影響早期妊娠藥物流產結局相關因素的臨床研究進展

楊畢康，侯淑萍

影響早期妊娠藥物流產結局相關因素的臨床研究進展

楊畢康，侯淑萍△

米非司酮配伍米索前列醇因其高效性、安全性以及可接受性而廣泛應用于終止早期妊娠，但其臨床結局中仍會出現不全流產和繼續妊娠。研究發現多種因素會對藥物終止早期妊娠的結局產生影響，如單用米索前列醇，米非司酮或米索前列醇給藥劑量不足，米非司酮與米索前列醇序貫用藥間隔時間過短，米索前列醇口服給藥，妊娠時間增加或孕囊直徑過大，既往生育史產次增加，既往剖宮產史，子宮前屈位或后屈位以及人為因素不恰當的干預等都將影響藥物終止早期妊娠的效果，降低完全流產率。對影響藥物流產結局的相關影響因素具體機制的探索，有助于臨床上更加合理安全有效地用藥，進一步提高藥物流產的有效性和安全性。

米非司酮；米索前列醇；妊娠初期；流產，人工

【Abstract】Mifepristone combined with misoprostol has been widely applied in medical abortion for terminating first trimester pregnancy due to its effectiveness，safety and acceptability.However，there are some unfavourable problems，such as incomplete abortion and ongoing pregnancy.Several factors have been found to be related to the clinical outcomes ofmedical abortion，such as singlemisoprostol，the insufficient dose ofmifepristone ormisoprostol，the short interval time of twomedicines，oral administration ofmisoprostol，the increased pregnancy time，the oversized pregnancy sac diameter，themultiple parous history，the history of cesarean section，the uterine anteflexion or retroflexion and the inappropriate intervention.Those factors related to the outcomes of medical abortion，as well as the mechanism，are discussed in this review，which is helpful for the clinic to improve the effectiveness and safety ofmedical abortion.

【Keyw ords】Mifepristone；Misoprostol；Pregnancy trimester，first；Abortion，induced

（JInt Reprod Health/Fam Plan，2016，35：433-436）

米非司酮（mifepristone）作為一種孕激素受體拮抗劑，臨床廣泛應用于終止早期妊娠、中期妊娠，緊急避孕，異位妊娠以及子宮肌瘤和子宮腺肌病等治療。在終止早期妊娠方面，米非司酮配伍米索前列醇的不同給藥方案的完全流產率為85%～98%［1］。然而，仍有不全流產、繼續妊娠以及流產后較長時間出血的發生，需采用手術清宮或負壓吸宮術終止妊娠。因此，提高藥物終止早期妊娠的完全流產率，減少手術干預和其他不良反應對藥物流產女性造成的傷害，是目前臨床研究的主要方向。臨床研究發現，影響藥物終止早期妊娠結局的因素主要包括米索前列醇劑量、米非司酮與米索前列醇給藥間隔以及米索前列醇給藥途徑，妊娠時間（孕周），生育史及既往分娩史，子宮位置以及其他相關因素。現對上述相關影響因素進行綜述。

1　米非司酮和米索前列醇的應用方法

1.1米非司酮和米索前列醇的藥物劑量2012年世界衛生組織（WHO）［2］推介藥物終止早期妊娠標準給藥方案為口服200mg米非司酮配伍36～48 h后0.8 mg米索前列醇陰道給藥。國內給藥方案為150～200 mg米非司酮配伍36～48 h后0.6mg米索前列醇口服。最近有研究報道，孕齡＜35 d的早期妊娠，口服≤150mg米非司酮配伍0.2mg米索前列醇終止妊娠，完全流產率在98%左右，且流產后陰道出血較常規用藥方案顯著減少［3］。Kulier等［4］回顧性分析顯示，將米非司酮口服劑量從200mg增加到600mg，不會對藥物終止早期妊娠的完全流產率產生明顯影響（RR=1.07，95%CI：0.87～1.32）。其原因可能與口服米非司酮＞200mg時，血藥濃度與藥物劑量的增加不呈線性關系有關。

