任 霞,賀 經(jīng),馮延琴
·文獻綜述·
原發(fā)性開角型青光眼治療進展
任 霞,賀 經(jīng),馮延琴
·As past epidemiological results show,in addition to cataract,glaucomaisthesecondmajorcauseof blindness in the world.Among them,primary open angle glaucoma is with high incidence,low and unobvious development.Its cause and pathogenesis is complex and diverse.In the early stage,most patients have no obvious symptoms.Most of them have entered middle or late stagewhentheyvisitthedoctorandthevisual impairment is irreversible,which extremely harm the family and the society.Therefore,early detection and treatment is the first priority to prevent further damage to visual function in patients with glaucoma.In recent years,with the proportion of the disease increasing year by year,new methods of diagnosis and treatment is one after another.But whether in early or late stage,reducing the intraocular pressure(IOP),keeping it in the target IOP range and delaying the visual impairment are still the ultimate goal of treatments.This test will be a summary of the diagnosis and treatment of primary open angle glaucoma based on the relevant literature in recent years. ·KEYWORDS:primary;open angle glaucoma;current situation of diagnosis and treatment
既往流行病學結(jié)果證明,除白內(nèi)障以外,青光眼是世界第二大主要的致盲眼病,其中原發(fā)性開角型青光眼發(fā)病率
高,發(fā)病機制復雜多樣,且發(fā)展緩慢,病情隱匿,早期大多數(shù)無明顯癥狀,大多數(shù)患者就診時已進入中晚期,出現(xiàn)了不可逆的視功能損傷,對家庭、社會危害極大。因此,早發(fā)現(xiàn)、早治療,防止視功能的進一步損傷是開角型青光眼防治的重中之重。近年來該病患病率在臨床上所占的比例逐年上升,相應的診斷及治療的新方法層出不窮。然而不論早期或是中晚期患者,降低眼壓、將眼壓控制在目標眼壓范圍,延緩視功能損害依舊是治療的最終目標,本文將對近年來對原發(fā)性青光眼的診療現(xiàn)狀及進展做一綜述。
原發(fā)性;開角型青光眼;診療現(xiàn)狀
引用:任霞,賀經(jīng),馮延琴.原發(fā)性開角型青光眼治療進展.國際眼科雜志2016;16(3):458-461
原發(fā)性開角型青光眼(primary open angle glaucoma,POAG)在世界范圍內(nèi)占青光眼患者的70%[1]。我國學者對世界各國文獻綜述顯示[2],到2020年青光眼人數(shù)將增加到7 960萬,其中74%是POAG,中國地區(qū)青光眼患者將為600萬。多項數(shù)據(jù)顯示,開角型青光眼發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增加的趨勢,可能與醫(yī)療知識的普及、青光眼診療水平提高等有關。在“邯鄲眼病研究”中約91%原發(fā)性開角型青光眼患者初次篩查時眼壓低于21mmHg[3],進一步24h眼壓曲線檢查,83%患者峰值眼壓低于21mmHg[4],即為正常眼壓性青光眼。從這些數(shù)字可以看出,青光眼患病大國,其中原發(fā)性開角型青光眼患病率高,且早期不易檢出,對家庭和社會造成沉重的經(jīng)濟負擔,防治青光眼任重而道遠[4-5]。
