhou.Department of Ophthalmology，the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China.zhouxiyuan2002@aliyun.com

2015-12-07 Accepted:2016-02-21

·Myopia，especially high myopia，is one of the most important eye diseases in the world.For many years the researchers established a variety of animal models and animalexperimentstoexplorethemechanismof development of myopia.Guinea pig is one of the most commonly used myopia models in recent years.It has obvious advantages in many aspects，and it is a kind of experimental animalswhichisworthtobefurther applied to different kinds of myopic experiments and to be studied thoroughly.This article reviews the induction methods and the forming process of the guinea pig myopia model.

myopia；guineapig；animalmodel；induction；formation process

1（400016）中國重慶市，重慶醫科大學第二臨床學院；2（400016）中國重慶市，重慶醫科大學附屬第二醫院眼科

陳蜜朵，在讀碩士研究生，研究方向:視網膜疾病及屈光不正。

周希瑗，教授，主任醫師，主任，研究方向:糖尿病視網膜病變.zhouxiyuan2002@aliyun.com

2015-12-07

2016-02-21

Chen MD，Zhou XY.Induction methods and formation process of experimental myopia in guinea pigs.Guoji Yanke Zazhi（Int Eye Sci）2016；16（3）:450-454

10.3980/j.issn.1672-5123.2016.3.11