炎癥因子與冠心病合并糖尿病關(guān)系的研究進展

譚學新

炎癥因子與冠心病合并糖尿病關(guān)系的研究進展

譚學新

炎癥因子是發(fā)生冠心病并糖尿病(diabetes mellitus,DM)的重要因素。C反應(yīng)蛋白(C reactive protein,CRP)因子、纖溶酶原激活物抑制物-1(plasminogen activator inhibitor-1,PAI-1)因子是其中重要的兩種炎癥因子。CRP、PAl-1水平增加與動脈粥樣硬化的發(fā)生有關(guān)，其在粥樣斑塊和血栓形成、2型糖尿病(type 2 diabetes,T 2DM)發(fā)生和發(fā)展過程中起著重要作用。CRP、PAl-l水平與冠心病合并DM患者心血管事件存在明顯相關(guān)性，其參與了AS及T 2DM的發(fā)生、進展過程，可作為T 2DM發(fā)病和心血管事件的預(yù)示指標。可見，檢測CRP、PAI-1等炎癥因子可對T 2DM的發(fā)生和未來心血管事件進行早期預(yù)測，并在T 2DM或心血管事件發(fā)生之前進行干預(yù)，降低PAI-1、CRP水平，糾正炎癥狀態(tài)，減輕機體組織損傷，進而降低T 2DM和心血管事件的發(fā)生率。

C反應(yīng)蛋白；纖溶酶原激活物抑制物-1；冠心?。惶悄虿?/p>

大量研究表明，慢性炎癥反應(yīng)是動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)發(fā)生、發(fā)展的重要促進因素[1]。糖尿病(DM)是冠心病發(fā)生的危險因素，冠心病在DM人群中的發(fā)病率明顯高于普通人群，且冠狀動脈病變程度較重，病死率也極高。有研究報道，約有50%的2型糖尿病(type 2 diabetes，T 2DM)患者存在大血管損傷，說明DM一種炎癥血管性病變，可見冠心病合并DM患者機體炎癥反應(yīng)更嚴重[2]。DM患者的炎癥細胞因子相關(guān)研究較多，C反應(yīng)蛋白、纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)是其中受關(guān)注較多的兩種炎癥因子。本研究就近年來冠心病合并糖尿病患者的CRP、PAI-1的研究進展進行綜述。

1 CRP、PAI-1的生物學特性

CRP是一種急性期反應(yīng)蛋白，健康人血清含量極低，當機體發(fā)生急性炎癥、創(chuàng)傷等病理改變時，中性粒細胞、巨噬細胞被激活后釋放出白介素(interleukin，IL)-6、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α等細胞因子，這些細胞因子通過刺激肝臟合成大量的CRP。CRP在血中半衰期約19 h，其血清水平受肝臟合成量影響。CRP的主要功能為[3]：（1）可上調(diào)組織因子在單核細胞表面的表達及其他免疫調(diào)控功能。（2）誘導(dǎo)單核細胞、T淋巴細壞死、增生，促進淋巴因子生成，增強吞噬細胞的吞噬功能。（3）激活補體而產(chǎn)生IL-6、TNF-α等炎癥介質(zhì)，促進白細胞黏附和活化吞噬細胞。（4）減低血小板聚集能力，阻止血小板所致的血塊收縮。一般而言，機體炎癥損傷后6～8 h內(nèi)或加重時，血清CRP急劇升高，當創(chuàng)傷、炎癥好轉(zhuǎn)后，CRP水平迅速減低，其水平變化對疾病的轉(zhuǎn)歸有一定的預(yù)測作用。

PAI-1是一種單鏈糖蛋白。PAI-1可由平滑肌細胞、血管內(nèi)皮細胞等生成，但主要來源于血管內(nèi)皮細胞，主要分布在血小板顆粒中。細胞因子、激素、內(nèi)毒素等多種因素可促進內(nèi)皮細胞合成PAI-1。PAI-1的最高峰在夜間12：00～6：00，隨后逐漸降低，男性較女性高，且隨著年齡的增長而升高[4]。PAI-1具有調(diào)節(jié)纖溶系統(tǒng)活性作用，主要是通過滅活組織纖溶酶原激活物(tissue plasminogen activator，t-PA)和尿激酶型纖溶酶原激活物(UPA)實現(xiàn)。

