非酒精性脂肪性肝病肝因性死亡調查

楊 光，楊 爽，劉冬生，左亞沙

佛山市第一人民醫院 1. 檢驗科；2. 腫瘤內科；3. 質控科；4. 院感科，廣東 佛山 528000

非酒精性脂肪性肝病肝因性死亡調查

楊 光1，楊 爽2，劉冬生3，左亞沙4

佛山市第一人民醫院 1. 檢驗科；2. 腫瘤內科；3. 質控科；4. 院感科，廣東 佛山 528000

目的 調查非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)肝因性死亡情況，評價該疾病對肝臟的直接危害程度。方法 通過佛山市第一人民醫院死亡病例登記系統，分析在重癥肝炎、肝硬化或肝癌等肝因性死亡病例中各種肝臟疾病的構成比。結果 2007年1月-2015年1月，佛山市第一人民醫院共有3 914例死亡病例，其中直接死因為重癥肝炎、肝硬化失代償及其并發癥或肝癌等肝臟原因663例，根本病因以慢性乙型肝炎和酒精性肝病導致的肝硬化失代償和肝癌為主，僅發現1例單純由NAFLD導致的肝癌為肝因性死亡。結論 在NAFLD患病在普通成人中高達15%以上的背景下，卻并未發現與之對應的高肝因性死亡率，因此該病對肝臟的直接危害仍有待重新評價。

非酒精性脂肪性肝病；肝因性死亡；調查

1998年英國學者James等[1]報道高達15%～50%的非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)可發生不同程度的肝纖維化和肝硬化，非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)開始得到學術界的廣泛關注，并逐漸成為國內外消化病學術會議上的熱點話題。NAFLD也從一種病理現象逐漸轉變為一種獨立性的疾病，并出現了各個地區或國家的NAFLD診療指南。2008年de Alwis等[2]再次撰文，認為在NAFLD的三個階段，經過10年左右的時間，均有10%以上的患者沿著非酒精性單純性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver，NAFL)→NASH→脂肪肝相關性肝硬化或肝癌這一方向發展[2]。但是，2004年Dam-Larsen等[3]通過對109例NAFLD患者采用肝活組織檢查的方法，隨訪了16.7年，結果顯示只有1例發生肝硬化，且其生存率與普通人群并無顯著差異。而同期的247例酒精性單純性脂肪肝在平均隨訪12.8年后，肝硬化的發生率為22%[4]。因此，NAFLD作為一種獨立性疾病，其對肝臟的直接危害有待重新評價。NAFLD肝因性死亡調查可以最直接地方式說明其作為一種獨立性疾病對肝臟產生的直接危害程度。

1 資料與方法

通過佛山市第一人民醫院的“廣東省醫院統計管理系統”查找2007年1月-2015年1月8年間在佛山市第一人民醫院就診的死亡患者與死亡原因，調出所有死亡卡登記的死因鏈中含有“重癥肝炎、肝硬化失代償、肝癌”的病歷檔案，結合現病史、既往史和疾病診斷對根本死因進行確認。

2 結果

2007年1月-2015年1月8年間在佛山市第一人民醫院死亡患者共3 914例。在死亡卡登記的死因鏈中含有肝臟疾病診斷的共734例。以重癥肝炎、肝硬化失代償或并發癥、肝癌等肝因性死亡為第一死亡原因的共663例(90.3%)，其中肝硬化死亡379例(57.16%)、肝癌死亡192例(28.96%)、重癥肝炎92例(13.88%)。在肝臟疾病的病因鏈診斷中按構成比由大到小依次為慢性乙型肝炎、酒精性肝病、丙型肝炎、自身免疫性肝炎和肝豆狀核變性，涉及NAFLD診斷的僅有6例，其中5例與前述某種特定性肝病合并存在，僅有1例死于原發性肝癌的患者(女，69歲)，該患者僅合并有糖尿病，而不伴有上述特定性肝病。

3 討論

脂肪肝最早是作為一種病理性的概念被提出的。早在1842年Bowman[5]在尸體解剖的肝臟中和肝活檢的病理標本中觀察到了肝臟脂肪變這一現象，并注意到脂肪肝多發生在嗜酒者中；百余年后，Thaler[6]于1962年首先描述了非飲酒者肝臟的脂肪性變。1980年起，隨著B超、CT和MRI等無創性肝臟檢查的普遍使用，人們觀察到肝臟脂肪性改變在非嗜酒者中特別是肥胖者中大量存在；同時，通過組織病理學觀察，人們還注意到部分非酒精性肝脂肪變伴有肝組織炎癥、壞死和纖維化。1980年Ludwig等[7]提出了NASH這一概念；1986年Schaffner等[8]認為NASH可像其他肝炎一樣發展成為肝硬化甚至肝癌，并提出了包括脂肪肝各個階段在內的NAFLD這一疾病概念，將其列為一種獨立性的疾病。

