結(jié)直腸鋸齒狀病變的臨床研究進(jìn)展

李雅琳　占　強(qiáng)

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結(jié)直腸鋸齒狀病變的臨床研究進(jìn)展

李雅琳占強(qiáng)

214023南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市人民醫(yī)院消化內(nèi)科

摘要：結(jié)直腸鋸齒狀病變是一類具有典型“鋸齒狀”形態(tài)特征的病變，因其具有惡變潛能，近年來學(xué)者們對它的關(guān)注度越來越高。雖然目前國內(nèi)外對該病變的基礎(chǔ)研究較多，但臨床研究不多，此文就結(jié)直腸鋸齒狀病變的流行病學(xué)特征、癌變機(jī)制、內(nèi)鏡特征及處理策略等方面進(jìn)行歸納總結(jié)，旨在提高對此類病變的認(rèn)知及臨床處理能力。

關(guān)鍵詞：結(jié)直腸鋸齒狀病變；增生性息肉；無蒂鋸齒狀腺瘤/息肉；傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤

結(jié)直腸鋸齒狀病變是一組以隱窩上皮呈鋸齒狀結(jié)構(gòu)為特征的結(jié)直腸息肉/腺瘤。鋸齒狀病變包括增生性息肉(HP)、無蒂鋸齒狀腺瘤/息肉(SSA/P)和傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤(TSA)。

HP是較常見的鋸齒狀病變，主要位于左半結(jié)腸，多數(shù)直徑<5 mm，形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為隱窩拉長并伴有隱窩表面程度不等的鋸齒狀結(jié)構(gòu)。根據(jù)形態(tài)學(xué)分類，HP又可分為微泡型、杯狀細(xì)胞豐富型以及黏液缺乏型。大部分SSA/P位于近端結(jié)腸，多數(shù)直徑>5 mm，其整個隱窩扭曲變形、擴(kuò)張，并出現(xiàn)異常形狀，如L形和倒T形等；鋸齒狀結(jié)構(gòu)明顯，常見于隱窩基底部，而不同于HP僅出現(xiàn)于隱窩表面；增殖區(qū)不在基底部，而位于隱窩側(cè)壁呈不對稱分布；隱窩基底部出現(xiàn)杯狀細(xì)胞和胃小凹上皮分化。TSA相較于SSA/P罕見，其特征是整個病變結(jié)構(gòu)復(fù)雜，常為絨毛狀結(jié)構(gòu)，絨毛上被覆特征性高柱狀細(xì)胞，核呈窄束狀，胞質(zhì)嗜酸性。近年來的研究提示，TSA的明確特征是隱窩不與黏膜肌相鄰，形成異位隱窩結(jié)構(gòu)[1]。

1結(jié)直腸鋸齒狀病變的流行病學(xué)特征

HP占結(jié)直腸鋸齒狀病變的70%～95%。SSA/P占鋸齒狀病變的5%～25%，在人群中的發(fā)病率為2%～7%，其中有SSA/P或結(jié)直腸癌家族史的患者發(fā)病率高達(dá)14%[2-5]。TSA則較罕見，發(fā)病率僅為0.6%。此外，近端鋸齒狀息肉的患病率約為5%[6]，而遠(yuǎn)端鋸齒狀病變的發(fā)病率目前尚無報(bào)道。

結(jié)直腸鋸齒狀病變中HP、SSA/P及TSA發(fā)病的平均年齡分別為59歲、62歲和63歲[2]。鋸齒狀病變的高危因素包括吸煙、飲酒和肥胖。而服用非類固醇類抗炎藥，攝取膳食纖維、葉酸和鈣可降低鋸齒狀病變的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[7]。Wallace等[8]發(fā)現(xiàn)，引發(fā)左半結(jié)腸和右半結(jié)腸鋸齒狀病變的危險(xiǎn)因素有所不同。肥胖、吸煙、高脂飲食、總熱量攝取過高以及紅肉類攝取過多是左半結(jié)腸鋸齒狀病變的高危因素。有息肉家族史以及服用葉酸會增加右半結(jié)腸鋸齒狀病變的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，而阿司匹林可降低該風(fēng)險(xiǎn)。具有惡變潛能的鋸齒狀病變SSA/P的明確危險(xiǎn)因素分別是吸煙、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)>30 kg/m2及年齡[9-10]。2型糖尿病、高等水平教育可能增加SSA/P發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)，而服用非類固醇類抗炎藥可能會降低該風(fēng)險(xiǎn)[9]。

