炎癥免疫相關信號通路在干眼發病機制中的研究進展

蔡麗萍，張　宏

作者單位：(830011)中國新疆維吾爾自治區烏魯木齊市，新疆醫科大學第一附屬醫院眼科

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·文獻綜述·

炎癥免疫相關信號通路在干眼發病機制中的研究進展

蔡麗萍，張宏

作者單位：(830011)中國新疆維吾爾自治區烏魯木齊市，新疆醫科大學第一附屬醫院眼科

Citation:Cai LP, Zhang H.Research progress on inflammatory immunity related signaling pathway for the pathogenesis of dry eye.GuojiYankeZazhi(IntEyeSci) 2016;16(6):1084-1088

摘要

關鍵詞：干眼；炎癥因子；信號傳導通路；進展

引用：蔡麗萍，張宏.炎癥免疫相關信號通路在干眼發病機制中的研究進展.國際眼科雜志2016;16(6):1084-1088

0引言

干眼是目前最為常見的眼表疾病。根據2007年國際干眼研討小組的總結報告，各個地區干眼的發病率為5.5%～33.7%，其中亞洲人群發病率高[1]。我國現有流行病學數據顯示，不同地區的干眼患病率約為21%～33.7%，在西藏等高海拔地區，患病率約為50%，老齡人和女性患病率偏高[2-4]。近年來，隨著空調、電腦、智能手機的普及，使用各種終端顯示器人數的增加和接觸時間的不斷延長，出現了辦公室眼病綜合征、視頻終端綜合征，這已成為引起各年齡層干眼的重要誘因之一，近期有學者針對視頻終端工作的職業人群、丙肝患者、以及不同年齡階段的學生人群進行了干眼流行病學調查，患病率為23.7%～49.5%[5-9]。與過去相比，干眼的患病人群呈現出年輕化、低齡化的特點。2014年在英國，用于人工淚液、眼部潤滑劑的花費超出其基本國民健康保險的2.700萬英鎊，給患者及整個社會造成了巨大的經濟負擔[10-11]。2013年《干眼臨床診療專家共識》的發表[12]，規范了我國干眼臨床診療工作，使得醫務人員的診斷水平不斷提高，以及人們自我健康意識的提高都將使干眼患者人群數進一步增加。

在2007年國際干眼專題研究會對干眼提出的最新定義中，強調了炎癥的作用[1]。慢性炎癥通過刺激眼表細胞，激活局部的免疫反應，引起淚膜穩定性下降，增加淚液滲透壓，這是各種不同類型干眼的共有機制[13-16]。并且眼表炎癥反應的程度與干眼患者癥狀的嚴重程度呈正相關[17]。近期有學說提出：干眼是眼表保護性免疫調節機制與炎癥機制失衡所引起的眼局部自身免疫性疾病[18]。近些年炎癥相關的免疫機制及相應的抗炎治療，成為干眼研究中的熱點，近期大量的研究均證實，抗炎是干眼治療的關鍵環節[19-22]，目前抗炎治療在我國已被納入了干眼治療規范[23-25]。

干眼與炎癥關系分子水平上的研究主要集中在細胞因子、趨化因子和信號轉導通路上。在發病機制方面，近年來關于淚腺、淚液以及眼表炎癥細胞和炎癥介質等免疫因素的研究相對較多。而關于干眼中信號傳導通道的研究還比較少也比較新，尤其是炎癥免疫與其相關信號傳導通路在干眼發病機制中的研究鮮有。本文主要針對炎癥因子在干眼病中激活相關信號通道及受相關通道調控的研究進行綜述。

1干眼中與炎癥因子相關的信號傳導通路

目前關于干眼患者眼表結構中所發生的信號傳導通路改變的研究較少。通過對動物模型以及眼表上皮細胞的體內、外研究，目前人們主要發現了絲裂原活化蛋白激酶通路(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)、 (nuclear transcription factor-κB，NF-κB)通路、Wnt通路、 (Toll-like receptor，TLR )信號通路。

