化療所致惡心、嘔吐的研究進展

劉桂霞　章新瓊

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化療所致惡心、嘔吐的研究進展

劉桂霞章新瓊

化療所致惡心、嘔吐(CINV)即癌癥化療所致的惡心和嘔吐，是癌癥治療中最常見、最可怕、最令患者痛苦的副作用[1-4]，發生率高達54%～96%[1]。在化療所致惡心、嘔吐調查中發現，臨床醫師往往高估嘔吐的發生率而忽視(低估)惡心的發生，患者通常認為惡心的控制比止吐治療更為重要，而醫護人員則更加重視嘔吐的控制而忽視惡心的治療[3]，如果管理不當，近80%癌癥化療的患者會出現惡心和嘔吐[5]?；熕聬盒?、嘔吐可引起患者厭食、營養缺乏、代謝失調、精神狀態改變、自我護理能力及生活質量降低，甚至導致過早停藥及抗癌治療的依從性下降[4，6，7]；而且，不恰當的嘔吐控制，可能會導致后續化療中預期性嘔吐，而這種嘔吐不易被止吐劑控制[8-9]。本文就CINV研究現狀作進一步闡述。

1　CINV概述

1.1CINV影響因素[4，10]CINV的主要危險因素是化療藥物，包括化療藥物的種類、給藥途徑、劑量和治療方案；患者相關的因素包括性別和年齡，如：女性CINV和其他化療藥物相關的不良事件的次數多于男性，老年患者比年輕患者副作用較少；其他如CINV史、妊娠嘔吐、暈車、飲酒、腫瘤病史、焦慮、聯合用藥、水化不足等對CINV的發生也有著重要的影響。

1.2CINV的病理生理[11]惡心本質上是一種主觀體驗，確切的機制不清楚，可能與嘔吐不完全一樣。嘔吐是完全客觀的，誘發嘔吐的神經遞質包括5-羥色胺(5-HT)、多巴胺、組胺、P物質大量存在于迷走神經背側、延髓、胃腸道?；熕幬镞M入胃腸道后易損傷胃腸道黏膜，引起胃腸黏膜腸嗜鉻細胞釋放5-羥色胺，后者與迷走神經傳入神經元上5-羥色胺受體結合并激活化學感受器觸發區(CTZ)和嘔吐中樞(VC)。當CTZ被激活，會促使更多的神經遞質釋放，反過來又刺激的VC。VC一旦被激活，通過傳出神經調整呼吸和血管、腹肌、膈肌、食管運動及唾液腺的分泌，從而導致嘔吐。P物質廣泛分布于中樞和外周神經系統，包括腸道、孤束核(NTS)和最后區(延髓)，通過神經激肽-1(NK1)通路引發嘔吐。不同神經遞質在不同類型嘔吐中作用不同。急性嘔吐主要由5-HT介導，如順鉑化療后8～12 h的CINV；延遲性CINV則是P物質起主要作用。

2　抗腫瘤藥物的致吐風險分級及用藥原則

2.1抗腫瘤藥物按致吐風險分級根據化療藥的致吐頻率和能力，化療藥被分為“強催吐藥”(HEC)，“中催吐藥”(MEC)以及低或弱催吐藥[8，13]，或者分為高致吐風險藥、中致吐風險藥、低致吐風險藥、極低致吐風險藥。

2.2止吐聯合用藥基本原則根據可能引起惡心、嘔吐的病理生理學過程及用于防治惡心、嘔吐藥物的作用機制，臨床上對于止吐方案的選擇多主張聯合用藥，是基于以下兩個基本原則：一是聯合用藥止吐效果較單一用藥效果好，二是化療前有計劃性地進行預防惡心、嘔吐治療、控制潛在遲發性惡心、嘔吐的療效優于其發生后給藥。

