氟康唑對多索茶堿血藥濃度的影響分析

潘文波 樂春生

氟康唑對多索茶堿血藥濃度的影響分析

潘文波 樂春生

目的 探討氟康唑與多索茶堿聯合應用時，氟康唑對多索茶堿血藥濃度的影響。方法 回顧性分析130例肺部疾病患者的臨床資料，所有患者均經臨床檢查確診，并自愿簽署知情同意書。將130例患者按照隨機數字表法分為研究組與對照組。給予對照組患者單純多索茶堿治療，同時給予研究組患者氟康唑聯合多氨茶堿治療。對比分析2組患者用藥3、5、7、10 d時，血清中的多索茶堿血藥濃度變化情況。結果 用藥3、5、7、10 d，研究組患者血清中多索茶堿血藥濃度分別為（4.8±1.7）?g/mL、（4.9±1.5）?g/mL、（4.9±1.7）?g/mL、（4.8±1.9）?g/mL，對照組患者血清中多索茶堿血藥濃度分別為（4.9±1.6）?g/mL、（4.8±1.7）?g/mL、（4.9±1.6）?g/mL、（4.9±1.7）?g/mL，2組對比差異無統計學意義。結論 聯合應用氟康唑和多索茶堿時，常規劑量的氟康唑不會對多索茶堿的血藥濃度產生影響。

氟康唑；多索茶堿；血藥濃度

多索茶堿和氟康唑是臨床上常用的治療肺部念珠菌的藥物，且聯合用藥效果明顯優于單一用藥。但是，有學者認為，在治療肺部疾病時，聯合應用氟康唑和多索茶堿，前者會對后者的血藥濃度產生影響[1]。本研究以130例肺部疾病患者為研究對象，探討常規劑量氟康唑對多索茶堿血藥濃度的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2014年11月～2015年11月本院收治的130例肺部疾病患者的一般資料，所有患者均經臨床檢查確診，并自愿簽署知情同意書。將130例患者按照隨機數字表法分為研究組與對照組。研究組65例患者中，男42例，女23例，年齡55～75歲，平均年齡（64.5±6.4）歲。所有患者均為支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張、間質性肺疾病等基礎疾病合并肺部念珠菌感染，且肝腎功能均正常。對照組65例患者中，男41例，女24例，年齡55～75歲，平均年齡（64.6±6.3）歲。所有患者均為肺部感染或支氣管哮喘（無真菌感染），且肝腎功能正常。2組患者年齡、性別等一般資料對比差異無統計學意義，具有可比性。排除標準：實驗前1周內使用紅霉素、苯巴比妥、茶堿類藥物等影響多索茶堿血藥濃度的藥物。

1.2 方法

1.2.1 藥品、試劑、儀器 氟康唑注射液，多索茶堿注射液，內標咖啡因對照品。本研究所用儀器包括Waters Symmetry C-18液相色譜柱（150mm×4.6mm，5?m），高效液相色譜儀（美國Waters），LDS-Z臺式離心機，BS210S電子天平，XW-80 A漩渦混合器（上海醫科大學儀器廠）等。

1.2.2 治療方法 給予對照組患者單純多索茶堿治療：0.3 g多索茶堿（浙江昂利康制藥有限公司，批號H20030633）靜脈滴注，1次/d。給予研究組患者氟康唑聯合多氨茶堿治療：0.2 g氟康唑（西安萬隆制藥有限責任公司，批號H20043814）靜脈滴注，1次/d；0.3 g多索茶堿靜脈滴注，1次/d。

1.2.3 血清多索茶堿檢測方法 分別在2組患者用藥3、5、7、10 d時，服藥后2 h，抽取5 mL靜脈血，做分離血清處理，置于零下40℃冰箱內保存。在離心管中吸取0.4 mL血清樣品，置入濃度為20?g/mL咖啡因血清標準液10?L，再置入5 mL萃取液，進行1 min漩渦混合，做4 000 r/min離心處理，離心時間為10 min。在5 mL離心管內吸取4 mL下清液，于50℃水浴下氮氣流吹干。將殘渣置入0.1 mL流動相溶解，進樣15?L，在回歸方程中代入樣品和內標物峰高的比值，對多索茶堿血藥濃度進行計算。

1.3 觀察指標 觀察2組患者用藥3、5、7、10 d時，血清中的多索茶堿血藥濃度，并對組間差異進行對比。

1.4 統計學方法 將收集到的數據通過SPSS 18.0軟件進行統計分析，計量資料采用“x±s”表示，組間比較采用t檢驗；計數資料用“n，%”表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

0.05 ～8.00?g/mL為多索茶堿的標準品濃度，用峰高比Y對濃度X進行回歸，可得回歸方程Y=0.1806 X+0.0065，檢測濃度最低為1.70?g/mL。結果顯示，多索茶堿血藥濃度與峰高保持良好線性關系時為1.0～15.0?g/mL，此時r=0.9998。