1.1絲裂原活化蛋白激酶通路絲裂原活化蛋白激酶通路(mitogen-activated protein kinases，MAPKs)是機體應對應激、炎癥刺激的最主要的信號傳導通路，是哺乳動物細胞內重要的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，存在于大多數細胞內，在細胞增殖、分化、轉分化及凋亡等過程中具有至關重要的作用。目前，哺乳動物細胞已確定的MAPK信號傳導通路有4條,包括：細胞外調節蛋白激酶 (extracellular-regulated kinases，ERK) 、c-Jun氨基末端激酶(jun-nterminal -kinases，JNK) 、p38MAPK和ERK5/大絲裂素活化蛋白激酶1(big MAP kinase,BMK1)。在干眼等眼表疾病中，前三種信號通路對介導和調控炎癥因子起著一定的作用[26]。p38MAPK通路可被多種細胞應激和炎癥因子激活。在多數情況下，p38MAPK被認為主要在促炎途徑和促凋亡途徑中行使功能。研究表明，在干眼動物模型中，發現早期眼表上皮內即出現ERK、JNK以及p38MAPK通路的活化，并出現了炎癥介質IL-1β、TNF-α以及MMP-9的濃度增高[27]。

1.2細胞凋亡細胞凋亡是為維持內環境穩定，由基因控制的主動性、程序化細胞死亡，不引起炎癥反應。干眼時淚腺腺泡、結膜上皮、角膜上皮及角膜內皮細胞的凋亡異常增加[28- 29]，造成了眼部組織的損傷和破壞，而局部組織中的淋巴細胞的凋亡被抑制，使淋巴細胞存活時間的延長促進了炎癥激活狀態。炎癥和凋亡共同作用于干眼的發病過程。干眼患者眼表和淚液中的促凋亡因子(Fas、FasL、AP02.7等)和致炎因子(如IL-1、TNF-a)的表達增加均可激活凋亡通路，結膜上皮細胞的多種免疫激活標志物(如HLA-DR)與Fas、FasL及AP02.7的表達顯著相關。凋亡率還取決于凋亡抑制因子bcl-2和凋亡誘導因子Bax之間的平衡以及Fas和FasL的相互作用。盡管浸潤淋巴細胞表達凋亡誘導因子Fas，但其凋亡率仍下降，可能與bcl-2在淋巴細胞的表達有關，淋巴細胞的凋亡減少使bcl-2的作用時間延長，進一步抑制凋亡率，從而導致淋巴細胞持續釋放致炎因子和自身抗體。

1.3 TLR信號通路Toll樣受體TLR信號通路Toll 樣受體(toll-like receptor，TLRs)是一類廣泛存在于哺乳動物細胞內的模式識別受體，與配體結合后可開啟信號傳遞途徑。Toll樣受體是連接先天性免疫與獲得性免疫的橋梁。當外界病原微生物入侵機體組織后，Toll 樣受體可識別并結合，導致下游信號事件和轉錄因子的協調性激活，從而導致抗微生物分子、化學趨化因子、細胞因子和共刺激分子的表達。因此TLR是機體免疫系統識別、感知細菌、病毒等病原體入侵的重要分子，通過MyD88依賴途徑與MyD88非依賴途徑，調控炎性細胞因子的表達。近年關于眼部Toll 樣受體的研究顯示，人眼許多組織多能表達Toll 樣受體。Barabino等[14]發現在干眼中激活TLR信號通路，可以促進誘導自身免疫。

1.4 Wnt信號傳導通路Wnt信號傳導通路是一條廣泛存在于多細胞生物體內且具有高度進化保守性的通路，影響細胞增殖、分化、凋亡、遷移，與胚胎發育、炎癥、多種組織中腫瘤的形成和發生以及干細胞功能的改變密切相關[30]。經典的Wnt信號轉導通路認為Wnt蛋白和FRZ和/或LRP受體結合后可使細胞內原有的降解復合結構(destruction complex，由GSK-3β、Axin、APC等蛋白組成)發生解體，進而阻斷胞內β-連鎖蛋白(β-catenin)的磷酸化及降解，使總β-連鎖蛋白積累、增加并進入細胞核，與核內轉錄因子TCF/LEF家族成員結合，最終激活、調節靶基因的表達。故β-catenin/TCF的入核及細胞內表達水平的增高是Wnt通路激活的關鍵指標[31]，而細胞漿內的β-catenin堆積被認為是鱗狀上皮化生的早期表現之一。

