硝蠣丸聯(lián)合米非司酮治療子宮肌瘤的藥物療效和不良反應(yīng)觀察

徐玉珍　杜麗嬋　張健民　陳小瓊

[摘要] 目的 研究探討硝蠣丸聯(lián)合米非司酮對子宮肌瘤患者的藥物治療效果和藥物不良反應(yīng)的影響。 方法 選取2014年9月～2015年9月期間我院確診治療的子宮肌瘤患者136例，依據(jù)隨機(jī)分配原則分為硝蠣米非組（n=68）和米非組（n=68），所有患者均給予（25mg/d）米非司酮治療，硝蠣米非組患者在此基礎(chǔ)上給予30g/d的硝蠣丸治療，其中依據(jù)米非司酮使用劑量分為常規(guī)亞組（25mg/d）和小量亞組（12.5mg/d），治療前后給予B超測量子宮體積和子宮內(nèi)膜病檢，統(tǒng)計(jì)分析所有患者療效、不良反應(yīng)發(fā)生情況，并采用放射免疫法檢測患者血清中雌孕激素和血紅蛋白水平。 結(jié)果 硝蠣米非組患者治療總有效率為92.65%，米非組患者治療總有效率為79.41%，前者明顯高于后者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；在血清中雌孕激素和血紅蛋白水平方面，常規(guī)亞組和小量亞組對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但均明顯優(yōu)于米非組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；米非組患者不良反應(yīng)發(fā)生率（30.88%）最高，常規(guī)亞組患者不良反應(yīng)發(fā)生率（20.59%）次之，小量亞組患者不良反應(yīng)發(fā)生率（11.76%）最低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 硝蠣丸聯(lián)合米非司酮治療可有效提高對子宮肌瘤患者的療效，改善患者內(nèi)分泌功能，采用小劑量米非司酮治療可降低患者不良反應(yīng)的發(fā)生，值得臨床作進(jìn)一步推廣。

[關(guān)鍵詞] 硝蠣丸；米非司酮；子宮肌瘤；療效；不良反應(yīng)

[中圖分類號] R737.33 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B [文章編號] 2095-0616（2016）01-58-04

[Abstract] Objective To investigate the curative effect and adverse reactions of Xiaoliwan combined mifepristone in uterine fibroids. Methods 136 patients with uterine fibroids in our hospital from September 2012 to November 2014 were selected and divided into a Xiaoli-mifepristone （OOM） group （n=68） and a mifepristone group （n=68） according to the random distribution method.All patients were given mifepristone （25mg/d），besides， OOM group were further given 30g/d Xiaoliwan.According to the dosage mifepristone OOM was divided into a normal subgroup （25mg/d） and a small dose subgroup （12.5mg/d）.Type-B ultrasonic was applied in measurement of volume of uterus and endometrial before and after treatment.Curative effect and adverse reactions were analyzed.Serum progesterone and hemoglobin level were detected by radioimmunoassay. Results Total effective rate of OOM group was 92.65%，which was significantly higher than the 79.41% of mifepristone group （P<0.05）.Estrogen and progestational hormone and serum hemoglobin levels of the normal subgroup and small dose subgroup had no significant difference （P>0.05），and both of above items of the normal subgroup and small dose subgroup were better than that in the mifepristone group （P<0.05）.Adverse reactions rates of mifepristone group （30.88%） was higher than that in the normal subgroup （20.59%） and small dose subgroup （11.76%），and the adverse reactions rates of normal group was higher than that of the small dose subgroup （P<0.05）. Conclusion Xiaoliwan combined with mifepristone therapy can effectively improve the curative effect and endocrine function of patients with uterine fibroids.Low-dose mifepristone treatment can decrease the occurrence of adverse reactions， is worth of further clinical promotion.