目前大量研究主要集中于米索前列醇的應用。米索前列醇是人工合成前列腺素E（PGE）類似物［5］，具有興奮子宮平滑肌，增加子宮收縮和宮內壓的作用，與米非司酮配伍使用可有效增強妊娠子宮自發收縮的頻率和幅度。研究顯示米索前列醇應用于藥物流產，與＜0.8mg比較，0.8mg所致完全流產率最高，繼續妊娠或不全流產率最低。米索前列醇的臨床效力與劑量呈線性相關，但使用高劑量的米索前列醇常伴隨著較高的并發癥（如腹痛等）發生率［6］。因此，提高流產率的同時能否降低不良反應發生率是今后臨床研究的新方向。

1.2米非司酮配伍米索前列醇或單用米索前列醇米非司酮不僅能直接作用于絨毛、蛻膜組織使其發生凋亡壞死，還能增強子宮內膜對前列腺素的反應性，所以聯合應用米索前列醇和米非司酮比單用米索前列醇終止早期妊娠更為有效。2011年Ngoc等［7］通過隨機對照研究發現，單用口服0.8mg米索前列醇與0.8mg米索前列醇配伍200mg米非司酮終止早期妊娠比較，完全流產率分別為76.2%和96.5%（RR=0.79，95%CI：0.73～0.86），不全流產率分別為16.6%和1.5%（RR=1.62，95%CI：0.68～3.90），而兩者的不良反應幾乎相同，進一步證實米索前列醇聯合米非司酮在終止早孕方面的獨特優勢。

1.3米非司酮配伍米索前列醇序貫用藥的間隔時間WHO推薦和目前國內使用的米非司酮配伍米索前列醇終止早期妊娠的用藥方案，兩藥間隔為36～48 h。然而有研究發現，當米非司酮與米索前列醇的用藥間隔為0～72 h時，早期妊娠藥物完全流產率并未改變［8］。但是，Chen等［9］的研究顯示，米非司酮與米索前列醇的用藥間隔為24～48 h與間隔為＜24 h相比，完全流產率明顯升高（94.2%vs.96.8%，P＜0.001）。同樣，Tendler等［10］對兩藥不同給藥間隔終止早期妊娠的研究發現，2 h與48 h給藥間隔比較，2 h間隔組的不全流產率高于48 h給藥間隔組（26%vs. 10%，P=0.031）。因此，可以初步推測24～72 h為相對安全有效的用藥間隔。

1.4米索前列醇的給藥途徑米索前列醇給藥途徑主要有口服、舌下含服、口腔頰黏膜含服、陰道以及肛內。舌下用藥產生的宮內壓高于口服給藥，與陰道給藥相比無差異。舌下給藥增強子宮張力的作用比陰道給藥快，但由于藥物代謝快，所以舌下用藥的有效率略低于陰道用藥［11］。與口服給藥相比，陰道給藥所致的藥效時間長，其完全流產率高于口服用藥，且不良反應少［12］。米索前列醇口服較陰道給藥失敗率高（RR=3.00，95%CI：1.44～6.24），同時伴有更頻繁的不良反應（如惡心、嘔吐）。頰黏膜含服與陰道給藥相比完全流產率相似，然而頰黏膜含服給藥惡心、嘔吐和腹痛等不良反應明顯高于陰道給藥（R R= 2.93，95%CI：1.69～5.06）［13］，藥物流產后出血量以及出血持續時間并無明顯差異。但在臨床應用時，因陰道給藥不方便，而舌下頰黏膜給藥不良反應嚴重，所以口服給藥對于大多數婦女可接受性更高。

2　妊娠時間（孕周）

大量研究認為隨著孕周的增加，藥物流產的不全流產率和失敗率也增加。Sanhueza Smith等［14］研究發現，與孕周≤8周相比，孕周＞8周的完全流產率明顯下降（94.9%vs.90.5%，P=0.01），持續妊娠率明顯升高（0.6%vs.3.4%，P＜0.01）。藥物流產前根據超聲檢查確定孕周，譚艷麗等［15］發現孕囊平均直徑＜8mm或＞21mm的完全流產率不足60%，而孕囊直徑為9～20mm的完全流產率最高（超過85.8%）。孕囊直徑＜8mm完全流產率低的原因可能是妊娠初期孕酮受體與米非司酮結合能力低；妊娠時間短，子宮平滑肌對米索前列醇收縮敏感性低；孕囊過小排出易被忽視，誤診為不全流產。隨著妊娠時間的延長，絨毛、蛻膜等組織增多，孕激素受體增加，米非司酮拮抗能力會出現下降，常規給藥方式的藥物濃度不足以對孕激素進行有效的拮抗，從而導致藥物流產失敗率升高［16］。