1.5 NF-κB通路NF-κB通路(nuclear transcription factor-κB，NF-κB)存在于多種類型的細胞中，能和許多基因啟動子區域的固定核苷酸序列結合，啟動基因轉錄，在機體免疫應答、炎癥、應激反應及細胞的生長調控等方面發揮重要作用[32]。NF-κB在角膜和結膜的發育過程中起著重要作用。近年來，有大量關于NF-κB通路在眼表疾病的研究，如：眼化學傷、紫外線輻射損傷、微生物感染、過敏性眼病、干眼、翼狀胬肉和角膜移植排斥[33]，在這些眼部疾病中，NF-κB都不同程度地激活，調節病變過程中有關蛋白質的基因表達。有研究報道, 高滲淚液可以激活角膜和淋巴上皮細胞中NF-κB通路[34]，使干眼患者眼表高表達各種炎性因子,而NF-κB能調節多種參與炎癥反應的細胞因子、黏附分子和蛋白酶類的基因轉錄過程, 與炎癥的發生密切相關[35]。NF-κB通路除廣泛調控著機體炎癥和免疫反應中許多基因的表達之外，還影響細胞的無限增殖和抗凋亡，但NF-κB的活化為一網絡系統，包括上游和下游基因共同參與，涉及凋亡與抗凋亡基因的相互作用及其平衡。NF-κB對重要的細胞凋亡分子Capase-8有直接的阻斷作用，在細胞凋亡的啟動階段就阻斷死亡信號的轉導。

2信號傳導通路之間的關聯

細胞的增殖和分化等生理及病理是個復雜的過程，需要整個信號傳導通路網絡共同參與，達到動態平衡，信號傳導通路之間的“交叉對話”也一直是生命科學研究的熱點和難點。有文獻報道了Wnt與p38MAPK信號傳導通路之間的交叉對話：在間質細胞，Wnt3a可以激活p38MAPK信號傳導通路，而且這種作用不被Wnt抑制劑所阻斷，而p38抑制劑也不阻斷Wnt3a所引起的細胞增殖。經典Wnt信號通路的活化可上調包括NF-κB在內的一系列炎癥因子的表達。TLR經活化后可激活NF-KB 和MAPK級聯反應通路，誘導宿主細胞表達炎性因子。可見，細胞信號轉導并不都是線性化的，即不都單純是由某一條信號通路級聯傳遞完成的，而存在幾條信號傳導通路之間的相互作用與調節。同時，單獨一個信號通路也不足以決定特定細胞的命運。信號網絡中一個信號通路通過影響其它信號通路各成分或調節成分的表達水平或活性，從而促成某一類型細胞的增殖或分化。這些不同的結果可能是由于不同的作用因子、靶基因，幾條信號通路的相對強弱，及幾條信號通路激活的相對時空性等綜合作用所致[25]。

3干眼中炎癥因子激活相關信號傳導通路

3.1炎癥因子激活MAPK通路在干眼中炎癥因子是激活MAPK信號通路的途徑之一。體內和體外高滲鹽液誘導研究結果均顯示，IL-1β、TNF-α以及MMP-9水平和MAPK信號通路具有一定的相關性。且有研究表明, MMP-9、IL-1、IFN-γ及淚液高滲透壓、氧化刺激等因素均可以活化MAPK信號通道，介導IL-1β等細胞因子的產生，加速角膜、結膜細胞凋亡及炎癥反應，誘導干眼發病[36]。干眼中，IL-1、TNF-α以及高滲透壓等途徑皆可單獨或者聯合激活MMP-9，并表現為一種正反饋作用，產生擴大的級聯效應，最終激活MAPK信號通路并在一定條件下受后者調控。其中，IL-1 是一種重要的炎癥介質，與之受體結合后有眾多信號轉導通路介導的生物效應發生，可以激活包括JNK、ERK和p38MAPK在內的全部MAPK信號通路。Chen等[37]發現干眼小鼠眼表組織中 IL-1 表達升高,抗IL-1受體抗體減少,他們認為IL-1通過與IL-1R結合后,可活化MAPK信號通道,介導其他炎癥細胞因子釋放,促進角結膜上皮細胞鱗狀化生。IL-1其主要有兩種前體形式(IL-α和IL-β)，IL-1β與之受體結合后有眾多信號轉導通路介導的生物效應發生，如MAPK通路、蛋白激酶C(PKC)通路、PDK通路等。其中，p38MAPK通路是IL-1β發揮生物活性的下游通路， Ma等[38]的實驗顯示，在SS小鼠淚腺高表達的IL-1β能夠通過激活p38MAPK通路，減少乙酰膽堿和去甲腎上腺素等神經遞質的釋放，從而阻礙神經調控的淚液分泌，造成淚液分泌缺乏。而在用SS小鼠淚腺注射p38MAPK通路抑制劑SB203580后，小鼠的干眼癥狀得到緩解。在體外模型中，阻斷炎癥相關的p38通路能有效抑制鱗狀上皮化生。這些研究提示干擾炎癥反應可能是預防甚至逆轉鱗狀上皮化生的重要手段，這為我們從信號轉導通路入手，探索信號轉導蛋白抑制劑治療干眼提供了新的思路。