[Key words] Xiaoliwan；Mifepristone；Uterine fibroids；Effective；Adverse reactions

子宮肌瘤屬于一種臨床上最常見的良性腫瘤，其發(fā)病機(jī)制尚未清楚，主要是由于多種因素共同作

用下，引起子宮平滑肌細(xì)胞增生，導(dǎo)致肌瘤的形成和發(fā)生[1]。子宮肌瘤的發(fā)生發(fā)展主要與育齡、性生活不協(xié)調(diào)、激素代謝紊亂有關(guān)，可致使患者貧血、不孕等并發(fā)癥的發(fā)生，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[2]。近年來，隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人們的生活方式發(fā)生了顯著的變化，子宮肌瘤的發(fā)病呈現(xiàn)出上升的趨勢。目前，子宮肌瘤的傳統(tǒng)治療方式以手術(shù)為主，可有效切除病變瘤體，但手術(shù)所致的創(chuàng)傷及引起的并發(fā)癥在一定程度上降低對患者的療效[3]。因此，非手術(shù)治療逐漸被應(yīng)用于治療子宮肌瘤中，其中米非司酮作為一種強(qiáng)抗孕激素，具有調(diào)節(jié)機(jī)體激素代謝的作用，被廣泛應(yīng)用于藥物治療中，但由于具有一定的毒副作用，療效較為不理想[4-5]。對此，為了進(jìn)一步提高對子宮肌瘤患者的治療效果和降低患者的不良反應(yīng)，我院通過給予患者使用中藥制劑硝蠣丸聯(lián)合米非司酮治療，療效得到充分的肯定，提高治療效果和降低患者的不良反應(yīng)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年9月～2014年11月期間我院確診治療的子宮肌瘤患者136例，依據(jù)隨機(jī)分配原則分為硝蠣米非組和米非組各68例，米非組：年齡28～49歲，平均（39.67±8.32）歲，病程1～5年，平均（2.15±0.84）年，肌瘤體積25～121cm3，平均（67.48±18.24）cm3；硝蠣米非組：年齡27～51歲，平均（38.92±8.07）歲，病程1～5年，平均（2.32±0.86）年，肌瘤體積26～119cm3，平均（61.25±18.11）cm3，其中依據(jù)米非司酮使用劑量分為常規(guī)亞組和小量亞組各34例，兩組患者在年齡、病程、肌瘤體積等基本資料對比無顯著差異，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），一般資料具有可比性。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)[6]：（1）經(jīng)B超和臨床癥狀等檢測證實(shí)為子宮肌瘤；（2）瘤體最小徑線>25mm；（3）治療前3個月內(nèi)未接受其他子宮肌瘤的藥物和物理治療；（4）簽署知情同意書且經(jīng)醫(yī)藥倫理委員會審批通過；排除標(biāo)準(zhǔn)[7]：（1）有米非司酮的禁忌證；（2）伴有心、肝、腎等重要臟器嚴(yán)重性疾病；（3）有精神病史；（4）拒絕或中途終止參與本次研究。

1.3 方法

米非組僅給予米非司酮治療：所有患者治療前進(jìn)行B超和臨床癥狀等檢測，無任何不適后，從月經(jīng)周期開始第1天后，于晚上睡前口服米非司酮（上海新華聯(lián)制藥有限公司，H10950202），25mg/d，每天1次，持續(xù)3個月（12～13周）。

硝蠣米非組患者在此基礎(chǔ)上加用硝蠣丸治療：硝蠣米非組患者在米非司酮治療基礎(chǔ)上給予硝蠣丸口服治療，但根據(jù)米非司酮的劑量分為常規(guī)劑量和小量亞組，常規(guī)劑量為25mg/d，小量亞組患者服用劑量為12.5mg/d，每天一次，持續(xù)3個月（12～13周）[8]。硝蠣丸：10g/次，每天3次，在月經(jīng)來潮時停用，持續(xù)3個月（12～13周）。硝蠣丸成分及制法：桂枝2000g、祈艾2000g、紅花2000g、青皮2000g、茯苓2000g、 桃仁2000g、卷柏2000g、黃柏2000g、丹皮2000g、赤芍2000g、黃芪2000g、鱉甲2000g、香附2000g、黃芩2000g、續(xù)斷2000g、海螵蛸2000g、生牡蠣6000g，取黃芪，洗凈，分別加水約10000mL煎煮兩次，每次沸后1h。合并兩次水煎液，濃縮至適量備用。取其余16種藥物用流通蒸汽滅菌30min，干燥，粉碎成細(xì)粉，過七號篩。粉末加上述濃縮液，適量煉蜜及水混合泛丸，干燥，過篩，分裝。

