膿毒癥休克的早期目標液體管理的研究進展

周錦平 周立新

膿毒癥休克的早期目標液體管理的研究進展

周錦平 周立新

膿毒癥及膿毒癥休克在重癥患者中仍是常見并發癥。盡管人們致力于改善膿毒癥預后，但膿毒癥死亡率仍然很高。Rivers等人提出早期目標導向治療（early goal directed therapy，EGDT）可改善膿毒癥預后，然而隨著EGDT的推廣，人們提出了越來越多的質疑，如改善預后方面、不良反應出現及復蘇指標在指導液體復蘇的可靠性等。本研究對這些質疑通過研究提出改進的方法做一綜述。

膿毒癥；膿毒癥休克；早期目標導向性治療；液體管理

膿毒癥是指由細菌、病毒或真菌感染誘發全身炎癥反應綜合征，可以導致休克及多器官功能障礙，甚至死亡[1]。目前膿毒癥仍然是影響人類健康重要因素之一，1979年在美國大約有160000多人患有膿毒癥，而到2000年患病人數增加到659000[2]，而這種趨勢仍將繼續。當膿毒癥患者出現血管內容量減少、外周循環阻力下降、心輸出量減少改變時，組織缺氧及休克隨之出現，并影響遠端器官血流及氧供，最終導致多器官功能障礙及衰竭。這種改變發生在膿毒癥休克的“黃金時期”，在這段時期及時對膿毒癥休克做出診斷及干預可更好的改善患者的預后。對此人們提出早期目標導向治療（EGDT）以早期恢復組織關注及氧輸送改善預后，但隨著研究深入，有學者對EGDT提出質疑。那么如何更好對嚴重膿毒癥、膿毒癥休克患者進行液體管理？本文將綜述嚴重膿毒癥、膿毒癥休克的早期目標液體管理。

1 EGDT提出

早期目標導向治療是指早期通過深靜脈置管監測患者的中心靜脈壓、中心靜脈血氧飽和度、平均動脈壓指導液體復蘇、血管活性藥的應用及輸血治療；其6小時達到的目標是CVP 8～12mmHg，MAP 65mmHg，尿量0.5mL/(kg?h)，ScVO270%。這在2001年Rivers等[3]的一項單中心隨機對照研究（RCT）提出。自從文獻發表后，EGDT受到了人們的關注，且在拯救膿毒癥運動指南中被推薦。

2 對EGDT質疑

然而隨著EGDT的推廣及進一步研究，有學者發現EGDT指導液體復蘇不能改善膿毒癥患者的預后，并且花費更多，消耗更多液體及血制品，而且容易出現容量超負荷；此外對復蘇的指標（中心靜脈壓CVP及中心靜脈血氧飽和度ScVO2）表示質疑。

2.1 Rivers等的研究是單中心研究，在2012年膿毒癥指南發表推薦后，很多研究者對EGDT進行多中心研究，其中最著名的是ProCESS(Protocolized Care for Early Septic Shock)和ARISE(Australasian Resuscitation In Sepsis Evaluation)研究[4-5]。ProCESS收集了31個急診室共1341嚴重膿毒癥、膿毒癥休克的早期患者，分析EGDT組、標準治療組及常規治療組間60天死亡率，發現EGDT并不能改善膿毒癥患者預后。同樣ARISE收集51個急診室共1600例嚴重膿毒癥、膿毒癥休克的早期患者，分析EGDT組及常規治療組90天死亡率，發現

EGDT組與常規治療組死亡率無明顯差異。

此外有學者對EGDT相關RCT研究進行Meta分析。Chelkeba等[6]證實了EGDT可以降低死亡率（RR=0.86，95%CI 0.72～0.94）。然而國內發表的一篇Meta分析[7]中，納入了從

2001年到2014年的10篇RCT研究共4157例患者，分析

EGDT是否可以改善患者預后。發現EGDT組的死亡率與對照組差異無統計學意義（RR=0.91，95%CI0.77～1.07）。而在亞組分析中，標準的EGDT組比對照組有更低死亡率（RR=0.84，95%CI0.72～0.98）。對此仍需更多的研究評價EGDT對膿毒癥患者的預后作用。

