中藥呼吸道微生態制劑發展現狀

徐春肖 馬 萍 胡晉婷 陳 瑤

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【方藥縱橫】

中藥呼吸道微生態制劑發展現狀

徐春肖 馬 萍 胡晉婷 陳 瑤

目前，呼吸系統患病現狀日益嚴峻，發病率日益增高，吸煙、空氣污染、新病原與耐藥病原等問題使得呼吸系統疾病的患病因素更加復雜，而現階段呼吸系統疾病的治療主要依靠抗生素，由此造成的抗生素濫用的現狀也成為亟待解決的問題。呼吸道菌群對呼吸系統生理功能和病理改變都起到重要作用，中藥作為中華醫藥瑰寶對呼吸道菌群具有很好的調理療效，呼吸道中藥微生態調節劑作為二者的結合產物能夠更加高效地防治呼吸道菌群失調，改善微生態環境，是繼抗生素之后治療呼吸系統疾病的新星。中藥微生態制劑無不良作用、無殘留、不產生抗性，是理想的抗生素替代品，有著廣泛的應用前景。

呼吸系統疾??；呼吸道菌群；中藥微生態調節劑

1 呼吸系統疾病及其治療現狀

1.1 呼吸系統疾病現狀 眾所周知，呼吸系統威脅著人們的健康甚至生命，每年耗費的財力物力不計其數，哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纖維化、肺結核等肺系疾病的發病率逐年上升。吸煙、空氣質量惡化，特別是近年來霧霾天氣更是加重對呼吸系統的危害[1]，新病原與耐藥病原等問題也使得呼吸系統疾病的防治面臨更多挑戰。

1.2 抗生素的使用 我國面臨著嚴重的抗生素濫用的問題，世界衛生組織資料表明，我國住院患者和外科手術中抗生素使用率分別高達80%和95%，遠遠超過國際標準規定的30%[2]?？股卦谂R床治療取得了良好的療效，但同時也存在其弊端：抗生素的濫用不同程度的影響了呼吸道菌群的定植，且以優勢菌的減少和某些致病菌的增加為特征[3]，抗菌藥有效的控制了感染的發展，但也導致菌群的失調和細菌耐藥性升高[4]，對正常呼吸道菌群產生不良影響，為二次患病埋下隱患。

1.3 呼吸道菌群對呼吸系統疾病發病及治療的影響

1.3.1 呼吸道菌群 呼吸道菌群是定植于呼吸道的正常菌群，在長期的進化過程中與人體形成一種平衡穩態。呼吸道結構與其他部位有異，分為上呼吸道和下呼吸道，2010年Hilty等[5]成功證明了下呼吸道微生物的存在，在此基礎上Charlson等[6]進一步發現上下呼吸道菌群多樣性是一致的，只是在量上有所不同。Blainey等[7]證實，健康人呼吸道內主要定植著5大菌門，厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門、放線菌門和梭桿菌門，它們占的比例分別是53.139%、15.724%、12.482%、6.672%和5.271%?？梢钥闯觯癖诰T是呼吸道內的優勢菌群。這就為呼吸道菌群相關研究提供了證據。

1.3.2 呼吸道菌群的作用 呼吸道菌群維持著呼吸道的健康穩態[8]，對呼吸系統的防御機制有一定意義，起到拮抗、營養、免疫等作用，可與人體的器官相媲美，不可或缺。呼吸道菌群的平衡穩態與呼吸系統健康息息相關，一旦這種平衡被打破將引起許多的呼吸道疾病。呼吸道菌群構成的變化關系到疾病的發生發展。Blainey等[7]發現CF(肺囊性纖維化)患者肺中微生物群落多樣性較健康人減少，且不同的細菌門所占比例不同，健康人肺中擬桿菌門和梭桿菌門占有優勢，而CF患者肺內放線菌門占更大比例。Zakharkina等[9]發現健康人和COPD患者肺部的某些菌群結構和比例上存在不同。Huang等[10]發現相對健康人COPD患者下呼吸道中微生物結構發生改變，變形菌門的家族成員在COPD患者的下呼吸道中占有優勢，如假單胞菌科(Pseudomonadaceae)、伯克氏菌(Burkholderiaceae)、腸桿菌科(Enterobacteriaceae)等，而且在哮喘患者條件致病菌多樣性增加，有益菌種類減少[11]。呼吸道菌群的正常定植尤為重要，發生異常也會導致疾病。Herbst等[12]發現小鼠呼吸道菌群的定植對哮喘的發病至關重要。變應性鼻炎患者咽部菌群定植與正常人相比存在差異性，多樣性顯著高于正常人且以厚壁菌門和變形菌門的增加為特征。呼吸道菌群的正常定植，其結構、種類和數量影響著多種疾病的發生發展，在呼吸系統中扮演著極其重要的角色。提示我們，如果能找到一種新的藥物，既有益于呼吸系統疾病的治療又可以幫助改善抗生素濫用帶來的不良后果，對于呼吸系統疾病的防治是一種巨大的福音。