不同時期的學者在解釋開角型青光眼的視神經(jīng)損傷機制時,提出了血管學說、單純機械壓力學說、免疫學說,此外遺傳因素、神經(jīng)營養(yǎng)因子因素、高度近視、全身系統(tǒng)疾病等都有可能導致青光眼視神經(jīng)的損傷,但其具體機制尚不明確,還有待探究[6]。如國內(nèi)外研究[7-8]顯示,正常眼壓性青光眼患者的球后血流動力學較正常者降低,因此認為血管性缺血因素在青光眼的形成中具有重要作用;調(diào)查認為POAG患者血細胞因子IL-4、IL-6、IL-12與正常人群存在明顯差異,說明POAG患者伴有免疫功能異常,但需要進一步證實[9]。近視(尤其是高度近視)是除去高眼壓外青光眼(尤其是開角型青光眼)的又一獨立危險因素,這可能與鞏膜結(jié)構重塑影響到小梁網(wǎng)、Schlemm管等房角結(jié)構的改變,導致房水流出受阻眼壓升高,從而增加了患青光眼的風險[10];最近幾年越來越多學者的研究結(jié)果顯示,基因的變異及遺傳(尤其是已確認的MYOC、CAV1/CAV2、OPTN、WDR36等基因)在原發(fā)性開角型青光眼的發(fā)生和發(fā)展過程中起非常重要的作[11]。除上述因素外,多種因素如年齡、性別、種族及全身系統(tǒng)疾病與POAG也有一定關系,女患者精神緊張程度,血壓水平,遺傳因素均有相關性,但與絕經(jīng)年齡無關性[12]。此外,臨床上,部分開角型青光眼患者眼壓隨睡眠情況及情緒的不同出現(xiàn)波動,因此睡眠及情緒在POAG的發(fā)生及發(fā)展中具有一定作用。Seo等[13]研究證明側(cè)臥位時較低的頭位能夠使開角型青光眼患者眼壓顯著升高,臥位時,適當調(diào)整枕頭高度能夠降低患者眼壓。Zeng等[14]通過研究證實,幽門螺桿菌感染與開角型青光眼具有顯著正相關性。既往認為高眼壓是引起青光眼視神經(jīng)損害的主要因素,我們常發(fā)現(xiàn)雖然青光眼患者眼壓得到有效控制,但是視野依然繼續(xù)惡化,開角型青光眼患者中80%~90%為眼壓處于正常范圍內(nèi)的“正常眼壓青光眼”[15],因此這種理論無法合理解釋其發(fā)病機制。2006年,王寧利等提出跨篩板壓力差學說,該理論認為篩板前后的眼內(nèi)壓與顱內(nèi)壓之間的壓力差增大,導致了視神經(jīng)的損害,并通過臨床、動物模型及流行病學研究得到證實,當篩板前的眼壓較高時,篩板壓力差增大,增大的篩板壓力差可能在生物力學上使篩板發(fā)生后凹畸變,導致視神經(jīng)損害[16]。王寧利等還提出“毛細血管密度變化與跨篩板壓力梯度的轉(zhuǎn)移”,引起國際眼科界廣泛關注。該理論將在后續(xù)研究中得到進一步證實。
既往認為視野檢查為POAG診斷的“金標準”,青光眼性視神經(jīng)損傷往往以水平線界(顳下方神經(jīng)纖維往往最先受累,對應鼻上方視野往往最早呈現(xiàn)弓形缺損)。但在近年來研究認為,視野出現(xiàn)異常之前已經(jīng)存在視網(wǎng)膜結(jié)構及功能的異常,比如視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer,RNFL)厚度和視盤形態(tài)的改變以及視網(wǎng)膜節(jié)細胞功能的改變。有報道顯示常規(guī)視野出現(xiàn)異常改變前有30%~50%的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞已經(jīng)丟失[17]。因此,研究認為青光眼早期,評估黃斑區(qū)節(jié)細胞丟失及黃斑區(qū)視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度對于青光眼的診斷具有重要意義。但許多研究顯示其診斷的敏感度和特異度方面卻遠遠低于傳統(tǒng)的視盤周圍神經(jīng)纖維層厚度測量[18-20]。