含皂苷類中藥抗腫瘤作用的研究進展

石佳佳 曹麗麗 韓倩倩 朱艷琴△

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含皂苷類中藥抗腫瘤作用的研究進展

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腫瘤是繼心腦血管疾病之后的人類第二大殺手，抗腫瘤藥物的研究是目前藥物研究的熱點。我國傳統中醫藥在治療惡性腫瘤方面彰顯了療效好、毒副作用小的優勢。近年來文獻研究表明，含皂苷類中藥在抗腫瘤方面療效顯著?，F就含皂苷類中藥的抗腫瘤作用及其機制的最新研究進展作一綜述，以期為該類藥物的研究和開發提供進一步的參考。

皂苷；抗腫瘤作用；綜述

惡性腫瘤是嚴重威脅人類健康甚至危及人類生命的一類疾病，抗腫瘤藥物的研究是目前藥物研究的熱點。作為天然成分的中藥，具有治療效果好、不良作用小等優點。皂苷(Saponin)又稱皂甙，是存在于植物界的一類結構較為復雜的苷類化合物,是苷元為三萜或螺旋甾烷類化合物的一類糖苷。在植物界分布很廣，許多中藥如人參、三七、威靈仙、知母、遠志、桔梗、柴胡等都含有皂苷[1]。近年來的研究發現，皂苷類化合物具有多種生物活性如抗腫瘤、抗炎、免疫調節、抗病毒、抗真菌、殺精子、保肝等。其抗腫瘤作用近年來受到研究者的高度關注，發現其具有多種抗腫瘤途徑，且毒副作用相對較少。根據皂苷元的化學結構不同，可以將皂苷分為三萜皂苷和甾體皂苷。該文就含這兩類皂苷中藥的抗腫瘤作用及其可能機制作一綜述。

1 含三萜類皂苷的中藥

三萜皂苷以與糖結合成苷的形式存在，在自然界分布廣泛，主要分布于菊科、石竹科、五加科、豆科、遠志科、桔梗科及玄參科。含有三萜皂苷類成分的中藥主要有人參、柴胡、桔梗、白頭翁、鵝掌草、甘草、黃芪、靈芝等。近年來對人參、柴胡、桔梗、白頭翁，鵝掌草等的抗腫瘤作用多有研究。

1.1 人參皂苷 人參皂苷主要存在于人參屬藥材中。眾多研究表明，它具有較高的抗腫瘤活性，對正常細胞無毒副作用，與其他化療藥物(如順鉑)聯合應用有協同作用。人參皂苷通過調控腫瘤細胞增殖周期、誘導細胞分化和凋亡來發揮抗腫瘤作用。其中研究最多且與腫瘤細胞凋亡最為相關的為人參皂苷Rg3與人參皂苷Rh2。Yu Y等[2]結合肝動脈化療栓塞術研究發現人參皂苷Rg3通過抑制腫瘤血管生成誘導癌細胞凋亡，從而有效地抑制腫瘤細胞的生長。孫大鵬等[3]研究發現，人參皂苷Rg3能夠抑制胃癌BGC-823細胞的增殖和侵襲，其機制可能是通過降低鈣調蛋白(calmodulin,CaM)的表達來抑制核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)信號通路的活性而促進其凋亡。Ge X等[4]經過體內實驗和體外實驗研究得出：人參皂苷Rg3具有抑制乳腺癌細胞增殖的作用?？紫嫉萚5]分別用 0μmol /L、38μmol /L、76μmol /L和114μmol /L的Rg3處理CNE-2細胞，發現人參皂苷Rg3能夠抑制人鼻咽癌CNE-2細胞體外管道的形成，且當人參皂苷Rg3的濃度大于76μmol/L時，人鼻咽癌CNE-2細胞的遷移能力受到抑制。張彩華等[6]對人參皂苷Rh2誘導肺癌細胞A549凋亡的作用及機制進行了研究，結果表明：人參皂苷Rh2能夠顯著抑制肺癌細胞A549的增殖，并通過下調Bcl-2、上調miRNA-16的表達達到治療肺癌的作用。夏菁等[7]將10～80μmol/L的人參皂苷Rh2單體作用于體外培養的人紅白血病K562細胞，結果顯示人參皂苷Rh2單體可能是通過抑制組蛋白去乙?；?、組蛋白去乙酰化酶2的活性，下調cyclinD1，激活抑癌基因p16和p21的表達，從而抑制白血病A549細胞的增殖，誘導其細胞周期阻滯和細胞凋亡。