3　生育史以及既往分娩方式

3.1生育史許多研究認為產次可能會對藥物終止早期妊娠造成影響。年輕未生育女性的子宮內膜能更有效地接受前列腺素產生更強的宮縮。Lefebvre等［17］對妊娠≤49 d的婦女使用米非司酮配伍米索前列醇終止早孕的完全流產率為97.1%，未產婦與經產婦比較，失敗率分別為1.4%和4.3%（P＜0.000 2）。當妊娠次數在4次以上時，其失敗率是未產婦的6倍左右。有學者認為產次增加會導致蛻膜中侵入的滋養細胞增多，取代螺旋動脈中血管內皮細胞，發生血管重塑，降低對前列腺素的反應性，最終對藥物流產結果產生影響［18］。

3.2既往分娩方式2005—2015年中國的剖宮產率增加了46.2%，瘢痕子宮的流產安全問題越來越受到廣大學者的關注。研究發現剖宮產史對藥物流產結局的影響，可能與米非司酮的作用無關，而主要與米索前列醇作用有關［19］，剖宮產會造成子宮肌層損傷，破壞其完整性，從而降低早孕時子宮肌層正常生理性伸展。此外，子宮峽部的瘢痕也可能會限制或阻止妊娠組織從宮頸處的排出。Au等［20］對有剖宮產史的妊娠婦女子宮峽部瘢痕處肌層的缺損與藥物流產成功率的關系進行研究，根據超聲檢查子宮瘢痕處殘留子宮內膜厚度與鄰近正常子宮內膜厚度之比分為＜30%、30%～70%以及＞70%3組，3組的藥物流產失敗率分別為57.1%、25.0%和18.2%，提示剖宮產瘢痕缺陷與流產失敗率有關（OR=3.32，95%CI：1.63～6.75），而且缺損率和失敗率呈線性相關（P=0.015）。同樣Chien等［21］應用米非司酮配伍口服米索前列醇終止早期妊娠時發現，有剖宮產史的早孕婦女藥物流產失敗率約是未產婦的9倍；而對于經產婦，有剖宮產史的婦女藥物流產失敗率約是經陰道分娩的3倍。

2015年Dehlendorf等［22］研究發現，應用米非司酮配伍0.8mg米索前列醇頰黏膜給藥終止早期妊娠（孕齡≤63 d），流產失敗率為4.5%。有剖宮產史與未產婦的失敗率分別為6.5%和3.7%（校正OR= 1.79，95%CI：0.83～3.87），經產婦與未產婦的失敗率分別為4.7%和3.7%（校正OR=1.07，95%CI：0.54～2.14）。將剖宮產史者、經產婦與未產婦比較，三者間失敗率無明顯關系。鑒于Chien等［21］和Dehlendorf等［22］的研究中米索前列醇的服藥劑量和給藥途徑不同，Chien等［21］的研究中（口服米索前列醇）藥物流產失敗率較高（9%），3組的失敗率之間有明顯差異；而Dehlendorf等［22］研究中（頰黏膜給予米索前列醇）藥物流產失敗率較低（4.5%），3組間失敗率也無明顯差異。因此，今后仍需進一步行大樣本隨機對照研究驗證既往分娩史是否與藥物流產失敗率有關。

4　子宮位置

根據子宮體軸與人體縱軸的關系將子宮分為前傾位、前屈位、水平位、后傾位、后屈位。子宮位置可能是導致流產失敗以及藥物流產后持續出血一個不可忽視的因素。王菊英［23］分析子宮位置與藥物流產成功率關系，藥物流產2周后胎物殘留在不同子宮位置的比例分別是子宮前傾位1.24%，子宮后傾位3.25%，子宮前屈位27.72%，子宮后屈位65.67%，結果顯示子宮前傾、后傾位不全流產發生率差異無統計學意義（χ2=3.39，P＞0.05），而子宮前屈、后屈位與子宮前傾、后傾位不全流產率差異有統計學意義，子宮后屈位不全流產率最高（χ2=45.39，P＜0.01），子宮前屈位次之（χ2=139.68，P＜0.01）。研究者認為上述現象可能是子宮前屈或后屈位時，由于宮腔最低點低于宮頸口，小部分絨毛、蛻膜組織滯留在宮腔內，形成不全流產，導致流產失敗率升高和陰道出血時間延長。