2結(jié)直腸鋸齒狀病變與結(jié)直腸癌

研究發(fā)現(xiàn)SSA/P、TSA具有一定的惡變潛能[11]，其進(jìn)展為腫瘤的途徑因不同于常規(guī)“腺瘤-癌”途徑而被稱為“鋸齒狀途徑”[12-13]，且有研究表明，超過15%的結(jié)直腸癌由此途徑發(fā)生[14]。該通路涉及一系列基因?qū)W和表觀遺傳學(xué)改變，主要的分子機(jī)制包括基因啟動子區(qū)的DNA甲基化(主要為CpG島甲基化)、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性、BRAF及K-ras基因突變[15]。

SSA/P癌變機(jī)制主要包括高CpG島甲基化和BRAF基因突變[16]。首先BRAF基因突變抑制結(jié)腸上皮細(xì)胞的正常凋亡，促進(jìn)細(xì)胞增殖，隨后該鋸齒狀途徑涉及到基因啟動子區(qū)CpG島甲基化，可導(dǎo)致相應(yīng)基因失活，使病變發(fā)生發(fā)展。其中具有特征性的是錯配修復(fù)基因hMLH1，一旦發(fā)生失活，可加速SSA細(xì)胞異型增生進(jìn)展，并促使發(fā)生微衛(wèi)星不穩(wěn)定性腫瘤。此外，微泡型HP也可發(fā)生BRAF基因突變并傾向于發(fā)生甲基化，推測微泡型HP可能為SSA/P的前驅(qū)病變或直接參與鋸齒狀癌變途徑[17]。

有研究表明，間歇期結(jié)直腸癌(兩次結(jié)腸鏡檢查間隔發(fā)生的腫瘤)的發(fā)生與SSA/P有關(guān)[18]。間歇期結(jié)直腸癌的分子特征主要是CpG島甲基化、微衛(wèi)星不穩(wěn)定性以及BRAF基因突變[19-20]，間歇期腫瘤主要發(fā)生于近端結(jié)腸，這些恰巧也是SSA/P癌變的特征。在結(jié)腸鏡檢查時(shí)SSA/P因其具有平坦外觀而容易被遺漏，可能會進(jìn)一步發(fā)展導(dǎo)致間歇期腫瘤[18]。

TSA由于較罕見，目前有關(guān)其癌變途徑的報(bào)道較少。TSA癌變以K-ras基因突變?yōu)橹鳎部梢允怯捎贐RAF基因突變[21-22]，其可能是通過MGMT基因(另1種錯配修復(fù)基因)失活進(jìn)展為低CpG島甲基化的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性腫瘤[17,23]。

3結(jié)直腸鋸齒狀病變的結(jié)腸鏡檢查

在結(jié)腸鏡下，鋸齒狀病變具有獨(dú)特的特征性外觀。HP的體積很小，通常直徑<5 mm，并且位于遠(yuǎn)端結(jié)直腸，其常表現(xiàn)為蒼白、平坦或無蒂，呈半透明狀以至于不容易被發(fā)現(xiàn)[24]。而SSA/P通常比HP的體積更大，且更傾向位于右半結(jié)腸，常表現(xiàn)為平坦或無蒂，其鮮明特征是有黏液帽[25]，可幫助確定病變邊界，而清洗之后，則較難區(qū)分息肉和周圍的正常黏膜，因此若遇到較差的腸道準(zhǔn)備，很容易被遺漏。若想提高SSA/P的檢出率，必須有高質(zhì)量的腸道準(zhǔn)備，仔細(xì)檢查黏膜并反復(fù)沖洗、腸管的充分?jǐn)U張以及緩慢的退鏡[15]。TSA內(nèi)鏡下多表現(xiàn)為有蒂，體積較大，往往比HP及SSA/P更大。