1.2 柴胡皂苷 柴胡的主要活性成分為柴胡皂苷，據化學結構可將其分為柴胡皂苷a、柴胡皂苷b、柴胡皂苷c、柴胡皂苷d等，大部分學者認為其有效成分為柴胡皂苷a和柴胡皂苷d。近年來，對柴胡皂苷d的抗腫瘤作用研究較多。吳文安等[8]研究柴胡皂苷d對肺癌A549細胞的放射增敏作用及其機制發現：柴胡皂苷d可以明顯提高A549肺癌細胞的放射敏感性，其機制可能與阻滯腫瘤細胞周期，誘導腫瘤細胞凋亡有關。Wong等[9]認為柴胡皂苷d可以通過影響AMP依賴的蛋白激酶抑制肌漿/內質網Ca2+-ATP 酶泵，并且激活腺嘌呤核苷酸活化蛋白激酶與哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通道，破壞Ca2+穩態，導致細胞自噬。和水祥等[10]研究發現，柴胡皂苷D可顯著抑制肝癌SMMC-7721細胞的生長、增殖，其可能機制是通過肝癌SMMC-7721細胞血管內皮生成因子和血管生成素-2信號通路，發揮其抗癌作用。徐明明[11]研究發現，柴胡皂苷d可誘導人宮頸癌Hela細胞系發生凋亡, 這種作用可能與其抑制凋亡抑制蛋白survivin的表達有關。

1.3 桔梗皂苷 桔梗皂苷是從中藥桔梗中提取出來的一種三萜單體。近年來國內外研究表明,桔梗皂苷D對卵巢癌、皮膚癌、大腸癌、乳腺癌和人白血病等多種腫瘤細胞具有抑制作用，并且通過多重機制途徑達到其抗腫瘤的目的[12]。Yu JS等[13]研究發現，桔梗皂苷D通過下調細胞內Bcl-2、上調Bax的活性，激活Caspase-9、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 (poly (ADP-ribose) polymerase, PARP)，誘導人乳腺癌細胞MCF-7線粒體凋亡。代群等[14]研究表明, 桔梗皂苷D對肺腺癌細胞株A549增殖具有抑制作用，且呈現明顯的時間劑量依賴性，隨著桔梗皂苷D的濃度增加,細胞凋亡率也隨之增加。章英宏[15]研究桔梗皂苷D對人乳腺癌細胞MCF-7和 MDA-MB-231體外殺傷效應及其機制發現，桔梗皂苷D誘導乳腺癌細胞進入caspase-3依賴的凋亡過程，其機制可能與下調Bcl-2的表達，降低Bcl-2/Bax的比例有關。徐潔等[16]實驗研究桔梗皂苷D對人肝癌細胞株HepG2的殺傷作用及其機制發現，桔梗皂苷D通過上調BCL2和腺病毒E1B19kDa相互作用蛋白3 (Bcl-2 /adenovirus E1B19 kDa-interacting protein 3, BNIP3)的表達，誘導肝癌HepG2細胞自噬性死亡發揮其腫瘤抑制作用。1.4 其他三萜皂甙 除了人參皂苷、柴胡皂苷、桔梗皂苷之外，其他三萜皂苷如白頭翁皂苷、鵝掌草皂苷等也均具有腫瘤抑制作用。王海俠等[17]發現白頭翁皂苷B4是中藥白頭翁含量較高成分，白頭翁皂苷B4能夠調控肝癌細胞HepG2周期，阻滯G2/M期更替，誘導肝癌細胞凋亡。李博等[18]實驗研究發現白頭翁皂苷D對人腦膠質瘤細胞U87呈時間和濃度依賴的增殖抑制作用，且通過Fasl/Fas途徑誘導其凋亡。韓林濤等[19]研究發現鵝掌草皂苷具有抑制腫瘤細胞生長的作用，其機制是通過影響絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase, MAPK)信號通路，抑制磷酸化p38(p-P38)、磷酸化細胞外信號調節蛋白激酶(p-ERK)的表達，誘導腫瘤細胞凋亡，發揮其抗腫瘤作用。

