轉錄因子特化蛋白Sp1在腫瘤中的研究進展*

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·綜述·

轉錄因子特化蛋白Sp1在腫瘤中的研究進展*

杜葉平 綜述，武春梅，苗晉華△審校

(中國人民解放軍第二六四醫院檢驗科，山西太原 030001)

關鍵詞:轉錄因子特化蛋白-1；腫瘤；綜述

轉錄因子特化蛋白-1(transcription Specificity Protein 1，Sp-1)于1983年被發現，由785個氨基酸組成，相對分子質量為81×103[1]。研究證實，Sp1可與DNA的GC-box區域結合，增強基因的轉錄[2]。還可能與細胞內DNA損傷及染色體重構有關。在癌細胞中，可通過與ATF7IP形成復合體，誘導TERT 和 TERC基因表達而維持端粒酶的活性。目前發現，Sp1的異常表達與肝癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌等腫瘤的發生發展有很大的關系[3-9]。

1Sp1的轉錄活性

轉錄因子Sp1歸屬于Sp/KLF家族[10]，通過3個Cys2His2樣鋅指結構的DNA結合模序特異的識別結合副含GC啟動子序列，可在多種組織中表達，同時調節細胞生長進程。Sp1可調節數千個編碼基因的表達，包括細胞周期調節蛋白A2、p21cip1/waf1、E-cadherin和Sp1自身等。這些基因都參與細胞周期進程、細胞侵襲等生物學進展。Sp1同樣調節非編碼基因的表達。

2轉錄因子Sp1生理功能

Sp1是一個重要的轉錄因子，可與NF-κB形成一個復合體，通過與組蛋白脫乙酰基酶1與組蛋白脫乙酰基酶3的募集反應，進而下調miR-29b的表達，來促成白血病細胞的增殖[11]。同樣，Sp1可與HDAC4形成復合體，下調miR-200a的表達，促進肝細胞癌的增殖和侵襲。此外，Sp1還可激活miR-34c、miR-132、miR-365等的表達。Sp1還可調節一些腫瘤相關基因： FGFR1、FGF-1、IGF1R、IGFBP-2、VEGF、TK1等的表達[12-18]。

3Sp1與腫瘤

目前，細胞增殖、細胞周期進展、細胞黏附等多種分子變化均與腫瘤進展密切相關，這一系列的分子變化又受多種腫瘤相關基因的轉錄調節。轉錄因子Sp1與腫瘤發生發展的關系研究主要有白血病、大腸癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌、前列腺癌、肺癌等。

3.1Sp1在胃癌中的作用有研究發現[2]，Sp1在胃癌組織中表達活性明顯升高，Sp1可通過激活 MTA2啟動子區域-1 043 bp～-843 bp進促進胃癌細胞的遷移和侵襲。 Xu等[19]通過構建pGL3-Sp1-3′UTR和pGL3-Bcl-w-3′UTR證實Sp1和Bcl-w是miR-335的靶向調節因子，在轉染miR-335的胃癌SGC-7901細胞中，二者的熒光素酶活性被明顯抑制。同時發現，在轉染miR-335的胃癌細胞中，Sp1表達水平下降。此外，通過轉染siRNA敲除Sp1基因表達，胃癌細胞的侵襲和遷移能力受到抑制。

3.2Sp1在胰腺癌中的作用Tan等[20]通過構建Sp1載體和siRNA干擾質粒，來增加或抑制胰腺癌ASPC-1細胞Sp1的表達。在轉染Sp1載體的細胞中，Sp1表達升高同時上調了miR-19a的表達水平，在轉染siRNA干擾質粒的細胞中，Sp1表達下降抑制了miR-19a的表達水平。通過CHIP分析miR-19a有22個啟動子結合區域可以與Sp1結合，EMSA分析證實有4個啟動子區域可以結合。結果表明，Sp1是miR-19a的上游轉錄因子之一，可直接調節miR-19a的轉錄活性。

Banerjee等[21]研究證實，與人類正常胰腺導管細胞相比，在胰腺癌細胞株中Sp1 的mRNA與蛋白表達明顯升高，Sp1異常表達和活化在用胰腺癌進程中扮演著重要角色，大量證據表明，胰腺癌的惡性行為和臨床結果與過表達的Sp1密切相關。Li等[22]研究顯示，在胰腺癌中，Sp1可直接調節NME5啟動子誘導其表達，改變胰腺細胞的生物學活性。

3.3Sp1在肺癌中的作用有研究表明[23]，在Kras誘導的轉基因肺癌小鼠中，Sp1表達高度上調。同時，在低侵襲力的肺腺癌細胞和Ⅰ期肺癌患者中，Sp1表達高度上調，相反，在高侵襲力的肺癌細胞和Ⅳ期肺癌患者中，Sp1表達是下調的。此外，Sp1在體外可反向調節細胞的遷移、侵襲和轉移等。在高侵襲性肺腺癌細胞中，過表達的Sp1可上調E-cadherin致癌。自肺癌早期到晚期，Sp1表達水平漸下降，在腫瘤形成過程中對肺癌細胞的增殖、侵襲能力影響重大。Zheng等[24]證實Sp1在非小細胞肺癌中可調節前列腺素E2和尼古丁誘導生長因子。

3.4Sp1在乳腺癌中的作用已有研究表明[6]FUT4是HSF1和Sp1的靶向調節因子，HSF1和Sp1可通過ERK1/2MAPK和PI3K/Akt信號通路來調節FUT4的表達，在細胞增殖和細胞周期中扮演重要角色。Tian等[25]將Sp1表達質粒和SiRNA干擾Sp1分別轉染到MDA-MB231和MCF-10A細胞中，發現過表達的Sp1顯著上調了FOXF2的mRNA表達水平和蛋白表達水平；相反，Sp1基因敲除后，FOXF2表達顯著下調。表明，Sp1可通過結合非甲基化FOXF2近端啟動子區域進而上調FOXF2的表達。Sp1通過激活FOXF2基因轉錄，在乳腺癌細胞增殖進展中扮演著關鍵角色，

4展望

Sp1作為一個普遍存在的轉錄因子激活蛋白，牽涉到了多方面的生物學進程，包括細胞增殖和發展，但Sp1在人類腫瘤中的研究依舊是一個研究重點。Sp1在腫瘤增殖過程中既是一個促進因子又是抑制因子，Sp1作為一個復雜的生物角色與其輔因子密切相關。Sp1在眾多腫瘤的發生發展過程中扮演著重要的角色，調節多種與癌因子或致癌因子，可能參與多種基因調控通路。進一步以Sp1為中心，探討其與上下游基因的作用機制，盡可能地為腫瘤的早期診斷、治療以及預后評估方面提供新的線索。

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(收稿日期：2015-09-28)

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.04.035

文獻標識碼：A

文章編號：1673-4130(2016)04-0514-03

基金項目：山西省自然科學基金資助項目(2013011043-4)。

作者簡介：杜葉平，女，主管技師，主要從事腫瘤分子生物學研究工作研究。△通訊作者，E-mail:miaojh337@163.com。