用藥3、5、7、10 d，研究組患者血清中多索茶堿血藥濃度分別為（4.8±1.7）?g/mL、（4.9±1.5）?g/mL、（4.9±1.7）?g/ mL、（4.8±1.9）?g/mL，對照組患者血清中多索茶堿血藥濃度分別為（4.9±1.6）?g/mL、（4.8±1.7）?g/mL、（4.9±1.6）?g/mL、（4.9±1.7）?g/mL，2組對比差異無統計學意義。

3 討論

現階段，隨著人口老齡化的加劇，糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、血液病、腫瘤等疾病的發病率呈現逐年增長趨勢，且臨床上用以治療的免疫抑制劑、糖皮質激素、細胞毒性藥物、廣譜抗菌藥等藥物的應用也越來越廣泛，加上受各種介入性操作、侵襲性手術的影響，患者出現真菌感染的概率也越來越高[2]。根據相關調查研究顯示，在肺部真菌病發病人群中，肺部念珠菌感染占34.2%[3]。

多索茶堿是甲基黃嘌呤的衍生物，有效的血藥濃度范圍為10～20?g/mL[4]。多索茶堿是臨床上常見支氣管擴張劑，能對支氣管平滑肌進行松弛，其代謝過程與茶堿大致相同。而茶堿有著較好的強心利尿、解痙平喘、抗變態反應炎癥、興奮呼吸中樞等藥理作用[5]。一般來說，茶堿類藥物是通過細胞色素P450同工酶2C9代謝，其次是細胞色素P4503A4代謝[6]。唑類藥物對茶堿的影響是通過細胞色素P4503A4酶發揮作用的[7]。

而作為臨床上一種常見強效、特異性抑制劑，氟康唑是一種新型三唑類抗真菌藥，由真菌甾醇合成，有著良好的抗真菌效果，在臨床上有著廣泛的應用[8]。而且，氟康唑為細胞色素P450同工酶2C9的強效抑制劑和3A4的中效抑制劑，氟康唑聯合應用經細胞色素P450同工酶2C9與細胞色素P4503A4代謝的藥物時，可能會對這些藥物的血藥濃度產生影響，致使這些藥物的血藥濃度增加。而多索茶堿能在進入患者體內后釋放出茶堿，茶堿能被肝臟細胞色素P450同工酶代謝。從這個意義上來說，氟康唑能經由藥酶抑制作用對茶堿的清除率產生影響。有研究將氟康唑與安慰劑進行對比，結果顯示，持續使用14天200 mg氟康唑，會降低18%的茶堿血漿清除率[8]。而且，針對實施高劑量茶堿治療或存在其他茶堿中毒危險的患者來說，在聯合應用氟康唑時，需要對患者的生命體征和臨床癥狀進行密切觀察，以免出現茶堿中毒。而一旦患者出現茶堿中毒癥狀，需要立即對其調整治療方案。

多數唑類藥物在長期服用以后，會致使體內藥物蓄積，延長半衰期。而且，唑類藥物也會出現一系列自身代謝的抑制，致使對細胞色素P450酶系的抑制增加，提升了自身及其他藥物的毒性作用。但是，本研究結果顯示，用藥3、5、7、10 d，研究組患者血清中多索茶堿血藥濃度與對照組比較，差異無統計學意義。結果表明，常規劑量的氟康唑在聯合應用多索茶堿時，沒有對多索茶堿的血藥濃度產生影響。本研究認為，這可能是與氟康唑和多索茶堿受細胞色素P450酶系統不同亞型的影響有著密切的關系，而常規劑量的氟康唑不會影響多索茶堿的代謝。

綜上所述，聯合應用氟康唑和多索茶堿時，常規劑量的氟康唑不會對多索茶堿的血藥濃度產生影響。

[1] 張峻,姚勤,周瓊,等.RP-HPLC法同時測定人血漿中茶堿和多索茶堿的濃度[J].中國藥房,2010,21（42）：3974-3975.

[2] 李志娟,董紅,袁雅冬,等.氟康唑對多索茶堿血藥濃度的影響[J].山東醫藥,2013,53（15）：78-80.

[3] 劉又寧，佘丹陽.中國1998年至2007年臨床確診的肺真菌病患者的多中心回顧性調查[J].中華結核和呼吸雜志，2011，34（2）：86-90.

[4] 翁愛彬,方劍英,鄭荔莉.RPHPLC法同時測多索茶堿和3種抗癲癇藥血藥濃度[J].湖南中醫藥大學學報,2013,33（6）：79-81.

[5] 陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學[M].第17版.北京：人民衛生出版社，2011：447,679.

[6] 王金明,王石健,張曉芬,等.HPLC測定人血清中多索茶堿的濃度[J].中國現代應用藥學,2014,31（8）：988-991.

[7] 尹繼峰.多索茶堿聯合布地奈德對支氣管哮喘患者血清IL-17和IL-23變化的影響[J].當代醫學,2015,21（31）：130-131.

[8] 苗婉清,何志強.氟康唑西替利嗪導致氨茶堿濃度升高的病例分析[J].基層醫學論壇,2015,19（27）：3820-3821.

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.34.127

江西 336000 江西省宜春市第二人民醫院 （潘文波） 宜春市袁州區柏木衛生院（樂春生）