丙戊酸鈉緩釋片和丙戊酸半鈉緩釋片致女性月經(jīng)紊亂6例研究

杜愛華 楊漫 張婭喃 孟令杰 徐娟 郭威早 劉會臣

丙戊酸鈉緩釋片和丙戊酸半鈉緩釋片致女性月經(jīng)紊亂6例研究

杜愛華 楊漫 張婭喃 孟令杰 徐娟 郭威早 劉會臣

目的 健康受試者空腹口服丙戊酸半鈉緩釋片與丙戊酸鈉緩釋片后，測定血漿中丙戊酸的濃度，比較空腹口服丙戊酸半鈉緩釋片與丙戊酸鈉緩釋片的藥代動力學(xué)。方法 采用DAS 2.1.1軟件隨機，依據(jù)受試者入組順序?qū)⑹茉囌唠S機分組，進行3周期自身交叉試驗；分別于3個周期空腹口服丙戊酸半鈉緩釋片、空腹口服丙戊酸鈉緩釋片、餐后口服丙戊酸半鈉緩釋片各1次，清洗期為1周。結(jié)果 6例女性受試者間斷口服丙戊酸鈉緩釋片或丙戊酸半鈉緩釋片1～3次，有5例出現(xiàn)月經(jīng)紊亂。結(jié)論 女性癲癇患者開始和短期口服丙戊酸鈉緩釋片或丙戊酸半鈉緩釋片對月經(jīng)周期影響值得臨床關(guān)注。

丙戊酸鈉緩釋片；丙戊酸半鈉緩釋片；女性；月經(jīng)紊亂

丙戊酸鈉緩釋片和丙戊酸半鈉緩釋片常用于癲癇和雙極情感障礙癥的治療，以及偏頭痛的預(yù)防[1]。丙戊酸半鈉是由1∶1摩爾比例的丙戊酸鈉和丙戊酸組成的穩(wěn)定配位復(fù)合物，口服后在胃腸道中會很快溶解為丙戊酸，并以丙戊酸形式吸收入血。丙戊酸幾乎完全經(jīng)由肝臟代謝，主要代謝途徑包括與葡萄糖醛酸結(jié)合及線粒體β-氧化途徑，可轉(zhuǎn)化為多種代謝產(chǎn)物，至少已鑒定出11種代謝產(chǎn)物，但其血漿濃度均很低，沒有臨床意義[2]。約30%～50%的丙戊酸經(jīng)腎臟在尿液中以葡萄糖醛酸結(jié)合物排泄，少量隨糞便排出及經(jīng)肺呼出，能通過胎盤，可分泌入乳汁。口服單劑量250～1000 mg后丙戊酸平均最終半衰期約為9～16 h。已有試驗結(jié)果表明，在相同劑量下，丙戊酸鈉緩釋片與丙戊酸半鈉緩釋片具有相似的藥代動力學(xué)，即體內(nèi)藥物暴露基本相同[3-4]。

1 資料與方法

1.1 一般資料 航天中心醫(yī)院臨床藥理室2013年9月開展了一項健康志愿者空腹和餐后單次口服丙戊酸半鈉緩釋片的藥代動力學(xué)試驗。6例女性健康受試者，平均年齡（29±7）歲，平均身高（161.00±0.06）cm，平均體質(zhì)量（57.8±6.0）kg；入選此藥物臨床試驗的標(biāo)準(zhǔn)為：（1）簽署知情同意書；（2）男、女各半，女性有避孕措施，并且未服用避孕藥物；（3）18～45歲；（4）體質(zhì)量指數(shù)（BMI）在19～24 kg/m2范圍內(nèi)，且體質(zhì)量不低于50 kg；（5）體格檢查（含指鼻試驗和雙手輪替試驗）、生命體征檢查、實驗室檢查（血常規(guī)、凝血功能、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、血糖、電解質(zhì)、女性尿妊娠試驗）、12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查、胸部X線檢查結(jié)果正常或異常但無臨床意義；（6）乙型肝炎表面抗原、丙肝抗體、梅毒螺旋體抗體檢查結(jié)果正常，艾滋病抗體檢查結(jié)果呈陰性。排除標(biāo)準(zhǔn)（符合以下任何一項即被排除）：（1）過敏體質(zhì)或有藥物過敏史；（2）因神經(jīng)、精神疾病或語言障礙等不能與醫(yī)護交流或合作；（3）有任何可能影響試驗安全性和藥物體內(nèi)過程的疾病史，特別是有肝病史；（4）目前患有任何不穩(wěn)定或復(fù)發(fā)性疾病，或影響藥物體內(nèi)過程的疾病；（5）過去2年中有藥物依賴史；（6）嗜煙（每天吸煙達10支或以上）；（7）嗜酒（每天飲酒達40 g或以上）或在用藥前48 h內(nèi)飲酒；（8）試驗前14 d內(nèi)用過任何藥物；（9）試驗前90 d內(nèi)參加過其它藥物臨床試驗；（10）試驗前90 d內(nèi)曾有過失血或獻血達200 mL及以上；（11）有暈針或暈血史；（12）研究者認為不適宜參加本試驗。