1.4 血液采集和檢測

所有患者治療后復(fù)診時給予早晨空腹處理，抽取左上臂靜脈血6mL，分別平均置入無菌抗凝試管A、B、C中并放入冷藏庫，次日對所有血液標(biāo)本進(jìn)行一次性解凍和通過全自動離心分離機(jī)進(jìn)行血清分離，取上清液并采用放射免疫法檢測患者血清中雌、孕激素和血紅蛋白水平，所有操作均由同一名醫(yī)師在無菌條件下依據(jù)相關(guān)規(guī)定進(jìn)行。

1.5 觀察指標(biāo)和標(biāo)準(zhǔn)

所有患者在出院后通過電話和復(fù)診方式進(jìn)行為期15周的隨訪，治療前后給予B超測量子宮體積和子宮內(nèi)膜病檢，統(tǒng)計(jì)分析所有患者療效、血清中雌孕激素和血紅蛋白水平和不良反應(yīng)發(fā)生情況，其中不良反應(yīng)主要包括月經(jīng)停經(jīng)、乳房脹痛、子宮痙攣、腹痛等；所有數(shù)據(jù)均由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富醫(yī)師采用雙盲法進(jìn)行讀取或評估，意見不一時由另一名同等資格醫(yī)師參與評判，最終結(jié)果遵從少數(shù)服從多數(shù)原則[9]。

療效評估標(biāo)準(zhǔn)[10]：經(jīng)B超檢測，臨床癥狀、瘤體基本消失、子宮大小基本恢復(fù)正常為顯效，臨床癥狀明顯緩解、瘤體縮小體積>60%、子宮大小恢復(fù)良好為有效，臨床癥狀瘤體無明顯緩解縮小或病情加重為無效。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS15.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用x2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 硝蠣米非組和米非組患者治療效果情況比較

硝蠣米非組患者治療總有效率為92.65%，米非組患者治療總有效率為79.41%，前者明顯高于后者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 常規(guī)亞組、小量亞組和米非組患者血清中雌孕激素和血紅蛋白水平比較

在血清中雌孕激素和血紅蛋白水平方面，常規(guī)亞組和小量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但均明顯優(yōu)于米非組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 常規(guī)亞組、小量亞組和米非組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

米非組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為30.88%（21/68），常規(guī)亞組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為20.59（7/34）次之，小量亞組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為11.76%（4/34），米非組>常規(guī)亞組>小量亞組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2米非-常規(guī)=3.851，x2米非-小量=4.477，x2常規(guī)-小量=3.921，P<0.05），見圖1。

3 討論

子宮肌瘤又稱子宮平滑肌瘤，是女性生殖器官最常見的良性腫瘤之一，主要臨床表現(xiàn)有不規(guī)則陰道流血、腹部包塊、下腹墜脹感、白帶增多等癥狀，嚴(yán)重時可致使腹部急性疼痛、不孕等，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量[11]。目前，手術(shù)切除方式是子宮肌瘤的傳統(tǒng)治療手段，可有效切除病變瘤體，但隨著藥物治療的發(fā)展和人們的需求，無創(chuàng)性治療越發(fā)受到關(guān)注[12-13]。米非司酮作為一種化學(xué)合成的甾體類藥物，具有抗糖皮質(zhì)激素、抗孕激素等作用，可有效抑制子宮肌瘤組織分裂，被廣泛應(yīng)用于治療子宮肌瘤中[14]。硝蠣丸是一種中藥濃縮藥丸，具有活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)的功效，主要用于婦人血脈阻絡(luò)所致癥塊，即子宮肌瘤[15]。

