經中心靜脈導管血液透析患者不同種類封管液的應用進展

韓新 曹艷佩 楊曉莉 黃碧紅 袁立

(復旦大學附屬華山醫院，上海 200040)

·綜 述·

經中心靜脈導管血液透析患者不同種類封管液的應用進展

韓新 曹艷佩 楊曉莉 黃碧紅 袁立

(復旦大學附屬華山醫院，上海 200040)

中心靜脈導管； 血液透析； 封管液

Central venous catheter; Hemodialysis; Tube sealing solution

血液透析是我國終末期腎病患者最常用的腎臟替代治療措施，據統計，截至2011年5月，我國登記接受血液透析治療的患者為26萬人，約占透析總人數的93%[1]。臨床常用的血液透析血管通路的類型包括自體動靜脈內瘺(Native arteriovenous fistulas，AVFs)、人造血管動靜脈移植(Synthetic arteriovenous grafts，AVGs)和中心靜脈導管(Central venous catheter，CVC)[2]。與其他血管通路相比，自體動靜脈內瘺是使用時間最久、并發癥最少的血管通路[3]，中心靜脈導管是使用時間最短、并發癥最多的血管通路[2]。但是，自體動靜脈內瘺或人造血管動靜脈移植從建立開始均需要數周或數月的成熟才能使用，在其成熟之前，中心靜脈導管是血液透析病人維持透析所必需的臨時血管通路[4]。另外，自身血管不適合開通自體動靜脈內瘺/人造血管動靜脈移植及開通自體動靜脈內瘺/人造血管動靜脈移植失敗的患者則需要依靠中心靜脈導管進行長期的血液透析[4]，因此，經中心靜脈導管血液透析是部分終末期腎病患者的必須選擇。筆者將對目前臨床常用的經中心靜脈導管血液透析患者封管液類型及濃度進行綜述，以期為形成以循證為基礎的經中心靜脈導管血液透析最佳封管液的臨床實踐指南提供證據支持。

1 封管液預防經中心靜脈導管血液透析患者導管相關性并發癥發生率的重要性

1.1 經中心靜脈導管血液透析患者導管相關并發癥的現狀分析 經中心靜脈導管血液透析在使用過程中存在著很多困難和并發癥，包括導管相關性感染(CRIs)、導管內血栓形成(Thrombosis)、低血流量(Poor flow)、中央靜脈狹窄(Central venous stenosis)及導管失功(Catheter malfunction)等。其中導管相關性感染包括：導管內微生物定植(Catheter colonization)、出口感染(Exit-site infection，ESl)、隧道感染(Tuunel infection。TI)、導管相關性血行感染(Catneter-related bloodstream infection，CRBl)四種類型，而導管相關血行感染包括導管相關性菌血癥、心內膜炎、骨髓炎、關節炎或膿腫等[5]。這些并發癥互為原因，相互影響。導管相關性感染(Catheter related infections，CRIs)是經中心靜脈導管血液透析最嚴重的并發癥，有較高的死亡率。一項研究[6]發現，每1 000個血液透析日就會發生2～5例導管相關性血行感染。導管相關性血行感染不僅會引起心內膜炎、骨髓炎、關節炎及硬膜外膿腫等轉移性感染，增加患者住院天數，甚至引起患者死亡[7]；還會促進導管內微生物生物膜的形成及導管內微生物的定植，促進導管內血栓形成，阻塞導管，降低導管的通暢性，縮短導管的使用時間[8]。

1.2 封管液預防導管相關性并發癥的作用 有研究[9]表明，理想的封管液不僅可以預防導管相關性感染及導管內血栓的形成，延長導管的使用時間，降低導管失功的發生率，而且不會引起微生物的耐藥。目前國內外研究不同種類封管液降低導管相關性并發癥發生率的文章包括隨機對照試驗(RCT)、類實驗性研究(CCT)、病例對照試驗及經驗總結，均從不同的角度證實了合適的封管液能有效降低導管相關性并發癥的發生，延長導管的留置時間，降低患者的住院率、死亡率及醫療花費。