1.2 試驗用藥及給藥方案 采用DAS 2.1.1軟件隨機，依據(jù)受試者入組順序?qū)⑹茉囌唠S機分組，進行3周期自身交叉試驗；分別于3個周期空腹口服丙戊酸半鈉緩釋片、空腹口服丙戊酸鈉緩釋片、餐后口服丙戊酸半鈉緩釋片各1次，清洗期為1周。

受試者于每周期試驗的前1天入住藥物臨床試驗病房，統(tǒng)一生活管理，禁止統(tǒng)一飲食以外的任何食物和飲料。受試者于每周期試驗的前1天18:00左右進食晚餐，其后禁食不禁水。試驗第1天、第8天、第15天7:30（給藥前30 min）左右，餐后口服丙戊酸半鈉緩釋片組受試者進食高脂、高熱量餐，30 min內(nèi)吃完。8:00左右，由研究人員發(fā)放試驗藥品或?qū)φ账幤罚茉囌呖崭箍诜焖岚脞c緩釋片或空腹口服丙戊酸鈉緩釋片或餐后口服丙戊酸半鈉緩釋片，用200 mL溫開水送服。受試者用藥前、后2 h內(nèi)禁止自由飲水，用藥后保持上身直立狀態(tài)2 h，其后可自由飲水，4 h后進食午餐，10 h后進食晚餐。試驗過程中，受試者禁用其他藥物或含咖啡因、酒精、葡萄柚成分的食物、飲料，禁止吸煙，按時休息，避免長時間臥床、劇烈活動。

2 結(jié)果

第1名受試者，女，25歲，未婚，未孕；既往月經(jīng)規(guī)律，經(jīng)量中等，持續(xù)3～4 d。試驗第11天（第2次用藥后第4天）未按時月經(jīng)來潮，試驗第21天（第3次給藥后第6天）月經(jīng)來潮，此次月經(jīng)周期延長28 d。試驗結(jié)束后第1次月經(jīng)，經(jīng)期持續(xù)5 d，月經(jīng)周期33 d，恢復(fù)正常。

第2名受試者，女，29歲，已婚，孕3產(chǎn)2；既往月經(jīng)規(guī)律，經(jīng)量中等，持續(xù)4～5 d。試驗第18天（第3次用藥后第3天）按時月經(jīng)來潮，但經(jīng)量明顯減少、持續(xù)僅1 d。試驗結(jié)束后第1次月經(jīng)，經(jīng)期持續(xù)4 d，經(jīng)量中等，恢復(fù)正常。

第3名受試者，女，25歲，已婚，孕3產(chǎn)2；既往月經(jīng)規(guī)律，經(jīng)量中等，持續(xù)5～6 d。試驗第15天（第3次用藥當(dāng)日）按時月經(jīng)來潮，但經(jīng)量明顯減少。試驗結(jié)束后第1次月經(jīng)，經(jīng)量中等，經(jīng)期持續(xù)6 d，恢復(fù)正常。

第4名受試者，女，36歲，已婚，孕1產(chǎn)1；既往月經(jīng)規(guī)律，經(jīng)量中等，經(jīng)期持續(xù)4～5 d。試驗第10天（第2次用藥后第2天）按時月經(jīng)來潮，但經(jīng)量明顯減少、經(jīng)期持續(xù)僅1 d。試驗結(jié)束后第2次月經(jīng)，經(jīng)量中等，經(jīng)期持續(xù)4 d，恢復(fù)正常。