因此,青光眼的精確診斷必須依賴于OCT對黃斑區(qū)視網(wǎng)膜的內(nèi)部層次測量。近年來隨著高分辨率相干光斷層掃描(Cirrus-HDOCT)的出現(xiàn),直接測量節(jié)細胞層加內(nèi)叢狀層(GC+ IPL)成為可能,在篩查早期青光眼時,同時參考節(jié)細胞層加內(nèi)叢狀層(GCIPL)各參數(shù)和最小值更有意義[21]。在第六次世界眼科大會上,有國外的幾名專家報道:用OCT檢查篩板結(jié)構和黃斑損害,從而來區(qū)分是青光眼引起的損害還是其他疾病引起的損害,青光眼導致的神經(jīng)缺損和視野損害,常伴有篩板結(jié)構的損害,這對臨床診斷來說很有幫助。目前,隨著對于青光眼研究的不斷深入,人們還逐漸認識到青光眼并不僅僅是一種眼部疾病,青光眼性神經(jīng)損害可能包括視覺皮層在內(nèi)的整個視覺通路,研究證明外側(cè)膝狀體神經(jīng)元的萎縮改變早于視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維的丟失[21]。以上理論在探索POAG發(fā)病機制的同時,有望為青光眼診斷提供新方法。
青光眼的過程可以分為四個階段;(1)臨床前期(微觀病理變化):從正常到視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞(retinal ganglion cell,RGC)損害階段;(2)臨床功能代償期(視野受損前青光眼):有可以檢出的形態(tài)學變,但沒有功能改變;(3)臨床癥狀前期:進一步檢查可以有功能檢查異常,但沒有主觀感覺癥狀;(4)臨床表現(xiàn)期:在發(fā)展可出現(xiàn)視覺功能影響癥狀,形態(tài)和功能損害均明顯。對于已經(jīng)確診的早期開角型青光眼,治療最終目標是將眼壓控制在一定范圍內(nèi),使視野及視神經(jīng)損害不再發(fā)生進一步惡化,這一眼壓范圍的上限即為目標眼壓。然而目標眼壓具有個體差異性,沒有一個目標眼壓適合所有人,目標眼壓的設定需要考慮多方面因素,主要包括:(1)青光眼疾病的嚴重程度及分級:診斷時青光眼性損害越重,設定的目標眼壓值越低。(2)治療前的眼壓值:治療前眼壓值越低,設定的目標眼壓值越低。(3)是否存在其他危險因素,如年齡、青光眼家族史、中央角膜厚度、剝脫綜合征、糖尿病、高血壓、視乳頭出血、眼部血流狀況和眼部灌注壓等。(4)隨訪中青光眼的進展速度:進展比較快的患眼,目標眼壓應設定的越低。(5)現(xiàn)有年齡和預期壽命:年輕的患者,設定的目標眼壓值更低。(6)患者的視覺要求。現(xiàn)在認為,對于早期青光眼患者,目標眼壓≤18mmHg;對于進展期患者,目標眼壓為≤16mmHg;晚期患者≤12mmHg。除此之外,Naito等證明,隨訪中減少眼壓波動能夠顯著降低POAG患者的視野損害[22]。王寧利等在跨篩板壓力差學說基礎上提出開角型青光眼分類新體系,并提出相應治療方案:對于高眼壓癥患者只要其跨篩板壓力差正常,則無需降眼壓治療[21];對于正常眼壓青光眼伴顱內(nèi)壓偏低患者,需要在進一步降低眼壓的同時給予升高顱內(nèi)壓的治療(束縛帶、改變飲食結(jié)構、提高BMI等);對眼壓控制達到靶眼壓水平但跨篩板壓力差仍然大的速進型患者,給予降低眼壓和升高顱內(nèi)壓的治療措施。通過平衡跨篩板壓力差的治療新方案,制止了開角型青光眼患者病情繼續(xù)惡化,解決了正常眼壓青光眼無有效治療手段、高眼壓癥過度治療的臨床問題。對于單純眼壓增高造成跨篩板壓力差增大的患者而言,降低眼壓仍然是主要的治療方法。研究證實,每降低1mmHg眼壓,就可以將視野的損害降低10%~13%。目前,降低眼壓的方式依舊是保守治療和手術治療。但隨著研究的深入及科學技術的發(fā)展,無論是保守治療或手術治療,新方法不斷涌現(xiàn)。傳統(tǒng)的藥物治療在青光眼的治療中依然有著不可替代的作用。研究證明[23],在用于開角型青光眼時拉坦前列腺素能夠穩(wěn)定有效地降低24h眼壓;噻嗎洛爾對24h平均眼壓和白天眼壓的降低作用與拉坦前列腺素相當,但24h眼壓波動大,夜間眼壓峰值高;布林佐胺對夜間眼壓峰值的降低作用與拉坦前列腺素相當。國際青光眼指南和中國青光眼專家共識均推薦前列腺素類藥物為POAG的一線治療藥物,并且是單獨用藥的首選。如一種藥物控制眼壓效果不佳需聯(lián)合用藥,則選用復方制劑。