2 經中心靜脈導管血液透析患者封管液的使用現狀

目前應用于中心靜脈導管血液透析患者的封管液主要有不同濃度的肝素、不同濃度的枸櫞酸鹽、尿激酶、含抗生素的混合封管液(肝素加抗生素、枸櫞酸鹽加抗生素等)以及含非抗生素類抗菌劑的混合封管液等。但對于何種封管液有最佳的抗栓效果及較好的安全性尚未達成一致看法，且不同的研究其結論甚至相互矛盾。

2.1 肝素 肝素是一種多聚糖，可以加速抗凝血酶Ⅲ(AT-3)對活化凝血因子(Ⅱ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ)的滅活作用，阻止血小板的凝聚，妨礙凝血活酶的形成，發揮抗凝作用，并被很多透析中心視為經中心靜脈導管血液透析的最佳封管液，但這僅僅是基于臨床經驗的建議，缺乏系統的循證證據支持肝素作為最佳封管液的安全性和有效性[10]。肝素封管液有一定的副作用，可以引起全身性抗凝、出血、肝素誘導性血小板減少癥、促進微生物生物膜的形成，進而引起導管相關性感染及導管內血栓形成[11]。另外，臨床上不同透析中心采用的肝素封管液濃度相差甚遠，國內常用的肝素封管液濃度為≤6 250 U/mL的各種濃度[12]，國外常用的肝素封管液的濃度為1 000 U/mL～10 000 U/mL[13]，何種濃度具有最佳的抗栓效果及良好的安全性尚未有一致意見。I-van DM等人[14]認為，高、低濃度肝素組在出血不良事件的發生情況及導管留置時間方面無統計學差異，但就溶栓治療的總成本而言，低濃度肝素組要顯著高于高濃度肝素組。Thomson PC等人[15]認為，高、低濃度肝素組在低血流量、導管失功、導管留置時間及導管相關性感染的發生率等方面無統計學差異，但就全身性抗凝等不良事件的發生而言，低濃度肝素組顯著低干高濃度肝素組。因此，需要在充足的文獻資源的前提下，對文獻證據進行分析和綜合，以期形成更高質量的證據指導臨床實踐。

2.2 枸櫞酸鹽 枸櫞酸根離子可與血中的Ca2+相結合，形成不易離解的可溶性絡合物，使血液中Ca2+濃度降低，而產生抗凝作用，枸櫞酸鹽不僅可以預防導管內血栓的形成，還可以通過阻止微生物生物膜的形成，抑制金黃色葡萄球菌及表皮葡萄球菌的生長來降低導管相關性感染的發生率，維持導管的通暢性，縮短患者的住院時間。然而沒有研究對枸櫞酸鹽的最佳封管濃度做出準確的界定。臨床上常用的封管濃度有4%、5%、30%和46.7%。Dogra GK等[16]的研究顯示：濃度小于2%的枸櫞酸鈉無抗菌活性，2.2%～15%的枸櫞酸鈉可抗革蘭氏陽性菌，濃度大于30%時具有廣譜抗菌活性(包括真菌)。Marcel CW等人[17]發觀，隨著枸櫞酸鈉溶液濃度增加，其對葡萄球菌的殺菌作用增強，但只有濃度大于30%的枸櫞酸鈉溶液可完全殺滅大腸桿菌和銅綠假單胞菌，并顯著抑制白色念珠菌。Ash S R等人[18]的研究表明，使用枸櫞酸鈉封管，83%患者的導管留置時間均在1年以上；使用23%的枸櫞酸鹽封管，導管相關性菌血癥的發生率平均下降2.1%；使用47%的枸櫞酸鹽封管，導管相關性菌血癥的發生率從每月4.6%下降到0%。但體外試驗證明，高濃度的枸櫞酸鹽(30%～46.7%)可能引起低血鈣、心跳驟停及心律不齊等副作用，被認為是不安全的[19]。因此，需要更多的研究及證據總結對枸櫞酸鹽封管的效果及不良事件進行綜合分析，形成高質量的證據推薦。