2 中藥微生態制劑及其治療呼吸系統疾病的現狀

2.1 中藥對呼吸道菌群的作用 中藥作為微生態調節劑符合中醫學理論和生態學理論，具有理論支持[13]，而且表達了強大的生命力。佳木斯大學微生態協作組篩選了一些復方及多種單味中藥經動物實驗證明了這些中藥具有扶植正常菌群生長，提高定植能力的作用[14]。

現代研究表明中藥含有多種藥用成分以及蛋白質、多糖等多種對人體有益成分，能在一定程度上調整呼吸道菌群失調，在有效抑制有害菌的同時還能提高機體免疫力。板藍根、玄參在體外對口咽部常見致病菌如：乙型溶血性鏈球菌、大腸桿菌、肝炎克雷伯氏菌均有一定的抑制作用，對優勢菌甲型鏈球菌有一定促進作用[15]。玉屏風散可調節小鼠口咽部菌群平衡，維持其多樣性，增強對病原菌乙型鏈球菌的抵抗力[16]，對免疫抑制小鼠口咽部甲型鏈球菌的生長具有促進作用[17]，調節小鼠口咽部菌群紊亂，促進優勢菌甲型鏈球菌的生長繁殖[18]，更進一步證明了玉屏風散中君臣藥黃芪、白術扶植甲型鏈球菌的生長[19]。三七總皂苷對小鼠上呼吸道微生態具有調節作用，實驗證實小鼠口咽部優勢菌甲型鏈球菌密集度、菌群多樣性均提高[20]。黃芪、甘草使上呼吸道菌群失調模型小鼠口咽部的甲型鏈球菌密度升高，增加其多樣性。可見，無論是單藥還是成方均可對呼吸道菌群的穩態起到有益的調節作用，對呼吸道微生態系統具有很好的保護作用，由此間接治療呼吸系統疾病。

2.2 什么是中藥微生態制劑 微生態制劑屬于微生態學，是利用正常微生物或促進微生物生長的物質制成的活的微生物制劑，包括益生素和微生物生長促進劑。中藥微生態制劑(或稱中藥微生態調節劑)是根據中醫藥學、醫學微生態學、營養學等學科理論在傳統補益類中藥制劑的制備中引入益生菌等有益微生物發酵及采用酶水解菌種培養基等現代生物技術制備的口服類中藥制劑。微生態制劑是利用正常微生物或促進微生物生長的物質制成的活的微生物制劑，能促進正常微生物群生長繁殖及抑制致病菌生長繁殖[21～23]。中藥通過調整呼吸道菌群的狀態，促進有益菌的生長，抑制有害菌的生長[24]，以此增強人體抵抗力，起到“扶正祛邪”治療疾病的作用，于蓮等[25]發現納米山藥多糖合生元靶向制劑組不僅具有調整腸道菌群作用，同時降低炎癥因子；姚小華等[26]發現山銀花可以促進菌群失衡小鼠盲腸和脾臟大小的恢復，可以調節小鼠腸道菌群失衡。同時中藥大多具有資源豐富、價格低廉、較易保存的特點。把中藥與微生態制劑聯合制成中藥微生態制劑，集傳統中藥制劑和微生態制劑的雙重功能于一身，其臨床效果遠遠超常規制劑，郭曉鶴等[27]發現四聯活菌片可與中藥芪倍合劑合用起協同作用；劉媛媛等[28]發現茵梔黃口服液聯合布拉氏酵母菌散劑能促進胎便早排，減少膽紅素肝腸循環，輔助退黃，降低高未結合膽紅素血癥發生率。中藥微生態制劑能有利于維持微生態平衡，提高宿主健康水平或增加健康狀態的益生菌及其代謝產物和生長促進物質，能很好的調整菌群失調，恢復其動態穩定，李莉等[29]發現甘草鋅顆粒聯合酪酸梭菌活菌散治療遷延性腹瀉可改善患兒營養狀況并糾正腸道菌群，提高機體免疫力。中藥在生產制備中經益生細菌等有益微生物發酵后，其療效或其綜合效果也不會低于相應的未經益生細菌等有益微生物發酵的傳統中藥制劑[24]，王慧萍等[30]發現健脾利濕劑灌腸配合微生態制劑治療小兒肺炎并發腹瀉患者可緩解癥狀，促進退熱、腹瀉治愈時間，以提高療效。