NAFLD與其他肝病一樣，在發展為肝硬化或肝癌等終末期肝病之前，很少有明顯的臨床表現。而由NAFLD發展成為肝硬化或肝癌往往需要一個漫長的過程，由此導致的肝因性死亡的研究國內尚罕見報道。本研究旨在利用醫院死亡病例的死因分析來推斷NAFLD對肝臟的危害及對患者壽命的影響。我們通過對近8年約4 000例死亡病歷的死因和病因分析，發現663例肝因性死亡，病因與既往報道[9]類似，以慢性乙型肝炎為主，其次為酒精性肝病、丙型肝炎。自身免疫性肝炎和肝豆狀核變性均不多見，具體數據將在另一研究中報道。在病因診斷中包含有NAFLD的病例數較少，僅有6例。這種情況雖不能完全排除一些患者既往存在NAFLD病史，但病程發展到肝硬化、肝癌等終末期肝病時，早先的肝臟脂肪變已消失或被這些終末期肝臟病變所取代因而被忽略。僅發現1例女性NAFLD患者死于原發性肝癌，該患者患有糖尿病而不伴有上述特定性肝病。這與目前臨床上見到的大量NAFLD患者形成了鮮明的對照。已有的研究[10]顯示，在普通成人的體檢中NAFLD的檢出率已超過20%，遠遠超過HBsAg慢性攜帶者。本研究發現僅1例患者符合由NAFLD發展為肝癌導致的肝因性死亡，占所有肝因性死亡病例的0.15%，即使將其余5例診斷中有NAFLD同時合并有慢性丙型肝炎或乙型肝炎的患者計算在內，也僅占所有肝因性死亡病例的0.90%，仍遠低于患病率較低的丙型肝炎和自身免疫性肝炎導致的肝因性死亡。

目前，人們已將NAFLD視為一種嚴重的公共衛生問題，并投入了大量的醫療費用，給人們帶來的心理影響更難以估量。一種器質性疾病對健康的影響主要體現在對生活質量和對壽命的影響兩個方面。NAFLD在臨床上往往缺少肝臟相關的自覺癥狀，對生活質量的影響較輕微。NAFLD對壽命的影響可表現在肝臟本身的終末期肝病和心腦血管病變等肝外病變。脂肪肝由一種病理概念演變為酒精性脂肪性肝病(alcoholic fatty liver disease，AFLD)這一獨立性疾病，是由于AFLD導致的肝硬化和肝癌等終末期肝病可造成大量的肝因性死亡，NAFLD要成為一種獨立性疾病，肝臟病變本身對健康的影響一定應是主要的。由于NAFLD在發展為肝硬化或肝癌等終末期肝病之前，很少有明顯的臨床表現，因此，肝硬化、肝癌及由此導致的死亡應成為NAFLD作為一種獨立性疾病的重要指標。

有學者[10]認為，珠三角地區NAFLD在一般成人中的患病率超過15%，也可通過NASH發展為肝硬化、肝癌等嚴重肝病危害人們的健康。在臨床實踐中也發現，被B超、CT或MRI等影像學手段檢出的NAFLD患者大量存在，且越來越多。然而，本研究發現，在臨床上因為肝硬化、肝癌或重癥肝炎等肝因性死亡的病例中極少有由NAFLD或經NASH發展而來的。本研究觀察的病例基本上來自珠江三角洲的腹地佛山地區，人們的種族、生活方式和習慣與廣州非常相似，臨床上同樣可以見到很多包括NASH在內的NAFLD患者，但卻極少發現單純有NAFLD導致的以肝硬化為代表的肝臟終末病變，相關的肝因性死亡病例更是極其罕見。

近來，即使是主張將NAFLD列為一種獨立性疾病的學者[2,11-13]，也在他們發表的文章中指出，NAFLD的死因主要為動脈硬化性心腦血管疾病等肝外疾病。現代醫學的一個重要標志就是明確地將“疾病”、“癥狀”、“綜合征”或“病理生理改變”等概念加以有效地區分。在國際疾病分類(ICD)體系中，人們對疾病的定義是以病因為主軸，結合解剖部位、病理改變和臨床表現4個基本成分進行的。如果NAFLD導致的臨床表現主要在肝外，如主要導致的是“動脈硬化性心腦血管疾病”，也就是說NAFLD主要作為預測心腦血管疾病的一種危險因素，那么NAFLD是否應當與“肥胖”或“代謝綜合征”等一樣，僅作為一種病理狀態，而不是一種獨立的疾病。NAFLD的防治重點應在肝臟還是肝外，治療肝臟脂肪變對肝外疾病會產生何種影響，這些都還有待進一步研究[13-14]。種族、飲食結構、NAFLD患病年齡和程度可能對NAFLD的預后和死因也會產生重要的影響[15]。另外,更為重要的一點是，因受患者就診傾向的影響，醫院患者的死亡原因并不能很好地反映社區人群，基于社區人群的死因調查是否會有不同的結果，將是我們下一步要進行的課題。

[1]James OF,Day CP. Non-alcoholic steatohepatitis (NASH): a disease of emerging identity and importance [J]. J Hepatol,1998,29(3): 495-501.