2 CRP、PAI-1與AS、DM的關(guān)系

2.1 CRP與AS的關(guān)系 研究發(fā)現(xiàn)，早期冠狀A(yù)S斑塊存在大量的CRP沉積，且以新生內(nèi)膜近中膜處為多[5]。由此可見，CRP介導(dǎo)的補體激活可早期AS形成中發(fā)揮著重要作用。研究表明，炎癥反應(yīng)參與了急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的發(fā)生、進展過程。細胞因子如IL-6、IL-10、TNF-α可誘導(dǎo)肝臟釋放大量CRP[6]。目前，普遍認為補體激活引起的脂質(zhì)沉積是AS的始動因素之一。CRP大量產(chǎn)生后與粒細胞和單核細胞的CRP受體結(jié)合而活化相關(guān)細胞，導(dǎo)致血管損傷[7]。研究發(fā)現(xiàn)，AS斑塊中含有大量炎癥細胞聚集，ACS斑塊破裂常發(fā)生于斑塊肩部，這是由于該區(qū)域炎癥反應(yīng)明顯，CRP沉積較多[8]。

2.2 CRP與2型糖尿病(T 2DM) 研究表明，T 2DM患者血清CRP顯著升高，血糖控制不良的患者CRP水平顯著高于血糖控制良好者，提示炎癥反應(yīng)在T 2DM發(fā)生進展過程中起著重要作用[9]。T 2DM患者血清CRP水平與高血糖、胰島素抵抗(insulin resistance，IR)密切相關(guān)，其機制與下列因素有關(guān)[10]：（1）IR、胰島素敏感性降低則會刺激肝臟對CRP合成的增加。（2）葡萄糖毒性作用可促進機體慢性炎癥而致CRP升高。據(jù)研究證實，免疫激活可刺激機體產(chǎn)生各種炎性因子，這些因子可誘導(dǎo)IR的發(fā)生?？梢姡珻RP水平的增高是IR的誘因還是結(jié)果尚待進一步研究。

2.3 PAl-1與AS的關(guān)系 PAl-1水平增高是導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)活性降低的主要原因。有研究者認為，PAl-1參與了心血管疾病病理過程。趙永才等[11]研究報道，冠心病患者血清PAl-1水平明顯升高，AS血管局部也有高表達，且與AS的嚴重程度密切相關(guān)。PAl-1可促進血管平滑肌細胞增生和遷移，同時促進凝血過程，進而促進AS的形成。李艷彥等[12]發(fā)現(xiàn)AS血管局部存在較多的纖維蛋白沉積，抗纖溶活性增強，這些因素可刺激平滑肌細胞增生，進而誘發(fā)AS的形成。高水平的PAl-1是AS的危險因素之一[13]。PAl-1水平增加，血管壁纖溶活性明顯降低，增加了纖維蛋白沉積在血管壁的幾率而誘發(fā)血栓。

總之，PAl-1水平增加與AS的發(fā)生有關(guān)，其在粥樣斑塊和血栓形成中發(fā)揮重要作用。

2.4 PAl-1與T 2DM IR與T 2DM的發(fā)生、進展密切相關(guān)。許多研究表明，PAl-1是IR的主要致病炎性因子，其與胰島素信號傳導(dǎo)相關(guān)[14]。PAl-1可阻礙胰島素信號傳導(dǎo)途徑而加重IR。 Empana JP等[15]研究發(fā)現(xiàn)，PAl-1與T 2DM明顯相關(guān)，由于IR、高血糖癥等因素可刺激肝細胞、脂肪細胞和內(nèi)皮細胞對PAl-1的合成，從而抑制纖溶系統(tǒng)活性。