本研究結(jié)果顯示，我院通過硝蠣丸聯(lián)合米非司酮治療的子宮肌瘤患者治療總有效率明顯高于單純米非司酮治療的患者；其中硝蠣丸聯(lián)合常規(guī)劑量米非司酮治療和小劑量米非司酮治療的患者在血清中雌、孕激素和血紅蛋白水平方面對比無顯著差異，但均明顯優(yōu)于單純米非司酮治療的患者。研究發(fā)現(xiàn)，子宮肌瘤的病因較為復(fù)雜且發(fā)生機(jī)制尚未清楚，但子宮肌瘤作為一種激素依賴性腫瘤，患者體內(nèi)雌、孕激素可促進(jìn)肌瘤細(xì)胞有絲分裂，致使肌瘤快速生長，導(dǎo)致病情加重，隨著瘤體的增大，對子宮、陰道的壓迫也隨之增強(qiáng)，使患者出現(xiàn)月經(jīng)過多或不規(guī)則陰道流血，最終引起失血性貧血，表現(xiàn)為血清中血紅蛋白水平過低。在治療過程中，米非司酮作為一種強(qiáng)抗孕激素，可有效與孕酮受體及糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，發(fā)生拮抗作用，降低子宮內(nèi)雌、孕激素水平，同時抑制子宮肌瘤組織中上皮生長因子基因表達(dá)，達(dá)到抑制瘤體生長的作用[16-17]。而在中醫(yī)角度認(rèn)為子宮肌瘤屬于中醫(yī)學(xué)的瘕、月經(jīng)過多、崩漏等范疇，其病因?yàn)轱L(fēng)冷寒邪入侵或濕邪、熱邪與氣血相結(jié)，氣血運(yùn)行受阻，或情志過激，氣機(jī)郁滯，臟腑氣血失和，經(jīng)脈氣血不暢形成瘀血。硝蠣丸作為一種中藥藥丸，其成分中桂枝具有發(fā)汗解肌、溫經(jīng)通脈之功效，茯苓、香附具有滲濕利水、健脾和胃、寧心安神之功效，牡蠣、海螵蛸、鱉甲具有破瘀消癥、軟堅(jiān)散結(jié)之功效，紅花、桃仁具有益氣養(yǎng)血、活血化瘀之功效，赤芍、續(xù)斷、青皮具有養(yǎng)血滋陰、止痛護(hù)肝之功效，可有效調(diào)節(jié)機(jī)體臟腑氣血，祛除體內(nèi)陰邪之氣，具有改善機(jī)體內(nèi)分泌代謝功能，調(diào)節(jié)肌瘤組織雌、孕激素水平，全方共奏活血化瘀、燥濕化痰、軟堅(jiān)散結(jié)、益氣養(yǎng)血之效，有效緩解了患者的臨床癥狀，改善患者失血性貧血，恢復(fù)機(jī)體血清中血紅蛋白水平，形成良好的循環(huán)，逐漸提高患者的體質(zhì)。

此外，研究發(fā)現(xiàn)，單純米非司酮治療的患者不良反應(yīng)發(fā)生率最高，硝蠣丸聯(lián)合常規(guī)劑量米非司酮治療的患者不良反應(yīng)發(fā)生率次之，硝蠣丸聯(lián)合小劑量米非司酮治療的患者不良反應(yīng)發(fā)生率最低，但療效與常規(guī)劑量米非司酮治療的患者基本一致，表明小劑量米非司酮治療對機(jī)體毒副作用影響較低，可有效降低患者不良反應(yīng)的發(fā)生，提高患者的耐受能力，具有較高的可行性和安全性，有利于提高患者服藥的依從性，營造良好的治療氛圍。

綜上所述，硝蠣丸聯(lián)合米非司酮治療可有效提高對子宮肌瘤患者的療效，改善患者內(nèi)分泌功能，采用小劑量米非司酮治療可降低患者不良反應(yīng)的發(fā)生，值得臨床作進(jìn)一步推廣。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 歐陽振波，蘇歡歡，張秋實(shí).子宮肌瘤動脈栓塞治療的療效預(yù)測[J].實(shí)用放射學(xué)雜志，2014，30（8）：1396-1399.