2.2 EGDT不良反應及復蘇指標的質疑 對EGDT的質疑不僅在死亡率的改善方面，EGDT帶來了的不良反應也受到人們的關注。如花費更多，消耗更多的液體及血制品；此外EGDT是液體超負荷的危險因素及CVP、ScVO2不能很好的反應容量及組織代謝情況。

2.2.1 花費更多，消耗更多的液體及血制品 相對于常規液體復蘇及改良或簡化的EGDT，研究發現標準的EGDT容量負荷更多，在ProCESS[5]研究中，6h后標準EGDT治療組液體量有3.2L，EGDT組2.8L比常規治療組2.3L液體量多（P＜0.001）。Gottlieb[8]等對EGDT與常規液體復蘇的比較做了Meta分析，發現EGDT組比常規治療組消耗更多的血制品（RR=1.77，95%CI 1.11～2.78）。然而這種積極的液體復蘇容導致容量過負荷風險提高，例如外周水腫、肺水腫、高血壓、呼吸衰竭等[9]。Kelm等[10]猜測膿毒癥患者接受EGDT治療后易出現液體超負荷，且液體超負荷將導致不良后果。其通過回顧性分析

405例膿毒癥患者，以入ICU時對比新出現凹陷性水腫或全身性水腫，或臨床醫師診斷液體超負荷定義為液體超負荷。發現67%患者在第1天就出現液體超負荷，且48%患者持續到第3天。且液體超負荷增加死亡率[8-11]。

2.2.2 容量超負荷對臟器有一定的損傷 血管外肺水指數（EVLWI）是反應肺損傷的定量診斷指標[12]，增高的EVLWI可影響氣體的交換、降低肺的順應性、增加呼吸做功[13]，且血管外肺水指數是急性肺損傷或急性呼吸窘迫綜合癥患者死亡的獨立危險因素[14]。容量是EVLWI的一項重要影響指標，容量超負荷可導致血管外肺水增加[13]，而急性肺損傷時，肺泡上皮及毛細血管通透性增加，在液體超負荷時，增加的靜水壓會導致毛細血管滲漏進一步增加，使得肺水腫進一步加重[15]。此外Caltabeloti[16]等通過肺部超聲觀察早期液體復蘇對肺功能的影響，發現早期液體復蘇可暫時性的提高血流動力學和氧合但卻惡化了肺的通氣功能。

對于腎的影響，有研究[17-18]發現容量過負荷同樣會加重急性腎損傷（AKI）的程度甚至影響預后。液體超負荷會導致組織水腫及靜脈壓力增加，腎臟是封閉的臟器，當組織水腫時，腎臟壓力升高，影響腎臟的血流量從而降低腎小球濾過率[19]。此外增加的靜脈壓力如中心靜脈壓升高會阻礙腎靜脈回流，降低腎臟灌注壓[20]。Legrand等[21]回顧性分析137例膿毒癥患者血流動力學（如CVP、ScVO2、平均動脈壓、心輸出量等）與新發及持續AKI發生的關系，研究發現校正液體復蘇量及呼氣末正壓（PEEP）后高CVP是新發及持續AKI的危險因素（OR=1.22，95%CI 1.08～1.39,P=0.002）。

2.3 CVP及ScVO2指標的質疑 CVP及ScVO2作為液體靜態指標已被長期做為液體復蘇的目標，然而人們發現CVP及ScVO2作為反應液體反應性指標是不可靠的[4-5]。

ScVO2作為組織代謝指標，可反應氧輸送及氧消耗平衡的信息，低ScVO2（＜70%）代表著組織缺氧，Rivers等通過提高ScVO2＞70%改善組織缺氧，并發現可降低膿毒癥患者死亡率。然而正?；蚋叩腟cVO2不能區分氧輸送是否合適及不能反應局部是否灌注不足[22]。有研究表明動靜脈二氧化碳分壓差是反應組織氧代謝的良好指標，盡管ScVO2＞70%,動靜脈二氧化碳分壓差＞6mmHg可提示著組織血流量不足[23]。也有提出早期乳酸清除率作為組織代謝指標可預測膿毒癥休克患者預后，2011年Nguyen HB等人研究發現在指南的集束化治療基礎上加入乳酸清除率作為集束化治療的其中一目標，可降低膿毒癥休克患者的死亡率，且乳酸清除率是預測膿毒癥休克患者死亡率的獨立危險因素[24]。