2.3 尿激酶 尿激酶能直接作用于內源性纖維蛋白溶解系統，能把纖溶酶原催化裂解成纖溶酶，后者不僅能降解纖維蛋白凝塊，亦能降解血循環中的纖維蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等，從而發揮溶栓作用，尤其對48 h內新形成的血栓起效快、效果好；另外，尿激酶還能提高血管ADP酶活性，抑制ADP誘導的血小板聚集，預防血栓形成。有Meta分析表明，尿激酶可降低導管相關性感染的發生率[20]，但由于納入研究的方法學存在缺陷，證據質量較低，因此需要進一步對尿激酶封管的安全性和有效性進行證實。

2.4 含抗生素的混合封管液 目前，臨床上常用的含抗生素的封管液主要包括頭孢類抗生素加肝素/枸櫞酸鹽、萬古霉素加肝素/枸櫞酸鹽、慶大霉素加肝素/枸櫞酸鹽、乙、二胺四乙酸四鈉(tetrasodium-EDT)加慶大霉素加肝素/枸櫞酸鹽、二甲胺四環素-EDTA(minocycline-EDTA，M-EDTA)加肝素以及阿米卡星加肝素等[16，21-22]。有研究表明，使用含抗生素的封管液的確能降低導管相關性感染的發生率[16]，但抗生素長期使用所帶來的細菌耐藥、菌群失調及抗生素毒性問題還未得到較好解決。針對經中心靜脈導管血液透析患者封管液中加入抗生素來預防導管相關性感染的問題，不同的研究亦有不同的看法。2010年歐洲腎臟最佳實踐聲明，預防性使用含抗生素的封管液可以減少導管相關性菌血癥的發生率[23]。但有研究[24]發現，預防性使用含有抗生素的封管液會導致細菌耐藥的問題。加重導管相關性感染的發生，所以建議使用無抗生素的封管液。目前，對封管液中是否應該加入抗生素預防導管相關性感染的問題還未形成一致的看法，尚需要進一步的探索。

2.5 含非抗生素類抗菌劑的混合封管液 近年來，臨床上常用的非抗生素類抗菌劑封管液主要是?；橇_定加肝素/枸櫞酸鹽。牛磺羅定是一種廣譜非抗生素類抗菌劑，可以預防經中心靜脈導管血液透析患者導管相關性感染的發生，又無細菌耐藥及菌群失調的問題[25]。

2.6 乙醇 乙醇可通過使蛋白質變性從而達到殺滅大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、白色假絲酵母菌、銅綠假單胞菌作用[26]。經常被用于醫療器械、手與皮膚的消毒及碘酊的脫碘作用等。一項國外的Meta分析[27]的結果顯示，與單純使用肝素封管相比，乙醇封管患者的導管相關性血行感染的發生率降低了81%，導管重置率降低了72%。國內楊金芳等[28]的研究顯示，乙醇不僅能有效降低導管相關性菌血癥的發生率，且其不良事件的發生率無顯著升高。

3 小結

血液透析是終末期腎病患者應用最廣泛的腎臟替代療法，中心靜脈導管是部分血液透析患者唯一的血管通路，而導管相關性并發癥的發生增加了患者的住院率、死亡率及醫療花費，選擇合適的封管液對中心靜脈導管進行有效的維護可以降低導管相關性并發癥及不良事件的發生率，因此，應根據具體情況選擇封管液，且目前國內外尚無血液透析導管最佳封管液的推薦指南，無法對臨床醫療、護理工作形成實質性的指導，導致各血液透析中心均根據臨床經驗選擇封管液，缺乏一定的科學性。因此，針對現存的諸多問題，建議使用循證護理的理論及策略方法尋找國內外關于經中心靜脈導管血液透析患者最佳封管液的研究，通過循證護理證據總結和Meta分析的方法，從經中心靜脈導管血液透析患者不同種類封管液的封管效果及不良事件發生情況進行分析，建立以循證為基礎的臨床實踐指南及統一的封管液護理規范，使血液透析室封管液的使用有規可行、有據可依，發揮最佳封管液的有效性和安全性。

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韓新(1989-)，女，本科，碩士在讀，研究方向：血液凈化

曹艷佩，E-mail：caoyanpei@hotmail.com

R472

A

10.16821/j.cnki.hsjx.2016.06.009

2015-04-27)