有研究認為布林佐胺聯(lián)合噻嗎心安治療開角型青光眼降眼壓作用強,效果穩(wěn)定,不良反應小,因此,認為布林佐胺聯(lián)合噻嗎心安是治療開角型青光眼的首選治療方案,值得臨床推廣應用[24]。還有研究認為,前列腺素類藥物與噻嗎洛爾固定聯(lián)合制劑因療效確切,逐漸被我國眼科醫(yī)師及青光眼患者所接受,其中貝美前列腺素與噻嗎洛爾的固定合劑優(yōu)于其他前列腺素衍生物與噻嗎洛爾合劑,然而兩者之間降眼壓效果對比的優(yōu)劣性還需進一步研究證實。Bacharach等研究證實固定劑量的AR-13324(Rho輔酶抑制劑和去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運抑制劑)與拉坦前列腺素合用較其單用可顯著降低開角型青光眼患者眼壓[25]。Majeed等研究證實,1%毛喉素(forskolin)滴眼液降壓效果確切,對于開角型青光眼安全有效,在青光眼合并哮喘的患者中可以安全有效替代β受體阻滯劑[26]。視神經(jīng)保護藥物Ca2+通道阻滯劑、神經(jīng)營養(yǎng)因子、谷氨酸拮抗劑、NO合酶抑制劑、抗氧化劑等在青光眼視神經(jīng)保護中有一定作用,然而這類藥物大都處于試驗階段,還未廣泛應用于臨床,除Ca2+通道阻滯劑的視神經(jīng)保護中的作用已被證實。王寧利等還通過進一步研究發(fā)現(xiàn)分子伴侶TMAO和低溫治療能夠逆轉(zhuǎn)MYOC基因突變導致的異常蛋白積聚,這可能成為未來MYOC基因突變型青光眼的研究靶點,對于非MYOC基因突變型青光眼,白細胞介素-1(interleukin,IL-1)、細胞骨架松弛劑具有良好的降眼壓效果,IL-1的降眼壓效果超過已知的所有降眼壓藥物,此項發(fā)現(xiàn)已獲得國家發(fā)明專利,并已經(jīng)轉(zhuǎn)讓[27]。Urzua等[28]發(fā)現(xiàn)LASIK術中使用真空吸引能夠使眼壓下降,并據(jù)此發(fā)明了真空小梁成形(PNT)的無創(chuàng)青光眼治療系統(tǒng),近年來PNT在開角型青光眼中的降眼壓效果已得到一致認可,并廣泛應用于臨床,為POAG患者,特別是用藥依從性差、或應用多種藥物后眼壓仍控制不理想、畏懼手術的患者,提供了一種新的治療手段。雖然很多證據(jù)證實采用保守方法治療青光眼,對于早期青光眼患者效果明顯,但對于中晚期,保守治療并不能將眼壓平穩(wěn)控制在目標眼壓范圍內(nèi)或不能控制病情進展,故目前手術療法依舊是開角型青光眼中晚期的主要療法。小梁切除術和青光眼引流閥植入術目前仍是治療青光眼最常用、最有效的手術方式。改良小梁切除手術能夠較好地控制眼壓,提高手術成功率,進一步提高手術效果,降低術后并發(fā)癥發(fā)生率。王寧利等[29]研究證明非穿透性小梁切除術(NPTS)較MT(改良小梁切除)可能有效減少青光眼術后嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率,但是與MT相比減少并發(fā)癥所花費的成本高。睫狀體冷凝術療效不穩(wěn)定,術后并發(fā)癥多,不宜用于有視力眼。趙光明等[30]認為選擇性激光小梁成形術(SLT)較單純藥物治療能夠明顯降低POAG眼壓。雖然濾過性手術經(jīng)過100多年不斷發(fā)展,療效與安全性不斷在提高,目前仍然是最常用的手術方式,但該術式仍存在對眼內(nèi)組織干擾大、手術操作要求較高、術后并發(fā)癥較多等諸多缺陷。因而,近年來新的手術方式不斷涌現(xiàn)。近年新出現(xiàn)的Ex-press引流器植入術在設計理念上又有較大的創(chuàng)新,在臨床運用上顯示了一定的優(yōu)勢,適應證仍然是原發(fā)性開角型青光眼,但國內(nèi)尚未廣泛運用,與小梁切除術相比Ex-press也有相應的缺點,如價格相對較高,不能適用于所有類型青光眼;且存在引流器腐蝕、移位脫位、以及引流器內(nèi)腔堵塞等并發(fā)癥,同時濾過泡相關的風險依舊存在[31]。與Ahmed青光眼引流閥比較[32],Ex-press植入物體積小,對眼部肌肉和周圍組織影響小,無術后復視、斜視現(xiàn)象;減少了濾過通道堵塞的發(fā)生率,但由于沒有閥門結(jié)構,濾過過暢(尤其P200型),術后早期出現(xiàn)低眼壓、淺前房等并發(fā)癥的可能性較大,而Ahmed為代表的引流閥則為文丘里泵機制,減少了術后低眼壓及淺前方的發(fā)生。