雖然普通腸鏡無法準(zhǔn)確識別或鑒別鋸齒狀病變，但Rex[26]發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸鏡檢查時(shí)使用實(shí)時(shí)圖像增強(qiáng)技術(shù)可區(qū)分鋸齒狀病變和傳統(tǒng)腺瘤。比如內(nèi)鏡窄帶成像技術(shù)(NBI)可通過光學(xué)染色原理增強(qiáng)黏膜毛細(xì)血管網(wǎng)，根據(jù)病灶色澤、微血管結(jié)構(gòu)和表面結(jié)構(gòu)將病灶分為3型，能較好地鑒別HP、腺瘤和腺癌[27]。在NBI觀察下，傳統(tǒng)腺瘤病灶相對背景偏棕色，黏膜表面可見棕色血管圍繞卵圓形、管狀或分支狀白色結(jié)構(gòu)；而鋸齒狀病變的特點(diǎn)是與周圍正常黏膜可具有相同的顏色，或表現(xiàn)得更亮，其黏膜表面極少有血管穿過，在黏膜表面上可有均勻一致的深點(diǎn)或白點(diǎn)[28]。

根據(jù)結(jié)直腸鋸齒狀病變的黏膜表面特征，實(shí)時(shí)成像技術(shù)較難區(qū)分HP及SSA/P，這很可能是因?yàn)镾SA/P的主要組織學(xué)特征位于隱窩基底部而非表面[29]。近年來鋸齒狀病變的形態(tài)學(xué)研究取得了一定的進(jìn)展，Kimura等[30]應(yīng)用放大腸鏡結(jié)合黏膜染色技術(shù)發(fā)現(xiàn)一種新的腺管開口Ⅱ-O型，這種腺管開口比普通的Ⅱ型更寬更圓，并通常被普通的Ⅱ型所圍繞，因此將其命名為Ⅱ-O型，其對SSA/P的診斷特異度為97.3%，提示有可能通過內(nèi)鏡對SSA/P進(jìn)行診斷，但其敏感度<70.0%，需進(jìn)一步完善研究。Ishigooka等[31]發(fā)現(xiàn)TSA的腺管形態(tài)多表現(xiàn)為絨毛狀并伴有鋸齒狀結(jié)構(gòu)，提出了Ⅳ-S型(Ⅳ-Serrated)腺管結(jié)構(gòu)；Ⅳ-S型對TSA的特異度、敏感度分別為89.9%、96.7%，使鏡下診斷TSA成為可能。

鋸齒狀病變的檢出還取決于內(nèi)鏡醫(yī)師對此類病變的認(rèn)知，他們需要熟悉病變的特征性外觀以及具有良好的操作水平，才能區(qū)分鋸齒狀病變與周圍正常黏膜。內(nèi)鏡醫(yī)師需要在臨床實(shí)踐中積累經(jīng)驗(yàn)以提高鋸齒狀病變的檢出率。

4結(jié)直腸鋸齒狀病變的內(nèi)鏡切除

除了位于遠(yuǎn)端結(jié)腸及直腸且直徑<5 mm的小鋸齒狀病變，內(nèi)鏡醫(yī)師應(yīng)盡可能切除息肉，幾乎所有的鋸齒狀病變都可在內(nèi)鏡下切除，其切除原則與傳統(tǒng)腺瘤相似[29]。