2.3止吐方案

2.3.1高致吐風險藥JSCO、NCCN、美國臨床腫瘤學會(ASCO)、多國癌癥支持治療學會(MASCC)一致推薦聯合使用NK1受體拮抗劑(阿瑞吡坦aprepitant)、5-HT3受體拮抗劑和類固醇(地塞米松)三聯治療方案[4，7，14]。

2.3.2中致吐風險藥多數學者推薦使用地塞米松+5-HT3受體拮抗劑[4，8，13]，NK1受體拮抗劑只作為特定情況下的一種治療選擇。

2.3.3低/極低致吐風險藥低致吐風險藥化療者可給予地塞米松；極低致吐風險藥化療前不必常規應用止吐藥，但對既往化療后嘔吐控制不良者，可在化療前個體化給予止吐藥，如單次應用地塞米松、甲氧氯普胺或吩噻嗪。

3　CINV分類及處理

3.1CINV分類[15]根據惡心和嘔吐發生的時間分為：急性CINV：發生于化療第1個24 h內，主要是由于胃腸道內5-羥色胺受體激活而發生CINV；5-HT3受體拮抗劑，聯合地塞米松和NK-1受體拮抗劑對急性CINV的預防是非常有效的。遲發性CINV：化療24 h后發生嘔吐和/或惡心。許多化療藥物如順鉑、阿霉素或環磷酰胺所致的遲發性CINV在化療后2～3 d達到高峰甚至持續到化療后第5天。遲發性CINV主要由P物質受體介導，NK-1受體拮抗劑能夠有效預防遲發性CINV?；熕幬锏膭┝俊⒅峦滦院突颊吣挲g、性別及既往化療惡心、嘔吐預防管理效果如何都是遲發性CINV的重要預測因素。預期性CINV：是既往化療盡管預防性止吐治療仍發生CINV后形成的一種條件反應，患者在下一周期化療前即發生嘔吐和/或惡心。難治性CINV：在以往的化療周期中根據指南預防性止吐治療失敗，而在接下來的化療周期中仍然出現嘔吐和/或惡心。爆發性CINV：化療5 d內根據指南預防性使用止吐劑后仍然發生的嘔吐和/或惡心，常需要立即治療或額外使用止吐藥“解救”。

3.2CINV處理臨床上根據化療藥物內在致吐風險級別來選擇預防性止吐藥，化療后發生嘔吐的次數是評價其療效的最重要指標，完全有效是指化療后沒有發生嘔吐或沒有挽救性應用止吐藥；對此干預治療的目的是預防3個階段惡心、嘔吐的發生：治療開始前(預防性)、治療開始后第1個24 h內(急性)、治療開始后第1個24 h后(遲發性)[16]，控制惡心、嘔吐的發生是其根本目標。各類CINV處理原則如下：

利用Delaunay三角網進行面狀河流中軸線的提取，一種較為常見的方法就是通過生成三角網結構的骨架線作為雙線河流中軸線。其基本思路如下：首先建立面狀河流內部的Delaunay三角網；將三角形分為三類連接線中點或重心構成三角網的骨架線，用骨架線代替其中軸。具體實現方法見參考文獻[12，13]。

3.2.1急性CINV關鍵在于預防，強調按時給藥。臨床上應根據化療藥物內在致吐風險級別來選擇預防性止吐藥，在用中、高致吐風險藥化療前應聯合應用高治療指數止吐藥如5-HT3 受體拮抗劑、地塞米松和阿瑞吡坦，亦可加用苯二氮 類(如勞拉西泮和阿普唑侖)和抗組胺藥(如苯海拉明)；聯合化療時，應該根據最高致吐風險級別的化療藥給予止吐藥；多日連續化療的應按照化療藥的致吐風險級別每天給予相應的止吐藥。