Lin S等[16]研究表明，T 2DM患者血清PAl-l水平明顯增高，其可作為T 2DM發(fā)生的預(yù)測因子。

3 CRP、PAl-l水平與冠心病合并DM患者心血管事件相關(guān)性

3.1 CRP與冠心病合DM患者心血管事件相關(guān)性 慢性炎癥既是冠心病的促進因子，亦是DM促進因子，故冠心病合并DM患者機體存在更嚴重的慢性炎癥反應(yīng)，其血清CRP明顯高于單純冠心病、DM。CRP水平升高即可損傷血管內(nèi)皮功能，增加內(nèi)皮細胞黏附分子(endothelial cell adhesion molecule，ICMP-1)表達，促進AS斑塊形成。近期有研究報道，CRP可誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞產(chǎn)生PAl-1，并增加PAl-1活性，抑制擴血管物質(zhì)一氧化氮(nitric oxide，NO)的釋放，從而加速AS的發(fā)展[17]。有研究證實，冠心病合并DM患者存在嚴重的炎癥反應(yīng)，這種炎癥反應(yīng)可使血管壁平滑肌功能、內(nèi)皮功能受損，降低NO的釋放，致使血小板聚集率增加，擴張血管功能下降?？梢姡谛牟『喜M患者再發(fā)心血管事件風險明顯增加[18]。

3.2 CRP對DM和心血管事件的預(yù)測作用 冠心病和DM均屬低水平炎癥性疾病，因此CRP水平較低，通常為0.1～10 mg/L。CRP與心血管疾病和T 2DM相關(guān)性更明顯。因此，近年來其已成為臨床研究的熱點。De Luca G等[19]研究發(fā)現(xiàn)，不穩(wěn)定心絞痛CRP水平明顯高于穩(wěn)定型心絞痛，且CRP與斑塊的穩(wěn)定性密切相，但與冠脈狹窄無關(guān)，進一步研究發(fā)現(xiàn)CRP≥3 mg/L者發(fā)生心絞痛再發(fā)及心肌梗死發(fā)生率明顯高于CRP＜3 mg/L者，這是一項獨立危險因素。據(jù)一項研究發(fā)現(xiàn)，CRP可預(yù)測將來心血管事件的發(fā)生幾率，并把3 mg/L作為臨界值對不穩(wěn)定型心絞痛患者的1年生存率進行觀察，結(jié)果顯示，CRP＜3 mg/L者中有85%患者生存質(zhì)量較好，而大部分≥3 mg/L患者會發(fā)生不良心血管事件。此外，CRP可預(yù)測T 2DM的發(fā)生風險[20]。鄒軍等[21]研究表明，各非糖尿病老年人進行3～4年的隨訪，結(jié)果顯示，CRP升高者糖尿病發(fā)生率明顯高于CRP低者，CRP水平與IR密切相關(guān)，而IR是T 2DM發(fā)生的關(guān)鍵因素，可見，CRP可作為T 2DM發(fā)病的預(yù)測因子。

3.3 PAI-1與冠心病合并DM患者心血管事件相關(guān)性許多研究表明，冠心病合并DM患者PAI-1水平顯著高于單一冠心病或糖尿病組[22]。王霞霞等[23]研究證實，T 2DM患者冠狀動脈粥樣硬化中的PAI-1表達水平較糖尿病高。謝瑩等[24]也發(fā)現(xiàn)T 2DM患者冠脈粥樣硬化斑塊中PAI-1水平明顯增加，可降低纖維系統(tǒng)活性，導(dǎo)致血栓形成。其機制可能是：（1）高血糖癥可刺激動脈壁細胞PAI-1合成；張鳳梅等[25]研究發(fā)現(xiàn)，DM患者動脈壁PAI-1升高減少了局部纖維蛋白的降解，從而促進AS的形成。（2）持續(xù)的血糖升高可促進AS血管平滑肌細胞大量增殖并合成PAI-1。（3）胰島素升高可刺激肝臟合成并釋放PAI-1。因此，冠心病合并DM患者機體PAI-1水平增加，致使纖溶系統(tǒng)活性降低，進而使纖維蛋白沉積增加而致血栓形成，這是急性心血管事件發(fā)生的一個重要原因。