很多研究發現CVP不能反應容量的反應性，其更多的是反應心功能的情況[25-27]。繼而人們提出一些動態指標如抬腿試驗、每搏排血變異率（SVV）、脈搏變異率（PVV）、小劑量容量試驗等更能反應容量反應性。

有研究比較SVV及CVP在液體管理時，預測液體反應性的效能。研究發現SVV比CVP更能反映液體的反應性[28]，且SVV＞13%反應液體反應性的敏感度是78%，特異性是89%。并且SVV的改變與CI（心排指數）的改變是有線性相關關系的。

被動抬腿試驗通過被動抬高患者雙下肢，模擬內源性快速補液，利用△SV或△PV評估液體反應性。其受自主呼吸、心律失常等影響少。RichardJ等[29]的研究比較被動抬腿試驗與反應心臟前負荷指標（CVP）指導膿毒癥休克液體復蘇作用。發現雖然被動抬腿試驗并不能縮短復蘇時間，但卻減少液體用量，包括晶體、膠體液（SVV組每天入量383mL/d、CVP組917mL/d，P=0.01）和紅細胞（SVV組每天入量103mL/d、CVP組178mL/d，P=0.04）。

小劑量容量試驗，2011年Muller L[30]等首先提出小容量負荷試驗評估容量反應性，即通過1分鐘注射100mL的羥乙基淀粉來評估容量反應性，以注射500mL的羥乙基淀粉前后主動脈瓣流速時間積分增加15%作為有容量反應性的判斷標準。研究顯示注射100mL的羥乙基淀粉可準確預測容量反應性，其敏感度及特異度分別是95%和78%，RDC曲線下面積是0.92（95%CI 0.78～0.98）。

3 如何管理液體

隨著研究的進展及對EGDT的質疑，人們開始尋求新的方法去管理液體，如改良的EGDT、個體化液體管理、器官為目標的液體管理等。

隨著對CVP及ScVO2的質疑，人們提出以液體復蘇反應性指標代替CVP作為復蘇的第一指標，以ScVO2和中心靜脈－動脈血二氧化碳分壓差[P（cv-a）CO2]同時達標作為復蘇的目標等，此為改良的EGDT。國內對改良的EGDT研究發現，其可顯著降低患者死亡率，改善預后及改善臟器功能[31-32]。

個體化液體管理，Wodack KH等[33]通過胰腺炎導致的膿毒癥休克豬模型研究以個體化的心搏指數（SVI）作為指導液體復蘇的指標作用，發現個體化心搏指數（SVI）指導液體復蘇可減輕血管內皮的損傷、胰腺水腫及炎癥反應。

器官為目標的液體管理，膿毒癥中肺和腎是易受損器官，不僅是膿毒癥本身對臟器的影響還有液體也對臟器有影響。因此有學者提出以臟器為目標的液體管理。如以肺和腎作為目標進行液體復蘇，有研究發現早期的液體復蘇可短暫的提高循環血容量，但肺通氣功能卻得到惡化[16]，而腎的氧代謝無明顯改善[34]。肺為目標的液體管理，Grissom等[35]研究發現通過限制性補液可減少急性呼吸窘迫綜合癥患者的呼吸機使用天數及住ICU天數。

4 總結

嚴重膿毒癥、膿毒癥休克的液體管理一直受到人們關注，液體管理從無目標的液體管理到早期目標導向液體管理，膿毒癥預后得到提升。然而隨著學者對EGDT的進一步研究，人們開始對EGDT產生質疑，不僅在改善預后方面，也有對EGDT不良反應及目標指標產生質疑。對于這些質疑，人們逐漸提出新的液體管理方法，如改良EGDT、個體化液體管理、以臟器為目標的液體管理等。因此需更多研究改進膿毒癥休克的液體管理。

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Severe sepsis and septic shock are common complications of patients with critical illness. Despite efforts to improve its prognosis,its mortality still high. Rivers fi rst reported that early goal-directed therapy (EGDT) signifi cantly reduced the mortality rate of patients with severe sepsis and septic shock presenting to the emergency. However, as the EGDT promotion, there is increasingly doubt of EGDT. For example, improve the prognosis, its side effect and reliability of some goal.

Sepsis; Sepsis shock; Early goal-directed therapy; Fluid management

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.11.004

廣東 528200 中山大學附屬佛山醫院ICU（周錦平 周立新）

周立新 E-mail：drzhoulixin@gmail.com