因此對于不同的患者,Ex-press引流釘與Ahmed青光眼引流閥各有優(yōu)劣。雖然這兩種手術方式降眼壓效果明確,但術中及術后并發(fā)癥較多,術后低眼壓、淺前方、眼壓失控等并發(fā)癥仍是關注重點,且有患者依舊長期受到濾過泡相關并發(fā)癥的困擾。近幾年來,不斷有關于新型青光眼微創(chuàng)手術(micro-invasive glaucoma surgery,MIGS)的報道,該領域已成為青光眼治療研究和發(fā)展的新熱點之一。青光眼超微手術均為內(nèi)路微小切口,創(chuàng)傷小、降眼壓效果良好、安全性高、術后恢復快(內(nèi)路切口是指手術僅采用角膜切口,避免結(jié)膜切口)。術者能夠直觀地觀察到房角各解剖結(jié)構,準確地選擇房角操作部位以及房水引流物的植入部位,更有利于術者同時合并完成白內(nèi)障手術等操作,患者術后恢復較快,術中及術后能夠更好地維持前房形態(tài),提高了手術的安全性。一些研究表明,青光眼超微手術可以使眼壓中等程度下降,但是其降眼壓的效果最終需進一步證實。適用于開角型青光眼超微手術可以分為兩類:(1)通過作用于傳統(tǒng)小梁網(wǎng)通路,增加房水外流而達到降低眼壓目的,包括:小梁消融術、準分子激光小梁切開術(ELT)、Trabecular micro-bypass stent(iStent植入)、Fugo blade房角切開術;(2)作用于葡萄膜鞏膜途徑,增加房水外流,而達到降眼壓的目的,包括CyPass(suprachoroidal)microstent(CyPass引流器植入)、GMS、Hydrus Schlemm canal scaffold(Hydrus Schlemm管支架)[33]。國內(nèi)李朝輝等開展開角型青光眼激光輔助下外層Schlemm管消融手術(CLASS術),術后眼壓下降至8mmHg。與傳統(tǒng)小梁切除術相比,CLASS手術在激光消融的同時完成止血,有效縮短手術時間,降低術后淺前房及瘢痕化發(fā)生率,為開角型青光眼治療帶來新希望。盡管如此,目前國內(nèi)就青光眼微創(chuàng)手術的實踐十分有限,除小梁消融術及Trabecular micro-bypassstent是目前研究較為成熟的手術方式外,很多手術方式尚處于初期臨床試驗階段,如Hydrus schlemm canal scaffold。但隨著中國開角型青光眼患者檢出率不斷增高,微創(chuàng)手術以降眼壓效果好、手術創(chuàng)傷小、安全性高等優(yōu)點將成為青光眼手術發(fā)展的方向,是未來幾十年青光眼研究的熱點之一。
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Progress on diagnosis and treatment of primary open angle glaucoma
Xia Ren,Jing He,Yan-Qin Feng
Department of Ophthalmology,Yan'an University Affiliated Hospital,Yan'an 716000,Shaanxi Province,China
Correspondence to:JingHe.DepartmentofOphthalmology,Yan'an University Affiliated Hospital,Yan'an 716000,Shaanxi Province,China.hejing5828@163.com
2015-11-17 Accepted:2016-02-18
(716000)中國陜西省延安市,延安大學附屬醫(yī)院眼科作者簡介:任霞,女,在讀碩士研究生。
賀經(jīng),男,畢業(yè)于延安大學,副教授,主任醫(yī)師,主任,陜西省眼科學會常委,研究方向:白內(nèi)障.hejing5828@163.com
2015-11-17
2016-02-18
Ren X,He J,F(xiàn)eng YQ.Progress on diagnosis and treatment of primary open angle glaucoma.Guoji Yanke Zazhi(Int Eye Sci)2016;16(3):458-461
10.3980/j.issn.1672-5123.2016.3.13