2 含甾體皂苷類中藥

甾體皂苷(Steroidal Saponins)是植物中一類重要的生物活性物質。甾體皂苷的苷元是含有27個碳原子的螺甾醇或呋甾醇，大多存在于單子葉植物的百合科、石蒜科和薯蕷科等植物中。常用中藥如知母、天冬、七葉一枝花、薤白、百合、玉竹、穿山龍、紫杉醇、玉簪花、卷丹、黃山藥、重樓、虎眼萬年青等都含有大量的甾體皂苷。現已證實，甾體皂苷對多種腫瘤均有抑制作用。2.1 重樓皂苷 重樓皂苷是中藥重樓的主要活性成分。研究表明重樓皂苷具有廣泛的抗腫瘤活性。方海燕等[20]研究發現,重樓皂苷可以誘導人胃癌細胞MKN-45發生凋亡，其可能機制為上調Fas和Fasl的表達，增加caspase-3和caspase-8的活性。張嘉玲等[21]聯合順鉑研究重樓皂苷Ⅶ抑制荷瘤小鼠移植瘤生長情況，結果顯示：重樓皂苷Ⅶ能有效誘導腫瘤細胞skov3凋亡，并且是由內質網應激介導細胞凋亡的。滕文靜等[22]將不同濃度的重樓皂苷分別作用于體外培養的結直腸癌SW480細胞株，研究發現重樓皂苷能顯著誘導結直腸癌SW480 細胞凋亡，其機制可能是通過下調IL-6的分泌而抑制IL-6/STAT3信號通路的表達而實現的。姜福瓊等[23]研究發現, 重樓皂苷Ⅱ對A431人皮膚鱗狀細胞癌具有潛在的抗癌作用，其機制可能是通過阻滯皮膚鱗狀細胞癌的細胞周期而引起細胞凋亡。

2.2 麥冬皂苷 中藥麥冬的主要成分是麥冬皂苷，麥冬含多種甾體皂苷。許秋菊等[24]實驗研究麥冬皂苷B的腫瘤抑制作用及其分子機制，結果顯示：麥冬皂苷B能夠通過抑制蛋白激酶B(Akt)/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號通路誘導人宮頸癌HeLa發生自噬。陳美娟等[25]通過實驗研究發現，麥冬皂苷B能夠有效抑制A549細胞黏附、侵襲和遷移，其抑制作用與下調MMP-2/9mRNA和蛋白的表達水平及抑制其上游Akt的磷酸化有關。

2.3 其他甾體皂苷 除了上述兩種甾體皂苷外，其他甾體皂苷如知母皂苷，薤白皂苷，虎眼萬年青皂苷均亦對腫瘤具有抑制作用。潘會君等[26]實驗觀察知母皂苷AⅢ對黑色素瘤B16和A375細胞的生長及其活化巨噬細胞亞硝酸鹽的影響發現，知母皂苷AⅢ可以明顯抑制黑色素瘤B16和A375細胞生長，并能夠抑制巨噬細胞炎癥，其腫瘤抑制作用可能與腫瘤炎癥抑制有關。羅濤等[27]發現薤白總皂苷能夠顯著抑制HeLa細胞增殖，誘導其細胞凋亡，其可能作用機制為降低HeLa細胞線粒體膜電位,上調Bax mRNA的表達,下調Bcl-2 mRNA的表達，降低Bcl-2/Bax比值及增強Caspase-3和Caspase-9的活性有關。劉超等[28]實驗研究結果顯示：虎眼萬年青皂苷可以通過上調Bax的蛋白表達，抑制Bcl-2、e-Myc蛋白的表達而抑制肝癌細胞增殖。

3 結語

綜上所述，中藥皂苷在抗腫瘤方面的作用已經得到證實。不少中藥皂苷已經應用到臨床。中藥皂苷種類較多且作用機制復雜，因此研究已知的、活性較好的抗腫瘤含皂苷中藥的作用機制對于尋找新的抗腫瘤藥物靶點及抗腫瘤藥物的研發均有重要的意義，以期為其進入臨床研究階段提供充分的準備。

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Research Progress on Anti-tumor Effects of Traditional Chinese Medicine Containing Saponins

SHI Jiajia1CAO Lili1HAN Qianqian2ZHU Yanqin2△

(1. Grade 2015 Graduate, Basic Medical Sciences, Henan University of Traditional Chinese Medicine, Henan Province, Zhengzhou 450046, China；2. Pathology of Henan University of Traditional Chinese Medicine, Henan Province, Zhengzhou 450046, China)

The tumor is the second largest killer for the human after the cardiovascular disease. Studies of antineoplastic drugs are an important field of drug research. Traditional Chinese medicine has the advantages of good curative effect but small side effects in the treatment of cancer. Recently the study found that traditional Chinese medicine including saponins has a good antitumor effect. This article reviewed the largest research progress in the anti-tumor effect and mechanism of Chinese traditional medicine including saponins in order to provide references for the drug research and development.

Saponins; Anti-tumor effect; Mechanism;Review

1.河南中醫學院基礎醫學院碩士研究生2015級(鄭州 450046)；2.河南中醫學院病理學科(鄭州 450046)

△通訊作者

10.3969/j.issn.1003-8914.2016.23.067

1003-8914(2016)-23-3526-04

?白燕

2016-05-24)