5　預測藥物流產結局的相關內容

Tzeng等［24］發現藥物流產2周后子宮內膜厚度≥10mm時，失敗率會明顯高于子宮內膜厚度＜10mm（OR=3.69，P=0.001）。在早孕藥物流產后，血人絨毛膜促性腺激素（hCG）值會在短期內迅速下降。與流產前血hCG的基礎值比較，流產后5 d hCG值下降86.2%（95%CI：81.3～91.1），但目前沒有研究證實hCG下降速度與完全流產的關系［25］。近年研究顯示，藥物流產后婦女可在家中通過對自我癥狀評估結合尿妊娠檢測判斷流產結局［26］。自我癥狀評估主要包括陰道出血減少情況，早孕反應是否存在以及對妊娠的自我感覺。醫務人員可對藥物流產婦女進行電話隨訪，幫助其判斷流產結局。同時通過在家對自我癥狀進行評估可以減少藥物流產隨訪中因反復來醫院復診行超聲檢查所產生的費用，以及復診就醫的不便，降低醫療成本，提高米非司酮終止早孕的可接受性和成功率。

6　其他因素

國內外藥物終止早孕的有效率存在差異，原因可能是：①給藥方案的不同。與WHO以及國外終止早孕的給藥方案有所不同，國內多采取米非司酮配伍口服米索前列醇0.6mg，而WHO則是米非司酮配伍陰道給藥0.8mg米索前列醇。Ngo等［27］將使用藥物終止早孕的婦女分為WHO給藥方案組和國內給藥方案組2組，WHO給藥方案組的完全流產率明顯高于國內給藥方案組（91.0%vs.77.7%，P＜0.001），國內給藥方案組的陰道出血量也明顯增多（12.5mL vs.18.5mL，P＜0.001）。研究者認為導致這種差異的主要原因是米索前列醇給藥途徑和劑量的不同。②錯誤或不恰當的手術干預。因為孕囊在服藥后未能即時排出，以及隨訪過程中由于諸多不便或流產后長時間陰道出血，導致流產婦女要求或者醫師不恰當的處理而過早行手術干預，人為因素導致流產失敗率升高。因此，如何使流產后隨訪過程簡化、減少手術干預、降低失敗率仍是今后的研究方向。

針對以上相關因素，在目前藥物終止早期妊娠有效性和安全性得到保障的基礎上，越來越多的研究開始探討如何對藥物流產過程進行簡化。Chong等［28］將妊娠63 d以下需要應用米非司酮配伍米索前列醇藥物終止妊娠的婦女分為2組，一組在醫院醫務人員的監督下服藥，另一組選擇在家中服藥。結果顯示，在家服藥組與在醫療中心服藥組，藥物流產成功率分別為96.3%和97.9%（P=0.75）。因此，在能保證安全、住宅距醫療機構較近的情況下，選擇在家中服藥可提高藥物流產的可接受性和便利性，降低流產女性在門診觀察期間的焦躁不安情緒所致的過早要求手術終止妊娠，降低藥物流產失敗率。

7　結語

綜上所述，米非司酮與米索前列醇的用藥方案、妊娠時間（孕周）、生育史、既往分娩史和子宮位置以及人為不恰當的干預等因素均可能影響藥物流產結局。因而在選擇藥物流產前，應綜合考慮流產女性的各方面因素，根據具體情況選擇藥物流產。目前已知藥物終止早期妊娠具體機制主要是作為孕激素受體拮抗劑的米非司酮使早孕蛻膜發生變性、壞死，導致絨毛滋養細胞凋亡而終止妊娠。但對于妊娠時間、生育史和既往分娩史對流產結局影響的機制研究尚不明確。因此，今后應將藥物基礎研究與臨床研究相配合，開展多中心、大樣本隨機對照研究進一步明確上述相關影響因素與藥物終止早期妊娠的臨床關聯性。

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The Factors Related to the Outcomes of M edical Abortion in First Trimester

YANG Bi-kang，HOU Shuping.
Department of Obstetrics and Gynecology，Shanghai Jiao Tong University Affiliated Sixth People′s Hospital，Shanghai200233，China
Corresponding author:HOU Shu-ping，E-mail:shhsp2013@163.com

2016-03-28）

［本文編輯秦娟］

200233上海交通大學附屬第六人民醫院

侯淑萍，E-mail:shhsp2013@163.com

△審校者