3.4 PAI-1對DM和心血管事件的預(yù)測作用 PAI-1參與了AS、T 2DM發(fā)生、進展整個過程，且可預(yù)測T 2DM及心血管事件的發(fā)生。有本研究表明，血液流動狀態(tài)是通過PAI-1與t-PA間平衡機制來維持。正常情況下，PAI-1與t-PA活性比為1∶8，一旦這個比例失調(diào)，則會出現(xiàn)纖溶功能紊亂。鐘遠等[26]研究報道，動脈血栓性疾病患者纖溶系統(tǒng)活性明顯降低，PAI-1與t-PA活性比為1∶50。近期有研究者指出，PAI-1在預(yù)測心肌梗死中的作用與膽固醇相似。呂萍等[27]研究發(fā)現(xiàn)，血清PAI-1水平升高是心肌梗死復(fù)發(fā)的獨立危險因素。近年的研究表明，糖耐量正常者中，血清PAI-1水平升高者T 2DM風險明顯增加，說明PAI-1可對T 2DM發(fā)病進行預(yù)測。現(xiàn)有研究證實，大多數(shù)有急性冠狀動脈事件患者的AS斑塊檢出大量的PAI-1，提示急性冠狀動脈事件的發(fā)生與不穩(wěn)定斑塊的破裂有關(guān)[28]。可見，PAI-1可能是T 2DM和AS疾病相聯(lián)系的紐帶，這可能是冠心病合并DM易發(fā)ACS的一個原因。

總之，CRP、PAI-1參與了AS及T 2DM的發(fā)生、進展過程，可作為T 2DM發(fā)病和心血管事件的預(yù)示指標。

4 展望

從目前許多研究中可以發(fā)現(xiàn)，冠心病合并DM患者伴有較嚴重的慢性炎癥反應(yīng)，這是影響患者預(yù)后的可能機制。炎癥反應(yīng)過程中的炎癥因子CRP、PAI-1參與了AS、血栓形成及T 2DM發(fā)生過程發(fā)揮著極其重要的作用。因此通過監(jiān)測CRP、PAI-1等炎癥因子可對T 2DM的發(fā)生和未來心血管事件進行早期預(yù)測，并在T 2DM或心血管事件發(fā)生之前進行干預(yù)，降低PAI-1、CRP水平，糾正炎癥狀態(tài)，減輕機體組織損傷，進而降低T 2DM和心血管事件的發(fā)生率。

[1] 楊縉,鄧華聰,廖璞.老年2型糖尿病患者血清脂聯(lián)素和早期動脈粥樣硬化的關(guān)系[J].第三軍醫(yī)大學學報,2010,25(4):372-375.

[2] 鄭楚,楊冬業(yè),徐勤.三七花總皂苷對動脈粥樣硬化模型大鼠血脂及血液流變學影響[J].中國實驗方劑學雜志,2010,61(12):162.

[3] 李兵飛,康劍,鄭瑞慶.外周血反應(yīng)蛋白測定對急性上呼吸道感染患兒的診斷意義[J].中國當代兒科雜志,2005(3):261-262.

[4] 賴玉潔,余丹.亞低溫對大面積腦梗死患者血漿組織型纖溶酶原激活物和纖溶酶原激活物抑制物-1的影響[J].國際腦血管病雜志, 2012,20(9):52-53.

[5] Ma LJ,Fogo AB.PAI-1 and kidney fibrosis[J].Frontiers in Bioscience,2009,8(1):2028-2041.

[6] 左黎昀,李興.脂聯(lián)素與糖尿病微血管病變的關(guān)系[J].醫(yī)學綜述, 2008,16(3):439.

[7] Gresele P,Momi S.Inhibitors of the interaction between von wille-brand factor and platelet GPIb/IX/V[J].Handbook of Experimental Pharmacology, 2012,21(5):287-309.

[8] 劉志文,周智廣,唐煒立.新診2型糖尿病亞臨床動脈粥樣硬化進展的影響因素[J].中華全科醫(yī)師雜志,2006(8):470-474.

[9] 盧瑞春,譚蘭,宋敬卉.糖尿病合并頸動脈粥樣硬化性狹窄的研究進展[J].國際腦血管病防治,2007:530-533.

[10] 陳繆存,夏菁,周維智.2型糖尿病與頸動脈粥樣硬化關(guān)系[J].中華實用診斷與治療雜志,2010,24(7):676-678.