3.2.2遲發性CINV預防化療后遲發性CINV時，所有接受順鉑和其他等高致吐風險藥物化療的患者，推薦應用地塞米松和阿瑞吡坦二聯藥物預防遲發性嘔吐，而不再推薦5-HT3受體拮抗劑聯合地塞米松的二聯治療；對于接受其他中致吐風險藥化療的患者，推薦單獨應用地塞米松或 5-HT3受體拮抗劑；而對于接受低/極低致吐風險藥化療者，不推薦常規應用止吐藥預防遲發性嘔吐。

3.2.3預期性CINV在每個化療周期根據化療藥物致吐風險級別選擇最有效的止吐方案是預防預期性CINV的關鍵。止吐方案在化療一開始時即要應用，切不可在治療效果不佳后再應用。治療上可采用行為治療如催眠、遐想、針灸、針壓、放松療法、系統脫敏、音樂治療,也可加用藥物治療，如阿普唑侖、勞拉西泮等。

3.2.4爆發性CINV研究較少，也沒有特別有效地治療方法，此時可用甲氧氯普胺取代5-HT3受體拮抗劑或預防性用藥時更換其他種類5-HT3受體拮抗劑，可加用奧氮平、吩噻嗪、丁酰苯類、大麻類等藥物。惡心、嘔吐控制后，預防方案應該持續且應聯合用藥[15]。

3.2.5難治性CINV當早期化療止吐預防方案不能很好控制CINV，在隨后的化療中應更改止吐預防方案。如果焦慮是引起患者CINV的主要因素，止吐預防方案可加用勞拉西泮、阿普唑侖鎮靜；HEC化療者，NCCN指南推薦使用奧氮平、帕洛諾司瓊、地塞米松替代一線預防止吐方案；對于MEC化療者，止吐方案應包括阿瑞吡坦或福沙吡坦。

3.3CINV的臨床干預

3.3.1藥物干預臨床對于CINV的藥物干預主要體現在根據化療藥物內在致吐風險級別來選擇止吐藥，強調預先、按時、聯合用藥且要個體化。由于CINV是癌癥化療患者最為恐懼和擔憂的不良反應，臨床醫護人員普遍重視CINV、尤其是急性的CIV預防和治療，因此,相關的藥物研究與開發較多。三類藥物5-HT3受體拮抗劑、神經激肽-1受體拮抗劑和糖皮質激素(尤其是地塞米松)對CINV的管理三類藥物是最有效的[17]。

3.3.1.1皮質類固醇激素是最常用的止吐藥之一，代表藥為地塞米松，能有效地預防CINV,常作為預防惡心和嘔吐的首選藥物，單劑用于接受低致吐風險藥物化療者，與 5-HT3受體拮抗劑和阿瑞吡坦聯用對預防高、中致吐風險藥所致的CINV具有獨特療效。一項大型Ⅲ期臨床試驗表明，地塞米松聯合多拉司瓊顯著提高預防和控制順鉑為基礎化療所致的惡心、嘔吐有效率[11]。

3.3.1.2NK1受體拮抗劑代表藥是阿瑞吡坦，能特異性地阻斷NK1受體與P物質的結合，從而控制因P物質激活而誘發的嘔吐。NK1受體拮抗劑在防治高、中致吐風險藥物所致的急性和遲發性CINV時體現出高治療指數，與標準療法(如地塞米松+ 5-HT3受體拮抗劑)聯用，阿瑞吡坦提高了致吐化療所致的急性CINV完全緩解(CR)率[18]；對于以鉑類為基礎化療的患者，NK1受體拮抗劑阿瑞吡坦聯合5-HT3受體拮抗劑、地塞米松可顯著減少急性和延遲性嘔吐發生率[5，11]，是以順鉑為基礎多天化療的止吐管理策略一個重要組成部分。