3.2炎癥因子激活細胞凋亡通路眼表的炎癥環境可以激活凋亡途徑,引起角結膜上皮的凋亡[39]，炎癥和凋亡共同作用于干眼病的發病過程。

3.2.1干眼患者眼表上皮細胞的凋亡可能激活了某些凋亡通路包括Fas(Apo-1/CD95)、FasL(FasL/CD95L)、Bax、caspases、穿孔素和顆粒酶B等通路，也可能是凋亡誘導因子(Fas、Bax)和凋亡抑制因子(Bcl-2、Bcl-x)表達的失衡。處于炎癥的淚腺上皮細胞能夠表達細胞因子(IL-1、TNF-α)、原癌基因(c-myc)、自體抗原(Ro，La，α-胞襯蛋白)和協同刺激分子(B71，B72)，這些物質可能在細胞凋亡中起著重要的作用。

3.2.2眼表和淚液中的致炎因子的表達增加均可激活凋亡通道結膜上皮細胞的多種免疫激活標志物(如HLA-DR)與Fas,Fas-L及AP02.7的表達顯著相關。Zhang等[40-41]通過小鼠干眼模型實驗，提出在干眼中IFN-γ可以通過激活凋亡通道加劇結膜杯狀細胞的凋亡。

4相關信號傳導通路在干眼中對炎癥因子的調控

4.1 TLR信號通路對炎癥因子的調控目前研究顯示干眼患者的眼表損害伴著TLR9 表達的上調，細胞受體蛋白TLR9與其特異性配體可能作為調整干眼綜合癥的組織免疫應答的目標靶點[42]。TLR4在正常角膜上皮細胞內有所表達，但在干眼病中其表達顯著增加，而TLR4 抑制能減輕干眼角膜炎癥反應程度，目前針對TLR4的抗體已在體外證明有效[43]。除TLR3以外，大部分的TLRs通過受體蛋白MyD88傳導信號，在My D88依賴途徑，TLR經活化后可激活NF-κB、MAPK級聯反應通路，誘導宿主細胞表達炎性因子，如IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、TNF-α、IFN和黏附分子等基因的表達，釋放前炎性細胞因子，調節T細胞表面共刺激分子的表達增加，從而啟動先天性免疫應答，增強獲得性免疫應答。由于TLRs在介導組織免疫應答、誘導多種炎性因子生成、啟動獲得性免疫應答中發揮重要的作用，因此可以通過調控TLRs及其信號系統的表達，從起源上減緩或阻斷免疫炎癥反應的發生發展，達到減輕甚至治愈疾病的目的[44]。

4.2 Wnt信號通路對炎癥因子的調控目前己發現的Wnt/β-catenin/TCF/LEF通路調控的下游基因近百種，其中包括IL-6、IL-8、TNF相關蛋白、VEGF、MMPs、環氧化酶2等炎癥反應的重要因子。近年研究表明，經典Wnt信號通路的活化確可上調VEGF、NF-κB、信號傳導蛋白以及一系列炎癥因子的表達[45]，因此，Wnt信號通路與機體的炎癥反應調控密切相關。Wnt信號傳導通路的激活對于干眼眼表鱗狀上皮化生的病理學改變具有十分重要的作用。