[11] 趙永才,李新勝,張金成.糖尿病患者血清炎性因子與頸動脈粥樣硬化關(guān)系的研究[J].中國慢性病預(yù)防與控制,2011,15(2):55-57.

[12] 李艷彥,翟振國,王辰.纖溶酶原激活物抑制劑1與靜脈血栓栓塞性疾病[J].國際呼吸雜志,2009,45(20):1489-1492.

[13] 周斌,蔣曉真,顧哲.吡格列酮對合并代謝綜合征的2型糖尿病患者血清炎癥因子及胰島素抵抗的影響[J].實用醫(yī)學雜志,2010,13(2):305-307.

[14] 周善存,羅進才,王少波.代謝綜合征大血管病變與PAI-1、hs-CRP水平及心腦血管危險因素相關(guān)性研究[J].國際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報,2010,89(19):2322-2324.

[15] Empana JP,Morange P,Juhan-Vague I.Adipocytokines and the risk of coronary heart disease in healthy middle aged men:the PRIME Study[J]. International Journal of Obesity,2010,61(1):118-126.

[16] Lin S,Huiya Z,Bo L.The plasminogen activator inhibitor-1(PAI-1) gene-844 A/G and -675 4 G/5 G promoter polymorphism significantly influences plasma PAI-1 levels in women with polycystic ovary syndrome[J].Endocrinology,2009,19(3):503-509.

[17] Boekholdt SM,Hack CE,Sandhu MS.C-reactive protein levels and coronary artery disease incidence and mortality in apparently healthy men and women:the EPIC-Norfolk prospective population study 1993-2003[J]. Atheroclerosis,2006(2):415-422.

[18] 高閱春,李全,何繼強,等.超敏C反應(yīng)蛋白水平與冠心病嚴重程度及預(yù)后的相關(guān)性研究[J].中國全科醫(yī)學,2012,15(8):61-62.

[19] De Luca G,Verdoia M,Cassetti E.Novara atherosclerosis study group(NAS). High fibrinogen level is an Independent predictor of presence and extent of coronary artery disease among Italian population[J].Journal of Thrombosis and Thrombolysis,2011,91(4):458-463.

[20] 張曉宏,鄧揚.纖維蛋白原、頸動脈內(nèi)膜中層厚度和斑塊與冠心病的關(guān)系[J].中國老年學雜志,2010,61(10):3008-3009.

[21] 鄒軍,肖常青,潘梅林.不同糖代謝人群炎癥因子水平變化及其與胰島素抵抗的關(guān)系[J].廣西醫(yī)科大學學報,2007,21(5):732-734.

[22] 劉薇.瑞舒伐他汀對急性冠狀動脈綜合征患者血漿IL-18、CRP的影響[J].四川醫(yī)學,2010,22(3):331-332.

[23] 王霞霞,田建會.瑞舒伐他汀與阿托伐他汀對急性冠狀動脈綜合征病人脂蛋白和炎癥因子影響[J].青島大學醫(yī)學院學報, 2009,83(3):272-273.

[24] 謝瑩,尤壽江,嚴茹紅.糖尿病患者血清可溶性血管內(nèi)皮細胞鈣黏蛋白水平與動脈粥樣硬化關(guān)系的臨床研究[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志, 2011,44(2):641-643.

[25] 張鳳梅,王德寶,吳鶴,等.高尿酸血癥患者血漿 t-PA、PAI-1水平變化及與頸動脈粥樣硬化的關(guān)系[J].山東醫(yī)藥,2014,54(27):74-75.

[26] 鐘遠,楊慶良,李蔚.PAI-1、t-PA/PAI-1比值與急性血管事件的相關(guān)性研究[J].中國老年保健醫(yī)學,2006(4):27-29.

[27] 呂萍,李自成,常青.C反應(yīng)蛋白與高血壓病、冠心病關(guān)系的臨床研究[J].西安交通大學學報(醫(yī)學版),2005,19(5):447-449.

[28] 容春莉,劉剛.老年陳舊性心肌梗死患者血漿Hcy與PAI-1相關(guān)性的研究[J].中國老年學雜志,2008,28(4):43-44.

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.1.005

廣西 546100 來賓興賓區(qū)人民醫(yī)院檢驗科 （譚學新）