3.3.1.35-HT3 受體拮抗劑5-HT3受體拮抗劑研發較為充分，種類較多，ASCO認為各種 5-HT3 受體拮抗劑在預防化療后急性嘔吐和遲發性嘔吐方面的療效和安全性相似，可互相替代；但單劑5-HT3受體拮抗劑在預防延遲性CINV是無效的，與NK1受體拮抗劑阿瑞吡坦和地塞米松聯合使用則大大提高預防和控制以順鉑為基礎多天化療的急性和遲發性惡心、嘔吐的能力[11]。5-HT3受體拮抗劑的第一代，如昂丹司瓊、多拉司瓊、格拉司瓊、托烷司瓊，能夠有效控制急性嘔吐但對遲發性嘔吐無效；雷莫司瓊與帕洛諾司瓊是近年來發展起來的5-HT3受體拮抗劑。雷莫司瓊對5-HT3選擇性高，控制急性和遲發性CINV的療效優于其他第1代5-HT3受體拮抗劑。鹽酸帕洛諾司瓊[4，19]，是第2代5-HT3受體拮抗劑，半衰期長(～40 h)、對5-HT3受體的親和力、選擇性高，通過阻斷5-HT3受體而兼具急性期和延遲性的止吐作用，已被廣泛應用在術后惡心、嘔吐及CINV。一個多中心、隨機、雙盲的III期研究表明，帕洛諾司瓊較第1代5-HT3受體拮抗劑更安全有效預防CINV，對遲發性CINV(>24～120 h)及整個化療周期所致的CINV(0～120 h)表現出更高的完全緩解(CR)和完整的控制(CC)率, 惡心、嘔吐發作的數量和嚴重程度也明顯不同, 帕洛諾司瓊可以控制惡心更有效(特別是延遲性惡心)[20]。

3.3.1.4奧氮平奧氮平能夠阻斷多種多巴胺、5-HT3受體及腎上腺素受體兒茶酚胺類、乙酰膽堿和毒蕈堿受體、組胺H1受體[15]，能夠有效控制難治性惡心和嘔吐，也用于爆發性CINV的治療，預防CINV安全有效。一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗中，44例接受MEC或HEC化療、同樣接受5-HT3受體拮抗劑、地塞米松和NK-1受體拮抗劑預防CINV的患者，在化療前開始每天5 mg奧氮平、連續服用6 d，與安慰劑組相比，惡心、嘔吐的緩解率明顯提高[21]。多項研究[21-23]證實，含奧氮平的止吐方案比沒有的更能有效控制CINV。

臨床上止吐藥及輔助用藥種類繁多，各藥止吐機理不盡相同，可選擇性強，不同的用藥組合，結果有一定的差異性；不同的國家和地區，因藥物的可用性和醫保報銷比例不同而影響止吐方案中處方藥尤其是NK1 受體拮抗劑在臨床的實施，使得CINV臨床干預效果也完全不同。一項6個國家和地區648名癌癥化療患者參與的前瞻性觀察研究[24]中發現，單日使用高致吐或中致吐化療藥，無論在急性期還是24 h后的延遲反應期，CINV完全緩解率達到69%；各個國家在急性期完全緩解率上沒有統計學差異，而在延遲反應期有顯著的統計學差異，比率從57%到88%不等；另外，數據也顯示一些國家之間的顯著性差異，尤其是在延遲反應期，澳大利亞在嘔吐控制上始終做得最好，這與阿瑞吡坦在HEC化療中為醫保用藥，能夠報銷莫無關系。

3.3.2時辰干預睡眠時迷走神經活動增強，胃腸蠕動減慢，吞咽活動變弱，唾液分泌近乎停止, 所以睡眠中嘔吐反射會減弱，此時給藥可預防或減輕化療所致惡心、嘔吐；空腹時胃內壓力低，腸胃反射減弱，胃酸分泌減少，所以飯后3～4 h給藥不易引起惡心、嘔吐。劉娛等[25]根據人體生物節律、化療藥物特點、作用機理等提出時辰化療，認為順鉑在10∶00～22∶00連續12 h給藥，可達到增效、減毒的效果，其研究結果也證實按時辰給藥的患者CINV的發生率顯著低于非時辰給藥的患者，有顯著的統計學意義。