如何選擇鋸齒狀息肉的有效切除方法取決于病變的特征。對于直徑<1 cm的疑似HP或SSA/P病變，可以使用息肉圈套切除術(shù)。而對于較大的病變(主要為SSA/P)，可以選擇黏膜下注射后圈套切除術(shù)[23]。黏膜下注入生理鹽水的優(yōu)勢在于可使病變局部形成隆起，有利于圈套器完整切除，在生理鹽水中加入去甲腎上腺素可以減少術(shù)中出血，加入靛胭脂可以幫助評估切除深度。但對于直徑為1.5～2 cm的病變需要分片切除，并且可能有部分病變殘留。對于圈套術(shù)后的殘留組織，可以使用氬離子灼除術(shù)[32]。當(dāng)進(jìn)行分片切除較大的鋸齒狀病變時(shí)，3～6個月后的結(jié)腸鏡檢查隨訪是必須的，因?yàn)榉制谐赡軙斐煞峭暾谐M(jìn)而導(dǎo)致復(fù)發(fā)[33]。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的不斷進(jìn)步，也可用內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)對較大的SSA/P進(jìn)行切除，從而更加完整地切除息肉，準(zhǔn)確地進(jìn)行組織病理學(xué)評估，其根除率較高，較少復(fù)發(fā)[34]。SSA/P通常位于近端結(jié)腸，行ESD治療時(shí)比遠(yuǎn)端結(jié)腸和直腸的風(fēng)險(xiǎn)更高、難度更大、花費(fèi)時(shí)間更長，普通內(nèi)鏡醫(yī)師很難實(shí)現(xiàn)，目前國內(nèi)外對SSA/P行ESD治療的研究報(bào)道還較少[32]。對于內(nèi)鏡下無法切除的息肉可行外科手術(shù)治療，尤其是右半結(jié)腸多發(fā)大息肉[29]。

5結(jié)直腸鋸齒狀病變切除后監(jiān)測

對于結(jié)直腸鋸齒狀病變切除后監(jiān)測，美國Multi-Society Task Force(MSTF)推薦[35]：<10 mm且位于直腸、乙狀結(jié)腸的HP，隨訪周期為10年；<10 mm且無異型增生的SSA/P，隨訪周期為5年；有異型增生或>10 mm的SSA/P，隨訪周期為3年；所有TSA的隨訪周期為3年。鋸齒狀息肉病的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：(1)近端結(jié)腸至乙狀結(jié)腸內(nèi)至少可見5枚鋸齒狀息肉，10 mm以上的息肉≥2個；(2)患者的一級親屬有鋸齒狀息肉病史，乙狀結(jié)腸內(nèi)可見任意數(shù)量的鋸齒狀息肉；(3)鋸齒狀息肉>20枚，任意大小，分布在結(jié)直腸各個部位；這些患者應(yīng)每年接受結(jié)腸鏡檢查。

Rex等[29]提出的監(jiān)測建議與前述類似，但有個別差異，其中對于HP的監(jiān)測周期提供了更詳細(xì)的建議：位于近端至乙狀結(jié)腸之間超過3個HP或HP直徑>5 mm，隨訪周期為5年；而直徑<5 mm或位于直腸、乙狀結(jié)腸的HP，隨訪周期為10年。有細(xì)胞異型增生的SSA/P，建議每1～3年定期接受結(jié)腸鏡檢查。但所有監(jiān)測建議主要依據(jù)專家意見制定，缺乏強(qiáng)有力的證據(jù)支持，仍有待進(jìn)一步研究。

6總結(jié)

結(jié)直腸鋸齒狀病變是由具有相同的鋸齒狀外觀、不同的內(nèi)鏡及組織學(xué)表現(xiàn)的3種息肉組成。鋸齒狀病變可通過鋸齒狀途徑進(jìn)展為結(jié)直腸癌，因此需要篩查此類病變以預(yù)防結(jié)直腸癌的發(fā)生。目前鋸齒狀病變的檢出率較低，內(nèi)鏡醫(yī)師必須充分認(rèn)識此類病變，從而提高其檢出率并予以切除。至于切除后的監(jiān)測，雖然已制定有監(jiān)測指南，但其仍缺乏充分的證據(jù)。總之，今后需要進(jìn)一步研究來提高對此類病變的臨床診治能力。

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(本文編輯：周駿)

通信作者：占強(qiáng)，Email: zhanq33@163.com

DOI:10.3969/j.issn.1673-534X.2016.03.003

(收稿日期：2016-01-20)