4.3 NF-κB信號通路對炎癥因子的調控現有研究發現, 參與干眼炎癥反應的相關基因多為NF-κB的靶基因, 由NF-κB調控其轉錄表達, 許多免疫炎癥因子包括黏附分子、MCP-1等均含有NF-κB結合位點[46]。在干眼模型兔角膜、結膜、淚腺組織中發現NFκBP65的表達增加，即代表著NF-κB的活化，活化的NF-κB進入細胞核內，與NOS2靶基因啟動子的κB序列(GGGACTTTCC)結合，誘導轉錄并促進靶蛋白(如TNF-α、IL-1β、NOS2、COX-2等)的合成。一旦NF-κB的活化誘導NOS2成功表達，將轉錄翻譯產生大量NO，而NO是重要的細胞間信使分子，可介導多種生物學現象，且持續時間長。在炎癥反應中，NO是通過直接介導細胞毒作用和對金屬蛋白高親和性啟動損傷機制。NF-κB的活化是誘導NOS2基因表達的關鍵環節，因此NF-κB活化可能是干眼發生的啟動機制之一，而NFκBP65、NOS2參與介導的免疫炎癥反應是導致干眼的重要發病機制。

5展望

干眼的發病機制復雜。目前，炎癥被認為是干眼發病的核心，相應抗炎是干眼治療的關鍵環節。動物模型和體外研究皆證實，信號通路參與了干眼的發生和發展，其激活水平與炎癥因子、MMPS、TGF-α水平以及淚液滲透壓升高等均具有密切的聯系。炎癥激活后，眼表產生大量的炎癥因子和促炎因子，繼而激活相關信號傳導通路，進一步啟動眼表炎癥免疫反應，促進更多的炎癥因子釋放和炎癥細胞浸潤，形成惡性循環，從阻斷信號通路介導的炎癥免疫惡性循環的角度為我們治療干眼提出了新思路。TLR通路、Wnt通路、NF-κB通路都對炎癥因子的表達起著重要的調控作用，因此通過調控這些信號通道，從源頭上減緩或阻斷免疫炎癥反應的發生發展，達到減輕甚至治愈疾病的目的。但在干眼中，炎癥因子激活多條信號傳導通路，這些信號通路之間的相互作用與調節的機制還不十分清楚,都需大量的研究來證實。相信隨著對于干眼炎癥因子與其相關信號傳導通道機制的進一步研究和動物模型研究的不斷深入，干眼復雜發病機制的研究和治療將取得更大的進展。

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Research progress on inflammatory immunity related signaling pathway for the pathogenesis of dry eye

Li-Ping Cai,Hong Zhang

Department of Ophthalmology，First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830011,Xinjiang Uygur Autonomous Region，China

Correspondence to:Hong Zhang. Department of Ophthalmology，First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830011,Xinjiang Uygur Autonomous Region，China.nature2735@163.com

Received：2016-01-27Accepted：2016-05-04

Abstract
?Dry eye (DE) is a multifactorial disease of tear film and ocular surface. Inflammation in the ocular surface plays a main role in the pathogenesis of DE. Accordingly, inflammation and therapies that inhibit immune response may become topic for DE in recent years. Unfortunately, there are few studies about signaling pathway that has changed in ocular surface of DE. It is novel and there are few researches on how inflammation active signaling pathway and how it was regulated by signaling pathway on DE. This paper presents a review about inflammation active signaling pathway and its regulation on signaling pathway of DE.

KEYWORDS:?dry eye；inflammation; signaling pathway; progress

作者簡介：蔡麗萍，新疆醫科大學在讀碩士研究生，主治醫師，研究方向：眼表疾病、晶狀體病。

通訊作者：張宏, 碩士，主任醫師，碩士研究生導師，研究方向：眼表疾病、白內障.nature2735@163.com

收稿日期：2016-01-27 修回日期： 2016-05-04

干眼是淚液和眼表的一種多因素疾病，其中炎癥是干眼發病機制中最關鍵的因素，因此干眼的炎癥機制及抗炎治療已成為近年研究的熱點。但關于干眼患者眼表所發生的信號傳導通路改變目前知之甚少，尤其是炎癥因子在干眼中激活相關信號傳導通路以及受后者所調控的研究還比較少也比較新。本文主要針對炎癥因子在干眼中激活相關信號通路及受相關通路調控的研究進展進行綜述。

DOI:10.3980/j.issn.1672-5123.2016.6.20