3.3.3干預方法Lee等[26]認為穴位按摩是管理各種癥狀的一種無創策略，他與Frazier通過對2000.1-2010.1.31所有以人為研究對象、以穴位按摩為唯一干預手段的臨床隨機試驗、研究結果以英文發表的文獻系統分析發現，23項針對穴位按摩主要對于懷孕、化療所致的惡心、嘔吐管理效果評價中，16項研究結果證實是有效的。Dibble等[27]發現化療前即進行每日9 min、持續21 d的穴位按摩雖不能減少化療當天的急性惡心、嘔吐，但可減少第2～11天的CINV發生率。Roscoe等[28]連續5 d用Sea-Bands穴位按摩，結果證實它能顯著減少化療第1天CINV的發生率，但在第2～5天沒有區別。Molassiotis等[29]針對乳腺癌的研究也發現Sea-Bands5日穴位按摩能顯著降低CINV的發生率。

Chen等[30]對穴位刺激作為肺癌一種輔助治療的系統評價和Meta分析發現，與對照組相比，穴位刺激能顯著減少II-IV級CINV的發生率，進一步亞組分析提示：針灸、穴位注入中藥及艾灸明顯降低CINV的等級，體現出穴位刺激在肺癌化療CINV防治中獨特的作用，值得進一步研究和推廣。

3.3.4干預模式陳桂珍等[31]根據循證問題將循證護理方法應用于肺癌化療患者的護理實踐中，通過循證支持為患者提供最佳的護理方案，41例患者中僅5例出現惡心、嘔吐且對癥處理后效果較好。張俠等[32]運用心理行為干預方法，通過對43例乳腺癌和肺癌患者進行教育性干預和漸進性肌肉放松訓，與對照組相比，患者各種疾病癥狀及治療引起的反應程度普遍呈下降趨勢(P<0.05)，發現心理行為干預可以明顯減輕病人的惡心、嘔吐(P=0.05)。范慶華等[33]通過分析87例肺癌患者化療前后的心理特征, 對化療過程中出現的不良反應及時有效、針對性地進行個性化的心理護理、健康教育、家庭干預、社會支持等綜合護理干預,結果顯示綜合護理可顯著降低惡心、嘔吐的癥狀評分(P<0.05)。馬亮亮[34]認為，醫護人員應考慮腫瘤化療患者整體與局部功能狀態的特殊性,在已有的自我管理能力評估工具的基礎上進行改良或研發特異性評估方案，設計更多的非藥物干預如引導想象、音樂干預、肌肉放松等多中心大規模的臨床試驗，探索腫瘤化療患者多癥狀組合干預模式。Ishikawa等[35]認為臨床醫師和護士低估CINV的發生率，而藥劑師與醫藥公司無利益關聯，他們所進行的CINV對患者日常功能及化療后相關并發癥發生頻率、嚴重程度和持續時間評估更有利于醫師對化療的管理，提示藥劑師也應參與CINV的臨床管理。

4　小　結

綜上所述，化療所致的惡心、嘔吐管理需要多學科協作，在關注疾病本身的治療、護理同時，考慮患者整體與局部功能狀態的特殊性，對引起惡心、嘔吐的病理、生理、心理、社會問題應進行深入探究、詳實分析，研制更具針對性且安全高效的藥物，制訂個體化的癥狀臨床干預方案，探索腫瘤化療患者多學科、多部門合作的干預模式，方能從根本上解決問題，為患者后續治療提供積極有利因素，為其生存創造更大的概率。

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(本文編輯馮曉倩)

2016-01-02)

230022合肥市安徽醫科大學第一附屬醫院呼吸內科(劉桂霞)，安徽醫科大學護理學院(章新瓊)

劉桂霞:女，碩士研究生，主管護師

安徽省高校省級人文社科重點項目(SK2015A363)

10.3969/j.issn.1672-9676.2016.13.007