第5名受試者，女，40歲，已婚，孕1產(chǎn)1；既往月經(jīng)規(guī)律，經(jīng)量中等，經(jīng)期持續(xù)6～7 d。試驗第7天（第1次用藥后第6天）按時月經(jīng)來潮，但經(jīng)量明顯減少、經(jīng)期持續(xù)時間僅3 d。試驗結(jié)束后第1次月經(jīng)，經(jīng)量中等，經(jīng)期持續(xù)時間6 d，恢復(fù)正常。

3 討論

丙戊酸鈉作為傳統(tǒng)的抗癲癇藥物，主要通過降低γ－氨基丁酸（GABA）的水平，并通過增強突觸前、突觸后GABA的傳遞，抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶活性，且能影響Na+、Ca2+通道，以降低神經(jīng)元持續(xù)性發(fā)放，進而產(chǎn)生對丘腦皮質(zhì)環(huán)路的多重抑制作用，達到抗癲癇的作用。

本試驗共6例女性間斷口服丙戊酸鈉緩釋片或丙戊酸半鈉緩釋片1～3次，5例出現(xiàn)月經(jīng)紊亂，發(fā)生率高，主要表現(xiàn)為月經(jīng)量減少、月經(jīng)期縮短、月經(jīng)周期延長，停藥后第1～2個月經(jīng)即恢復(fù)正常；至今未見類似文獻報道。曾有文獻報道，在癲癇臨床治療觀察中發(fā)現(xiàn)，對于育齡期女性癲癇患者而言，長期口服抗癲癇藥物可能對其生殖相關(guān)激素產(chǎn)生不良的影響[5]。25例青春期和育齡期女性癲癇患者口服丙戊酸鎂緩釋片12個月后，17例患者月經(jīng)周期不同程度地延長3～4 d，1例3個月未來月經(jīng)，認為是長期用藥引起的月經(jīng)紊亂[6]。部分育齡期女性在長時間服用抗癲癇藥物后出現(xiàn)了多囊卵巢、高雄激素血癥和月經(jīng)異常等疾病，而這些疾病本身與女性癲癇患者生殖激素內(nèi)分泌異常存在一定關(guān)系[7]。但無文獻報道短期間斷服用丙戊酸鈉緩釋片或丙戊酸半鈉緩釋片而引起女性月經(jīng)紊亂的病例。

丙戊酸鈉緩釋片或丙戊酸半鈉緩釋片對女性月經(jīng)周期影響的臨床意義有待進步探討。相應(yīng)適應(yīng)證的女性患者開始和短期口服丙戊酸鈉緩釋片或丙戊酸半鈉緩釋片對月經(jīng)周期影響值得臨床關(guān)注。

[1] 肖衛(wèi)東，張鴻燕，陳振華，等.丙戊酸鈉緩釋片治療雙向障礙Ⅰ型躁狂發(fā)作的隨機雙盲對照多中心臨床研究[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2007，23(4)：247-250.

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[5] 向莉，丁俊青，黃希順.丙戊酸鎂對女性癲癇患者生殖內(nèi)分泌的影響[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2011，91（29）:2065-2067.

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Objective Healthy subjects respectively fasting and postprandial oral divalproex sodium sustained-release tablets and determination of the concentration of valproic acid in plasma and fasting serum to medicine and food to pharmacokinetics of divalproex sodium sustained-release tablets medicine. Methods Using das 2.1.1 software randomly, according to the subjects in order group subjects were randomly divided into two groups, were 3 cycle crossover trial, respectively in the three cycles of fasting oral valproic acid semi sodium sustained-release tablets, fasting oral sustained-release sodium valproate tablets, postprandial oral divalproex sodium sustained-release tablets 1 times each, wash out period for 1 week. Results 6 cases of female subjects discontinuous semi sodium oral sustained-release sodium valproate tablets or valproate sustained-release tablets 1-3 times, 5 cases of menstrual disorders. Conclusion Women with epilepsy and short-term oral sustained-release sodium valproate tablets or valproic acid semi sodium sustained-release tablets on the menstrual cycle effect is worthy of attention.

Sodium valproate; Valproate semi-sodium delayed-release tablets; Female; Menstrual disorders

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.17.023

北京 100049 航天中心醫(yī)院 （杜愛華 楊漫 張婭喃 孟令杰 徐娟 郭威早 劉會臣）

劉會臣 E-mail: huichenliu@163.com