[2]de Alwis NM,Day CP. Non-alcoholic fatty liver disease: the mist gradually clears [J]. J Hepatol,2008,48 Suppl 1: S104-S112.

[3]Dam-Larsen S,Franzmann M,Andersen IB,et al. Long term prognosis of fatty liver: risk of chronic liver disease and death [J]. Gut,2004,53(5): 750-755.

[4]Dam-Larsen S,Franzmann MB,Christoffersen P,et al. Histological characteristics and prognosis in patients with fatty liver [J]. Scand J Gastroenterol,2005,40(4): 460-467.

[5]Bowman W. Observations on the minute anatomy of fatty degeneration of the liver [J]. Transactions of the Microscopical Society & Journal,1842,1(1): 129-131.

[6]Thaler H. Fatty liver and fat embolism [J]. Dtsch Med Wochenschr,1962,87: 1207.

[7]Ludwig J,Viggiano TR,McGill DB,et al. Nonalcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease [J]. Mayo Clin Proc,1980,55(7): 434-438.

[8]Schaffner F,Thaler H. Nonalcoholic fatty liver disease [J]. Prog Liver Dis,1986,8: 283-298.

[9]Wang SY,Huang HH,Xu RN,et al. Analysis of cause of death in patients with liver diseases: report of 1890 cases [J]. Medical Journal of Chinese People’s Liberation Army,2014,39(5): 392-395. 王嗣予,黃輝煌,徐若男,等. 肝病患者死亡原因分析：1890例報告[J]. 解放軍醫學雜志,2014,39(5): 392-395.

[10]Li YY. The diagnosis of nonalcoholic fatty liver disease [J]. New Medicine,2010,41(7): 477-478. 李瑜元. 非酒精性脂肪性肝病的診斷[J]. 新醫學,2010,41(7): 477-478.

[11]Farrell GC,Larter CZ. Nonalcololic fatty liver disease: from steatosis to cirrhosis [J]. Hepatology,2006,43(2 Suppl 1): S99-S112.

[12]Shi JP,Fan JG. Review the progress of clinical research on nonalcoholic fatty liver disease in 2009 [J]. J Clin Hepatol,2010,13(1): 1-3,15. 施軍平,范建高. 2009年非酒精性脂肪性肝病臨床研究進展回顧[J]. 實用肝臟病雜志,2010,13(1): 1-3,15.

[13]Luo J,Xu L,Li J,et al. Nonalcoholic fatty liver disease as a potential risk factor of cardiovascular disease [J]. Eur J Gastroenterol Hepatol,2015,27(3): 193-199.

[14]Angulo P,Kleiner DE,Dam-Larsen S,et al. Liver fibrosis,but no other histologic features,is associated with long-term outcomes of patients with nonalcoholic fatty liver disease [J]. Gastroenterology,2015,149(2): 389-397,e10.

[15]Stepanova M,Rafiq N,Makhlouf H,et al. Predictors of all-cause mortality and liver-related mortality in patients with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) [J]. Dig Dis Sci,2013,58(10): 3017-3023.

(責任編輯：王全楚)

Investigation on the hepatic death in non-alcoholic fatty liver disease

YANG Guang1,YANG Shuang2,LIU Dongsheng3,ZUO Yasha4

1. Department of Clinic Laboratory; 2. Department of Medical Oncology; 3. Department of the Quality Control; 4. Department of Hospital Infection Control,the First People’s Hospital of Foshan,Foshan 528000,China

Objective To investigate the hepatic death in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and to evaluate the influences to health caused directly by hepatic damages of NAFLD. Methods The constituent ratios of deaths caused by various kinds of liver diseases such as the serious hepatitis,cirrhosis or hepatic carcinoma were analyzed through the death registry system of the hospital. Results Totally,there were 3 914 death cases during 8 years occurring from Jan. 2007 to Jan. 2015. Among them,there were 663 death cases directly related to serious hepatitis,cirrhosis and its complications or hepatic carcinoma etc. The basic causes of preliminary diseases were mainly chronic hepatitis B and alcoholic liver disease,but only 1 case died for hepatic causes of hepatic cancer developed just from NAFLD. Conclusion With more than 15% morbidity rate among ordinary adults,we couldn’t find the corresponding high hepatic death rate,so the direct damages of NAFLD to liver still need to re-evaluate.

Non-alcoholic fatty liver disease; Hepatic death; Survey

楊光，博士，主任醫師，碩士生導師。研究方向：肝臟和胃腸道疾病臨床診治。E-mail：yguang@fsyyy.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2016.04.011

R575.5

A

1006-5709(2016)04-405-03

2015-11-23