[2] 倪小平，馬大正，雷麗紅.消癥湯治療子宮肌瘤患者130例臨床觀察[J].中醫(yī)雜志，2012，53（7）：588-590.

[3] YU Mei，ZHU Lan，LANG Jinhe.Effects of pre-operative gonadotropin releasing hormone agonists（Goserelin）for uterine fibroids women with large uterine undergoing laparoscopic surgery：a prospective study[J].Journal of Practical Obstetrics and Gynecology，2014，30（8）：588-591.

[4] 張艷.芩連四物湯加味配合米非司酮治療子宮肌瘤療效觀察[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2014，24（18）：103-105.

[5] 謝漫漫.觀察不同劑量米非司酮治療子宮肌瘤的臨床效果[J].臨床合理用藥雜志，2014，7（9）：67-68.

[6] SHAO Ying，WANG Rong，SUN Qinli，et al.Clinical application of MR-guided high intensity focused ultrasound in the treatment of hysteromyoma[J].Journal of Practical Radiology，2014，30（3）：488-491.

[7] ZHAO Zhenhua，WANG Ting，LU Zengxin，et al.Uterine artery embolization for uterine leiomyomas： a comparison between solitary and multipleuterine leiomyomas[J].Journal of Interventional Radiology，2013，22（7）：557-561.

[8] 張艷玲.宮瘤清膠囊與米非司酮治療子宮肌瘤的療效與差異分析[J].時珍國醫(yī)國藥，2012，23（12）：3170-3171.

[9] 崔志華，崔萬善，李素香.替勃龍對絕經(jīng)后子宮肌瘤的影響[J].中國婦幼保健，2013，28（2）：281-283.

[10] 蔣志濱，于蓓蓓，華浩明，等.桂枝茯苓膠囊聯(lián)合米非司酮治療子宮肌瘤療效的Meta分析[J].中成藥，2013，35（1）：36-40.

[11] 李君，王倩青.調(diào)沖消癥方聯(lián)合米非司酮治療子宮肌瘤50例[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2014，20（15）：208-211.

[12] JIANG Dong，XIONG Zhengai，ZHOU Kun，et al.The clinical comparision of the effect of the three operative treatment for hysteromyoma[J].Laser Journal，2013，34（4）：125-126.

[13] GUO Yuandong.The clinical observation of absolute ethyl alcohol treatment of uterine fibroid under the guidance of ultrasound[J].Modern Preventive Medicine，2012，39（21）：5560-5562.

[14] LIANG Chunxiang，CHEN Caixia，LU Pei.The effect analysis of combined application guizhi fuling capsule and mifepristone in the treatment of uterine fibroids[J].Asia-Pacific Traditional Medicine，2014，10（9）：78-79.

[15] 張健民，蔣三員，王小霞，等.硝蠣丸的制備與臨床療效初步觀察[J].廣東藥學(xué)，2004，14（1）：28-29.

[16] 余霞.米非司酮與桂枝茯苓膠囊聯(lián)合治療子宮肌瘤臨床療效及安全性研究[J].中國性科學(xué)，2012，21（9）：29-31.

[17] 陳桂冰，程憶蘭，鄧?yán)碥?自凝刀射頻消融術(shù)聯(lián)合米非司酮治療子宮肌瘤的療效及對性激素水平的影響[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2014，52（20）：44-46.

（收稿日期：2015-09-11）