2.3 呼吸道中藥微生態制劑及其應用 呼吸道中藥微生態制劑是指選取呼吸道常并用對呼吸道具有特異療效單味中藥或成方與呼吸道有益菌結合進行發酵，最大限度發揮中藥和菌群兩者對呼吸系統的作用。雖然呼吸道中藥微生態制劑顯示出良好的前景，然而現階段科學家們涉及較多的是中藥微生態制劑在腸道方面的研究，關于中藥微生態制劑對呼吸道菌群作用的研究甚少。由于呼吸道與腸道解剖結構和菌群分布等特點有所不同，對呼吸道中藥微生態制劑的就涉及到以下幾個方面：①菌種的選取，因為呼吸道和腸道的優勢菌群和有益菌存在差異，選取呼吸道的優勢菌；②中藥的選取，要選擇對呼吸道起主要作用的中藥，單味藥可選板藍根、玄參、黃芪、甘草，成方可選取玉屏風散、補中益氣湯等；③目前對中藥和腸道菌群的相互作用規律的研究已取得不少成果，二者之間的作用規律對研究呼吸道微生態制劑也是至關重要的基礎；④技術問題也是面臨的一大難題，可以借鑒腸道微生態制劑的相關技術。中藥聯合微生態制劑防治呼吸系統病毒病是有顯著效果的。王世榮等[31]聯合中藥方劑和微生態制劑凝結芽胞桿菌制成改良“熱毒寧”，預防和治療雞禽流感病。2014 年上半年，山東省健牧生物藥業有限公司用改良“熱毒寧”聯合凝結芽胞桿菌對雞禽流感進行了預防和治療實驗，取得了可喜的實驗結果。

3 展望

呼吸道中藥微生態制劑存在自身優勢，通過調節呼吸道菌群達到治療疾病或調節呼吸道功能的目的，并有望控制呼吸道抗生素濫用的現狀，但也要看到其面臨的技術等諸多問題。大力開發經濟、有效的呼吸道中藥微生態新型制劑，是當前呼吸系統疾病患者的迫切希望。

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Respiratory Tract Micro Ecological Preparation of Traditional Chinese Medicine

XU Chunxiao MA Ping HU Jinting CHEN Yao

(School of Basic Medical Sciences, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Sichuan Province, Chengdu 610037, China)

At present, respiratory diseases has become more and more serious, and rate of disease has being higher. Smoking, air pollution, new pathogen and drug resistance of pathogenic make respiratory system disease risk factors more complex and now, the control of disease of respiratory system mainly relies on antibiotic, and the antibiotics abusing becoming an urgent problem. Respiratory tract microbial populations have played an important role on respiratory physiological function and pathological changes, traditional Chinese medicine as a Chinese medicine treasure has a good conditioning effect on respiratory tract flora. As a combination, respiratory medicine micro ecological regulator offers more effective prevention and treatment of respiratory tract flora imbalance, improves the micro ecological environment, and is rising star of the respiratory system, following the antibiotic conditioning and treatment of diseases.Chinese medicine microecological regulator has no adverse effect, no residue, no resistance, it is an ideal substitute for antibiotics, and has a wide range of application prospects.

Respiratory system disease; Respiratory tract flora; Chinese medicine microecological regulator

成都中醫藥大學基礎醫學院病原生物與免疫教研室(成都 610037)

10.3969/j.issn.1003-8914.2016.24.063

1003-8914(2016)-24-3675-03

?樺

2016-10-10)